專利名稱：穩(wěn)定的非布索坦片劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，涉及一種黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦的藥物組合物，特別是涉及非布索坦片劑。還涉及制備該片劑的方法。本發(fā)明提供的非布索坦片劑具有優(yōu)良的藥學性質。
背景技術：
高尿酸血癥是由于尿酸產生增多和/或腎尿酸分泌減少所致，它是誘發(fā)痛風的最危險的因素。使用藥物降低血內尿酸濃度是預防痛風發(fā)生的常用方法之一，這類藥物包括可以阻斷腎小管腔膜對尿酸吸收的促尿酸尿藥和黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑。但是，促尿酸尿藥禁用于腎功能障礙病人，而具有正常腎功能的病人用此類藥物則會導致尿堿化；別嘌醇則是目前唯一上市的黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑，但它僅用于下列3種病人促尿酸藥不能使其血內尿酸濃度低于70mg/L的病人、對促尿酸藥不能耐受的病人及由于尿酸產生增多導致痛風同時伴有腎功能障礙的病人，而且別嘌醇有明顯的不良反應，如肝炎、腎病和過敏反應等。鑒于對黃嘌呤氧化酶的抑制是預防痛風發(fā)生的機制，因而研究人員已把目光瞄準較別嘌醇更為安全有效的藥物開發(fā)。回顧近兩年痛風治療藥物市場，不難看出在這一領域很難見到新品上市，市場依然以別嘌呤醇和苯溴馬隆為主。這兩種藥都是緩解期用藥，前者以抑制尿酸生成為主，后者以促進排泄為主。非布索坦(febuxostat)是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛風藥物,顯示出極好的活性，它是一種選擇性黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶抑制劑，具有良好的應用前景。帝人公司于2004年4月在日本遞交了非布索坦片20 40mg劑量的申請，非布索坦化合物已被特許給了歐洲的Ipsen公司及韓國的SK Chemical公司開發(fā)。2008年5月歐盟批準Ipsen公司的非布索坦(Adenuric)上市,用于治療痛風的慢性高尿酸血癥。2009年2月FDA批準TAKEDA公司的非布索坦(ULORIC)在美國上市，規(guī)格40mg、80mg。抗痛風藥目前品種不多，臨床治療主要以秋水仙堿、非留體類抗炎藥、激素、促進尿酸排泄藥(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆)和抑制尿酸合成藥(別嘌呤醇)為主。這些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應用的瓶頸。而非布索坦的有效性和特異性均強于目前治療痛風的標準藥物別嘌醇，是40年來首個治療高尿酸血癥的新藥。非布索坦是一個非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，它的基本作用機制與別嘌醇相仿。然而，別嘌醇伴隨明顯的過敏反應，非布索坦卻沒有顯示與別嘌醇具有交叉反應。而且，非布索坦用于腎衰患者具有較高安全性。關于有效性方面，非布索坦80mg/d顯示對于尿酸的降低優(yōu)于別嘌醇300mg/d。一項多中心、雙盲、隨機臨床研究評價了非布索坦的安全性和對痛風的療效。總共有136名男性和17名女性痛風病人隨機接受安慰劑或本品(40、80或120mg/d)，4周后檢測發(fā)現(xiàn)，本品各劑量組病人血清尿酸(sUA)濃度較治療前均顯著降低，按劑量由低至高各組分別平均降低37%、44%和59%，而安慰劑組病人sUA濃度僅降低了 2% ;且安慰劑組及由低至高各劑量組中sUA濃度降到60mg/L以下的病人分別占0%、56%、76%和94%;絕大多數(shù)病人堅持完成了試驗，非布索坦和安慰劑組不良反應發(fā)生率相近，分別為54%和50%，并且這些不良反應大多輕微，具有自限性。與別嘌醇一樣，非布索坦可阻斷尿酸的形成，而尿酸結晶沉積在痛風病人的關節(jié)處，引起疼痛性腫脹。但是，別嘌醇會抑制一系列參與尿酸通路的酶，非布索坦則僅抑制黃嘌呤氧化酶，因而其作用更具特異性。TAP公司的MacDonald博士認為，這種作用差異在理論上使得非布索坦要比別嘌醇更為安全。別嘌醇可致大約1% 2%的病人出現(xiàn)副作用，其中25%甚至是致命的。尤其是，本品主要在肝臟代謝，可能更適用于腎衰病人，而別嘌醇是經由腎排泄。非布索坦是一種不吸潮的白色結晶粉易，溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亞砜；微溶于乙醇；略微溶于甲醇和乙腈，基本不溶于水。熔點范圍205°C至208°C。非布索坦存在多種晶型，并且各晶型之間存在轉晶的可能，例如CN1275126A記載的數(shù)種晶型之間就可能在某種條件下轉化成其它晶型，晶型的轉化對于藥劑性質例如藥物制劑的溶出度或穩(wěn)定性等存在替在的影響。非布索坦的上述性質例如水中的溶解性使該藥物在制備固體制劑特別是片劑時，特別是在制備具有良好溶出性能和/或穩(wěn)定性能的片劑時遇到了挑戰(zhàn)。因此，本領域技術人員期待有一種新的方法來制備具有良好藥學特征的非布索坦固體制劑特別是片劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于為臨床提供一種新穎的非布索坦固體制劑特別是片劑，該制劑具有良好的藥學特征。