專利名稱：無氯氟烴的糠酸莫米他松氣溶膠制劑的制作方法
技術領域：
本發明的介紹本發明涉及藥物的氣溶膠制劑，如適用于加壓的氣溶膠計量吸入器的此類制劑。更準確地說，本發明涉及用1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC-227)作拋射劑的藥物糠酸莫米他松的氣溶膠制劑。
氣溶膠化的藥物用于呼吸系統疾病的治療已有多年，它作為將各種藥劑系統地引入體內的一種適宜的手段。用于治療疾病如哮喘或鼻炎的在計量吸入器中的典型氣溶膠制劑為分散在完全鹵代的(用氯和氟)低級烷烴化合物拋射劑中的一種或多種藥物的懸浮劑，它另外包括少量的表面活性劑和/或通常可溶于拋射劑中的賦形劑。
通過計量吸入器給藥的藥劑通常為支氣管擴張藥或皮質類固醇。目前在美國以該形式用于吸入治療的類固醇藥物包括倍氯米松二丙酸鹽(用于鼻腔和下呼吸道給藥)、布地奈德(鼻腔和呼吸道給藥)、地噻米松磷酸鈉(鼻腔和呼吸道給藥)、氟尼縮松(鼻腔給藥)和曲安西龍乙酸鹽(鼻腔和呼吸道給藥)。氟替卡松丙酸鹽(fluticasone propionate)最近也被批準作為下呼吸道藥物銷售。典型的制劑含有氯代氟烴拋射劑、藥物和溶于拋射劑中的乙醇，有時也含有表面活性劑如油酸，用于維持穩定的懸浮液、計量閥的潤滑和其它功能。
然而，部分類固醇在乙醇中具有極大的溶解度。當存在的乙醇量不足以維持這些藥物在氣溶膠筒中的溶液時，在儲存和使用時的正常溫度波動會引起飽和溶液的溶解度反復增加和降低。每一次當藥物溶解性變低(如在室溫降低期間)，它就有結晶的趨勢，并且由于溫度的改變的速度通常較為緩慢，它會生成較大的結晶，大于那些可正常分散的結晶-特別當藥物即將輸送到小支氣管或肺部時。通常，優選藥物顆粒大小為從約1到約5微米用于下呼吸道給藥，而小于約0.5微米的顆粒通常還沒有完全沉積在組織上就被呼出了，而大于約10微米的顆粒可能會完全沉積在口腔和/或咽喉部，所以不能到達下呼吸道。非常大的顆粒不能通過計量閥并且不能穩定的分散。
以倍氯米松二丙酸鹽為例，它本身極易溶于乙醇，自該混合物和氯代氟烴或氟代烴可形成附加的混合物(有時稱為“溶劑合物”或“籠形物”)；當該籠形物與拋射劑配制時，沒有觀察到顆粒變大。
由于全鹵代氯代氟烴拋射劑對大氣層上部的臭氧造成有害的環境破壞，所以這些拋射劑的應用受到嚴格限制。這就鼓勵開發工作尋找含有降低的上層大氣反應性的拋射劑的制劑，該工作特別集中于拋射劑1,1,1,2-四氟乙烷(HFC-134a)和HFC-227，這些化合物與那些用作醫用氣溶膠的舊的氯代氟烴拋射劑具有大致相同的物理性質。最近的研究揭示HFC-134a具有使表面水酸化的不理想性質，所以它可能在大氣層中形成對環境非常穩定的三氟乙酸。
歐洲專利0 553 298 B1已提出用HFC-134a配制氣溶膠，它簡單地包括足夠的乙醇以維持溶液中的倍氯米松二丙酸鹽在至少預期的室溫范圍內保持穩定。然而，在許多國家不希望任何的乙醇存在，由于酒精中毒的流行，乙醇很容易自下呼吸道被系統吸收。任何準備用于兒童的產品一般應含有盡可能低的乙醇含量。
International Patent Application WO 93/11745公開了顆粒大小穩定的懸浮氣溶膠制劑，它含有藥物、氟烴或含氫的氯代氟烴拋射劑、和極性共溶劑如乙醇。據說不需要表面活性劑。
