專利名稱：一種藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說(shuō)涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和山藥多糖的組合物及其在制備治療高血壓和糖尿病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著我國(guó)人民生活水平的不斷提高及膳食結(jié)構(gòu)的改變、生活壓力的增大、 老年人口的增加，高血壓和糖尿病的發(fā)病率有逐步升高的趨勢(shì)。高血壓和糖尿病都可以說(shuō)是伴隨經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活水平改善出現(xiàn)的不健康生活方式帶來(lái)的“富貴病”，由于吃得太多、吃得"太好"(脂肪與蛋白質(zhì)過多，蔬菜水果少)，不運(yùn)動(dòng)，能量消耗得少，同時(shí)患有糖尿病和高血壓的病人越來(lái)越多。醫(yī)生在治療高血壓的過程中經(jīng)常會(huì)“順藤摸瓜”，發(fā)現(xiàn)很多高血壓病人還同時(shí)患有糖尿病，所以，有人稱高血壓和糖尿病是“孿生兄弟”。糖尿病與高血壓關(guān)系密切，有資料表明，糖尿病患高血壓者為非糖尿病的1. 5 2. 5倍，30% 50%的糖尿病診斷時(shí)已有高血壓。因?yàn)樘悄虿∨c高血壓常常相伴而生，而且高血壓合并糖尿病對(duì)心、腦、腎的損害程度比單純的高血壓或單純的糖尿病要大得多。同時(shí)患有高血壓和糖尿病的病人更容易發(fā)生高血壓眼病、高血壓腎病、心肌梗死、腦血管意外等嚴(yán)重后果。高血壓合并糖尿病患者發(fā)生血管病變及動(dòng)脈硬化的幾率是單純高血壓患者的兩倍。因此，關(guān)注高血壓、糖尿病的防治具有非常重要的意義，能同時(shí)治療這兩種疾病的單一療法可以提高患者的依從性。左旋氨氯地平是我國(guó)首例手性拆分光學(xué)純藥物，也是世界首例手性拆分抗高血壓藥物，它是一種長(zhǎng)效、堿性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，它通過細(xì)胞上一種與二氫吡啶相連的位點(diǎn)(N位點(diǎn))起作用，阻滯鈣離子跨膜進(jìn)入心肌和血管平滑肌細(xì)胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血壓。目前臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明治療劑量的左旋氨氯地平對(duì)心臟收縮力及房室傳導(dǎo)作用極微或沒有，它是鈣離子拮抗劑中對(duì)交感神經(jīng)興奮作用最小的藥物，它還可以治療心力衰竭的高血壓，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護(hù)腎功能，輕微利尿，預(yù)防冠心病、心肌梗死和腦卒中，還能部分逆轉(zhuǎn)異常的血壓晝夜節(jié)律，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。山藥是中醫(yī)治療消渴癥的主要藥物，山藥多糖的降糖作用是近年來(lái)山藥多糖研究的熱點(diǎn)。MaUrica1990年報(bào)道，山藥提取物對(duì)禁食大鼠和兔有降血糖作用，能控制四氧嘧啶引起的高血糖。山藥多糖可降低四氧嘧啶誘發(fā)的糖尿病大鼠血糖，大劑量山藥多糖降糖更明顯，降糖百分率隨劑量增大而增加。山藥多糖治療糖尿病的具體機(jī)制目前還不是很清楚， 目前認(rèn)為，山藥多糖可以改善胰島細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素的釋放而使血糖降低。同時(shí)，山藥多糖還可以通過減少糖分的吸收而使血糖降低，山藥多糖對(duì)糖是一種一淀粉酶抑制劑，可通過減少糖的吸收而降低血糖。此外，對(duì)血小板的檢測(cè)還發(fā)現(xiàn)，山藥多糖可以減少血小板的數(shù)量，從而改善微血管的循環(huán)，說(shuō)明山藥多糖在糖尿病的控制及預(yù)后的發(fā)展中有重要作用， 能改善早期血糖升高引起的全身組織器官的微小病變，全面調(diào)節(jié)早期糖尿病的機(jī)體變化。同時(shí)，山藥含有大量的黏液蛋白，這是一種多糖蛋白質(zhì)，對(duì)心血管疾病能起到預(yù)防和輔助療效的主要就是黏液蛋白所起的作用，因其經(jīng)酵素消化后，可形成一種特別的食物纖維，可降低血中膽固醇濃度，有效阻止血脂在血管壁的沉積，保持血管彈性，阻止動(dòng)脈粥樣硬化過早發(fā)生的危險(xiǎn)，預(yù)防心血管疾病。目前，沒有發(fā)現(xiàn)左旋氨氯地平與山藥多糖聯(lián)合使用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種藥物組合物，該藥物組合物由左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖組成。其中所述的左旋氨氯地平的可藥用鹽，包括但不限于苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽。左旋氨氯地平可以通過多種方法制得，比如CN00102701. 8和CN03821593. 4，在此基礎(chǔ)上運(yùn)用常規(guī)的酸堿中和反應(yīng)制成穩(wěn)定的左旋氨氯地平鹽。其中所述山藥多糖是通過如下方法制備得到的(1)將淮山藥削皮切片，曬干后粉碎成200目的山藥粉；(2)將山藥粉浸泡于5倍重量的80%的乙醇中回流提取2小時(shí)；(3)離心分離，沉渣加20倍重量的水，60°C恒溫水浴加熱；(4)水提取液離心分離，上層清液60°C減壓濃縮，制得波美度為7的流浸膏；(5)流浸膏加容積5倍量的95%乙醇醇沉，醇沉液離心分離；(6)沉渣加5倍重量的水?dāng)嚢枞芙猓x心分離；(7)上層清液真空冷凍干燥，得到山藥多糖。其中左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖的重量比例為1 (1/3-1000)，優(yōu)選的為 1 (40-120)。本發(fā)明還提供了制備上述藥物組合物的方法，該方法是將左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖進(jìn)行混合。上述藥物組合物可加上藥學(xué)上可接受的載體制備成片劑、膠囊、溶液、懸浮液、丸劑、散劑等劑型，還可制備成控釋劑型如緩釋或速釋劑型，其制備方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。本發(fā)明的藥物組合物還可以與藥學(xué)上可接受的載體一起制備成新的藥物組合物。