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有特定組方的非布索坦片劑不但具有良好的溶出性能，而且還具有良好的穩(wěn)定性能。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。本發(fā)明第一方面提供了一種非布索坦片劑，其包括i)非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)微晶纖維素，iii)預膠化淀粉，和iv)羧甲基淀粉鈉，以及任選的粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纖維素，iii) 5-150重量份的預膠化淀粉，和iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉鈉，以及任選的粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括
i)40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纖維素，iii) 5-150重量份的預膠化淀粉，iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉鈉，
v)粘合劑，和vi)潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或 其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 20-200重量份的微晶纖維素，iii) 5-150重量份的預膠化淀粉，iv) 2-100重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 1-20重量份的粘合劑，和vi) 1-15重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 25-180重量份的微晶纖維素，iii) 7. 5-140重量份的預膠化淀粉，iv)2-75重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 1-15重量份的粘合劑，和vi) 1-10重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其包括i)40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii) 30-160重量份的微晶纖維素，iii) 10-120重量份的預膠化淀粉，iv)3-50重量份的羧甲基淀粉鈉，V) 1-10重量份的粘合劑，和vi) 1-10重量份的潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的微晶纖維素的量為20-200重量份，例如25-180重量份，例如30-160重量份，例如40-160重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的預膠化淀粉的量為5-150重量份，例如7. 5-140重量份，例如10-120重量份，例如15-120重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的羧甲基淀粉鈉的量為2-100重量份，例如2-75重量份，例如3_50重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的粘合劑的量為1-20重量份，例如1-15重量份，例如1-10重量份,例如1-5重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的潤滑劑的量為1-15重量份，例如1-10重量份。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的藥學可接受的鹽是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的溶劑合物是其水合物、醇合物、乙醇合物。
根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的多晶型是非布索坦的一種晶態(tài)，或者是兩種或兩種以上晶態(tài)的混合物。在一個實施方案中，所述非布索坦的晶型選自:晶型A、B、C、D、G、無定形(它們的制備例如記載于CN1275126A)，晶型H、I、J(它們的制備例如記載于CN1970547A)，晶型K、L(它們的制備例如記載于CN101759656A)，晶型M(它們的制備例如記載于CN101891702A)，晶型N(它們的制備例如記載于CN101891703A)，晶型P (它們的制備例如記載于CN101824006A)，晶型Q (它們的制備例如記載于CN101824005A)，晶型R、S、T (它們的制備例如記載于CN101928260A)，晶型X、Y、Z(它們的制備例如記載于CN101684107A)。本領域技術人員知曉，上述的一些晶型本身就是溶劑合物，例如晶型G是水合物。在本發(fā)明中，術語“晶態(tài)”包括晶體以及無定形。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述粘合劑是選自下列的一種或多種羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(即聚維酮，PVP，例如PVPK15、PVP K30等)、羥丙基甲基纖維素(例如粘度等級3或6cps的HPMC)、淀粉漿、聚乙二醇(例如PEG2000、PEG4000等)等。