Intemational Patent Application WO 94/03153報道在溶劑化作用的物質如醇實際上不存在的情況下，倍氯米松和HFC-134a的溶劑合物可用于在氟烴或含氫的氯代氟烴拋射劑中產生穩定的懸浮液。藥物糠酸莫米他松在治療呼吸道疾病中較目前使用的皮質類固醇具有優勢。如Intemational Patent Application WO 95/20393所報道，該藥具有非常快的起效時間，并且自鼻腔或呼吸道給藥后，在血液中一般檢測不到其濃度。
不利的是，該藥物在乙醇中具有一定的溶解度，使用大量乙醇制備的懸浮氣溶膠制劑在儲存期間其顆粒體積會增加。
Intemational Patent Application WO 92/22287和WO 92/22288公開了在拋射劑HFC-134a和HFC-227中的糠酸莫米他松的氣溶膠制劑，但并未提及顆粒體積增加的不利問題。
本發明概要根據本發明，提供糠酸莫米他松的顆粒大小穩定的增壓氣溶膠懸浮液制劑，它含有拋射劑HFC-227、約1-約10％的乙醇(重量)和濃度至少為約1％乙醇濃度的糠酸莫米他松。該制劑也可含有表面活性劑。
已經發現本發明的制劑在懸浮的藥物中未顯示明顯的顆粒大小變化。另外，固相和液相的密度是相似的，得到的懸浮液顆粒沉淀具有減少的趨勢；這大大有利于該制劑在未受干擾的條件下存放較長的時間后重新分散成均勻的懸浮液。
本發明詳述本發明提供皮質類固醇藥物糠酸莫米他松的加壓氣溶膠制劑，特別適合用于計量劑量吸入器中的制劑。
也已知糠酸莫米他松化學名為9α,21-二氯代-11β,17-二羥基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-(2-糠酸鹽)，其實驗式為C27H30Cl2O6，其分子量為521.44。該藥物目前已經以霜劑、軟膏和洗劑上市，用于治療各種皮膚病理學疾病。
在適合于治療下呼吸系統疾病如哮喘的本發明制劑中，至少相當一部分藥物以適合于呼吸大小的懸浮粒子存在，如其最大尺寸為約0.5到約10微米。在適合于治療上呼吸系統疾病如鼻炎的本發明制劑中，部分較大的藥物顆粒是可容許的，但仍優選前述大小范圍。
與其它在乙醇中有較好溶解度的藥物相同，糠酸莫米他松在含乙醇的制劑中也顯示結晶生長的趨勢。然而，本發明者已發現不促使藥物顆粒生長的制劑參數。這些參數也提供最大限度減少所需乙醇濃度的優點，從而減少不良味覺和使該組合物更適合于兒童和低乙醇耐受性的其它人使用。
已發現需要一定的最小濃度的乙醇使得該藥物自計量劑量分散器中恒定和可預測的傳遞。該最小濃度為約制劑總量的1％(重量)，它導致起碼的可接受的藥物傳遞。乙醇量增加通常會改善藥物傳遞性能。
然而，由于前面所討論的原因，為阻止制劑中藥物的結晶生長，必須限制乙醇的濃度。試驗數據表明糠酸莫米他松與乙醇的重量比在防止粒子大小增加中是非常重要的；通常，當藥物為乙醇濃度的0.6％時，可觀察到結晶形態和大小的立即和嚴重的不良變化。當糠酸莫米他松為乙醇濃度的1.3％時，沒有觀察到這種作用，得出結論為該藥物的濃度至少約為乙醇濃度的1％。
對于給定的制劑在前述乙醇參數范圍內將說明可用的計量閥傳遞容積的限制(如每一次啟動為25-100μl)和用于治療特殊疾病所需藥物的劑量(通常每次閥啟動約10到約50μg)。這些量的確定在本領域中的工作人員中是眾所周知的。
在氣溶膠制劑中時常包括表面活性劑，用于幫助維持藥物穩定的懸浮和潤滑計量閥。本發明的制劑不需要表面活性劑來維持已有的分散性(如使用前輕度振搖即可)，由于藥物在拋射劑中形成松散的絮凝物，所以不會呈現沉淀或致密物的趨勢。當不受干擾地儲存時，該藥物粒子只是保持其絮凝狀態。