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的醫(yī)藥用途，該藥物組合物可用于治療高血壓和糖尿病。左旋氨氯地平或其可藥用鹽和山藥多糖還可以聯(lián)合使用的方式，用于治療高血壓和糖尿病，其效果優(yōu)于單獨(dú)使用的效果，同時(shí)可以提高患者的依從性。所述藥物組合物中，左旋氨氯地平或其可藥用鹽(以左旋氨氯地平計(jì))一般是以 1. 0-30mg/天的劑量給藥，優(yōu)選為2. 5-5mg/天的劑量給藥。山藥多糖一般是以IO-IOOOmg/ 天的劑量給藥，優(yōu)選為200-300mg/天的劑量給藥。所述藥物組合物可以以任何形式給藥，如口服給藥或注射用藥。本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于，左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖聯(lián)合使用具有很好的協(xié)同作用，同時(shí)，左旋氨氯地平與山藥多糖的單藥用量少，減少了單藥大劑量引起的不良反應(yīng)，同時(shí)可以提高患者的依從性。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施例中，苯磺酸左旋氨氯地平購(gòu)自施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司，批號(hào) 100805，淮山藥為市售產(chǎn)品下列實(shí)施例用到的山藥多糖是通過如下方法制備得到的將淮山藥削皮切片，曬干后粉碎成200目的山藥粉；將山藥粉浸泡于5倍重量的80%的乙醇中回流提取2小時(shí)；離心分離，沉渣加20倍重量的水，60°C恒溫水浴加熱；水提取液離心分離，上層清液60°C減壓濃縮，制得波美度為7的流浸膏；流浸膏加容積5倍量的95%乙醇醇沉，醇沉液離心分離；沉渣加5倍重量的水?dāng)嚢枞芙猓x心分離；上層清液真空冷凍干燥，得到山藥多糖。實(shí)施例1稱取苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平計(jì))7. 5mg,山藥多糖600mg，混合均勻，制成藥物組合物1 (實(shí)施例5中的D的組合物。)實(shí)施例2稱取苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平計(jì))7. 5mg,山藥多糖900mg，混合均勻，制成藥物組合物2 (實(shí)施例5中E的組合物)實(shí)施例3稱取苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平計(jì))15mg,山藥多糖600mg，混合均勻， 制成藥物組合物3 (實(shí)施例5中F的組合物。)實(shí)施例4稱取苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平計(jì))15mg,山藥多糖900mg，混合均勻， 制成藥物組合物4 (實(shí)施例5中G組合物。)實(shí)施例5通過如下動(dòng)物藥效學(xué)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物對(duì)高血壓和糖尿病的治療作用。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物SHR大鼠(來(lái)源第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室)實(shí)驗(yàn)方法選擇尾動(dòng)脈血壓在150 180mmHg，10周齡雄性SHR大鼠。實(shí)驗(yàn)鼠按濃度鏈脲佐菌素(簡(jiǎn)稱STZ，Sigma公司)溶于0. lmol/L枸櫞酸緩沖液(pH 4.0)，迅速
以60mg/kg STZ劑量注入大鼠腹腔，4 ι、7 ι兩次測(cè)定空腹血糖，大于16. 7mmol/L為模型建立成功。實(shí)驗(yàn)分組采用隨機(jī)法分成5組，包括A組模型組(每天灌服生理鹽水)；B組山藥多糖300mg/kg體重；C組苯磺酸左旋氨氯地平(以左旋氨氯地平計(jì))5mg/kg體重；D組藥物組合物1，202. 5mg/kg體重；E組藥物組合物2，302. 5mg/kg體重；F組藥物組合物3， 205mg/kg體重；G組藥物組合物4，305mg/kg體重；按上述劑量每日灌胃1次，在給藥前開始測(cè)量血壓，并取實(shí)驗(yàn)大鼠的眼底靜脈血， 用氧化酶法測(cè)血糖值，各組連續(xù)灌胃15天，第16天測(cè)血壓值，禁食12小時(shí)再取實(shí)驗(yàn)大鼠的眼底靜脈血測(cè)血糖值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果
(1)對(duì)血壓的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果(見表1)，除了 A組、B組之外，每組均有不同程度的降壓，且效果明顯， C組、D組、E組、F組、G組降壓率依次為17. 4%、18. 4%、20. 2%、23. 0%、25. 5%。兩種藥物組合方式給藥組的降壓效果明顯優(yōu)于單藥組。表1 對(duì)大鼠血壓的影響(n = 10)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖組成，其中，所述的左旋氨氯地平可藥用鹽為苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖的重量比例為1 1/3-1000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖的重量比例為1 40-120。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療高血壓或糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖的藥物組合物，以及這種藥物組合物在制備治療高血壓和糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的左旋氨氯地平或其可藥用鹽與山藥多糖的復(fù)方藥物制劑既具有降壓作用又有降血糖作用，二者聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，從而有效控制患者的血壓和血糖。
文檔編號(hào)A61K36/8945GK102552633SQ20121005242
公開日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月2日
發(fā)明者任寅, 張喜田, 楊彥玲, 薛傳校, 陳明 申請(qǐng)人:施慧達(dá)藥業(yè)集團(tuán)(吉林)有限公司