在本發(fā)明中，所述粘合劑是以其水溶液(例如I 20%的水溶液，例如I 10%的水溶液)通過濕法制粒的方式加入的。在一個特別的實施方案中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)以聚維酮特別是PVP K30作為粘合劑在片劑的脆碎度方面亦具有良好的性能，例如在制片時使用聚維酮的I 10%的水溶液，例如2-8 %水溶液，例如3-7 %水溶液作為粘合劑(以每40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中含有的粘合劑按其干重計，量為1-20重量份，例如1-15重量份，例如1-10重量份，例如1-5重量份)。另外，在本發(fā)明中，可以不使用粘合劑，而直接使用潤濕劑例如水、濃度低于80%的乙醇溶液等制軟材，制粒。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述潤滑劑可以是具有潤滑的作用，亦可以是具有助流的作用，即在本發(fā)明中使用的術語“潤滑劑”廣義上地包括潤滑劑和助流齊U。本發(fā)明的潤滑劑是選自下列的一種或多種硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、PEG4000至8000、滑石粉、氫化蓖麻油、硬脂酸及其鹽或甘油酯、硬脂富馬酸鈉等，以及膠體二氧化硅、硅酸鎂、滑石粉。最優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂、滑石粉、或膠體二氧化硅。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中所述羧甲基淀粉鈉具有崩解作用。因此，在本發(fā)明一個實施方案中，羧甲基淀粉鈉是作為崩解劑使用的。本發(fā)明片劑優(yōu)選使用濕法制粒壓片，崩解劑羧甲基淀粉鈉可以以外加、內加、內外加等方式加入。在本發(fā)明的一個實施方案中，崩解劑羧甲基淀粉鈉優(yōu)選以外加、內外加的方式加入。在本發(fā)明的一個實施方案中，崩解劑羧甲基淀粉鈉優(yōu)選以外加的方式加入。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其中每片中含有的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型的量為20mg IOOmg,例如40mg 80mg,例如約20mg、約40mg、約 50mg、約 60mg、約 80mg、約 IOOmg。根據(jù)本發(fā)明第一方面的非布索坦片劑，其進一步地被包衣，所述包衣的材料可以是胃溶型包衣或者腸溶型包衣。在本發(fā)明中，以上制備的素片的質量對于后續(xù)的制劑包衣工序是有影響的，例如如果素片的脆碎度性質良好(脆碎度試驗減失重量少)，則有利于后續(xù)的制劑包衣工序。在本發(fā)明中，如果未作特別說明，提及“非布索坦”時是指泛指該物質，并且包括非布索坦的游離酸，以及它的藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型。本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面所述非布索坦片劑的制備方法，其包括以下步驟
i)將各物料分別粉碎并通過孔徑小于60目的篩；ii)將處方量的非布索坦、微晶纖維素、預膠化淀粉以及適量的羧甲基淀粉鈉混合均勻；iii)用水作為潤濕劑，或者用任選的粘合劑水溶液作為粘合劑，對以上混合物料制軟材，制粒，干燥，整粒；iv)向步驟iii)所得顆粒中加入余量的羧甲基淀粉鈉，加入任選的潤滑劑，混合均勻，將由此得到的終混顆粒壓片，即得非布索坦片劑；和任選地v)對步驟iv所得非布索坦片劑進行包衣。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中步驟iii)中使用粘合劑水溶液作為粘合劑進行制軟材。根據(jù)本發(fā)明第二方面的方法，其中步驟ii)中使用的羧甲基淀粉鈉的量為羧甲基淀粉鈉總用量的0 50 %，優(yōu)選0 40 %，優(yōu)選0 30 %，優(yōu)選0 20 %。在一個實施方案中，羧甲基淀粉鈉是以外加方式加入到本發(fā)明片劑中的。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術特征同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對相應特征作適當修飾。下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)制備包括非布索坦的片劑時，具有如本發(fā)明所述特定的配方的片劑具有優(yōu)良的藥劑學性能。
具體實施例方式下面通過具體的實施例/實驗例進一步說明本發(fā)明，但是，應當理解為，這些實施例和實驗例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。本領域技術人員清楚，在下文中，如果未特別說明，本發(fā)明所用材料和操作方法是本領域公知的。在以下實施例中，如未另外說明，所用的非布索坦是其游離酸。使用具體晶型的非布索坦是參考相關文獻方法制備的。以下各實施例和對照例壓制的片劑，如未另外說明，片劑均用同一型號的壓片機進行壓制。并且各種片劑在壓制時，將片劑的硬度均控制在5-6kgf (即49 59N)的范圍內(使用同一型號的片劑硬度測試儀測定片劑硬度)。在以下各樣品制備的實例中，如未另
外說明，制備批量均為5000片/批次。實施例I :制備含有非布索坦的片劑配方
權利要求
1.一種非布索坦片劑,其包括 i)非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型， ii)微晶纖維素， iii)預膠化淀粉，和 iv)羧甲基淀粉鈉， 以及任選的粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑。
2.根據(jù)權利要求I的非布索坦片劑，其包括 i)40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型， ) 20-200重量份的微晶纖維素， iii) 5-150重量份的預膠化淀粉，和 iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉鈉， 以及任選的粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑。
3.根據(jù)權利要求I的非布索坦片劑，其包括 i)40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型， ) 20-200重量份的微晶纖維素， iii) 5-150重量份的預膠化淀粉， iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉鈉， v)粘合劑，和 vi)潤滑劑。
4.根據(jù)權利要求I的非布索坦片劑，其包括 i)40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型， ) 20-200重量份的微晶纖維素， iii)5-150重量份的預膠化淀粉， iV) 2-100重量份的羧甲基淀粉鈉， v)1-20重量份的粘合劑，和 vi)1-15重量份的潤滑劑。
5.根據(jù)權利要求I的非布索坦片劑，其包括 i)40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型， ) 25-180重量份的微晶纖維素， iii) 7. 5-140重量份的預膠化淀粉， iV) 2-75重量份的羧甲基淀粉鈉， V) 1-15重量份的粘合劑，和 vi) 1-10重量份的潤滑劑。
6.根據(jù)權利要求I的非布索坦片劑，以每40重量份的非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型計，其中 含有的微晶纖維素的量為20-200重量份； 含有的預膠化淀粉的量為5-150重量份； 含有的羧甲基淀粉鈉的量為2-100重量份； 含有的粘合劑的量為1-20重量份；和/或含有的潤滑劑的量為1-15重量份,例如1-10重量份。
7.根據(jù)權利要求I的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的藥學可接受的鹽是其鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽。
8.根據(jù)權利要求I的非布索坦片劑，其中所述非布索坦的多晶型是選自下列的晶型晶型A、B、C、D、G、無定形，晶型H、I、J，晶型K、L，晶型M，晶型N，晶型P，晶型Q，晶型R、S、T，晶型 X、Y、Z。
9.根據(jù)權利要求I的非布索坦片劑，其中所述粘合劑是選自下列的一種或多種羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(即聚維酮，PVP，例如PVPK15、PVP K30等)、羥丙基甲基纖維素(例如粘度等級3或6cps的HPMC)、淀粉漿、聚乙二醇(例如PEG2000、PEG4000等)等。
10.權利要求1-9任一項所述非布索坦片劑的制備方法，其包括以下步驟 i)將各物料分別粉碎并通過孔徑小于60目的篩； )將處方量的非布索坦、微晶纖維素、預膠化淀粉以及適量的羧甲基淀粉鈉混合均勻； iii)用水作為潤濕劑，或者用任選的粘合劑水溶液作為粘合劑，對以上混合物料制軟材，制粒，干燥，整粒； iv)向步驟iii)所得顆粒中加入余量的羧甲基淀粉鈉，加入任選的潤滑劑，混合均勻，將由此得到的終混顆粒壓片，即得非布索坦片劑；和任選地 V)對步驟iv所得非布索坦片劑進行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定的非布索坦片劑及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及一種非布索坦片劑，其包括i)非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)微晶纖維素，iii)預膠化淀粉，和iv)羧甲基淀粉鈉，以及任選的粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑。本發(fā)明的非布索坦片劑具有良好溶出性能和/或穩(wěn)定性能，為臨床提供一種有效的非布索坦口服固體制劑特別是片劑。
文檔編號A61K47/38GK102614145SQ201210133770
公開日2012年8月1日 申請日期2012年4月28日 優(yōu)先權日2012年4月28日
發(fā)明者何海珍, 劉玉艷, 唐建飛, 李閱東, 沈如杰 申請人:杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司