然而，與其它氣溶膠懸浮劑相似，也可以加入少量的表面活性劑以保證良好的計量閥功能。常用的油酸是適當的表面活性劑，其量為每次閥啟動可傳遞最多約50μg的油酸。當然，在藥物劑量中總是希望盡可能降低化學物質的用量，所以使用能產生期望作用的最低濃度。其它可用的表面活性劑包括但不限于脫水山梨醇三油酸酯、氯化十六烷吡啶鎓、大豆卵磷脂、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(10)硬脂醚、聚氧乙烯(2)油基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯-乙二胺嵌段共聚物、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、乙氧基化蓖麻油、和上述表面活性劑中任何的混合物。通常優選表面活性劑在應用的濃度水平下可溶于乙醇-拋射劑溶液。對于任何理想的表面活性劑，通過使用簡單的實驗檢測藥物傳遞的再現性可確定任何給定的制劑和傳遞系統中表面活性劑的最佳量。
根據本領域中其它氣溶膠組合物所慣用的程序制備本發明的制劑。一般來講，將除拋射劑外的所有成分混合并灌注到氣溶膠容器中。然后將容器冷卻至低于拋射劑沸點下的溫度，在將計量閥安裝到容器上之前，加入所需量的冷卻的拋射劑。可選擇的，在注入拋射劑之前將計量閥安裝到容器上，將所需量的拋射劑通過閥灌注進去。
通過下列的實施例進一步說明本發明的其它方面。在實施例中，除非內容中明確說明其它含義，“百分比”是指重量百分比。
實施例1下列為根據本發明的有用的氣溶膠懸浮液制劑的實施例。各成分用量，以糠酸莫米他松(“MF”)、油酸(“Oleic”)、乙醇(“EtOH”)和HFC-227(“拋射劑”)的百分比給出。制劑MF 油酸乙醇 拋射劑A 0.1120.001 2.49797.389B 0.0280 1.75098.222C 0.1120.011 2.49797.379D 0.4480.011 2.48997.052E 0.1120 2.49797.390F 0.4480.011 4.97794.564G 0.2240.011 2.49497.270H 0.0280.001 2.49997.471
10.0280.0112.49997.462實施例2實驗用于測定可變的、低濃度乙醇對氣溶膠藥物傳遞性能的作用。在這些實驗中，將微粉化的糠酸莫米他松混合到含有乙醇和油酸(任選的)的“濃縮”懸浮劑中。將可傳遞120次劑量的所需量的充分混合的濃縮物稱重注入金屬氣溶膠容器中，將每次啟動可傳遞63μl(該體積含有100μg糠酸莫米他松)的計量閥安裝到容器上，將液體HFC-227拋射劑稱重并通過閥注入該容器。在最后的制劑中糠酸莫米他松的濃度為0.112％。
為實驗自該容器中藥物的傳遞，測定計量閥二次啟動所傳遞的藥物的重量，除以2后以計算單次啟動所傳遞的量。“主要(priming)”啟動的數值確定后，同樣也可確定自容器中傳遞的開始的二次劑量、劑量傳遞中點的二次劑量和已確定容積的容器結束時的二次劑量。下表中所列為每一制劑的多個容器測定的平均值，確定每次閥啟動所傳遞油酸量的制劑信息。
1％乙醇、2.5μg油酸(6個容器)開始75.2μg中點83.4μg結束92.6μg1.75％乙醇、10μg油酸(6個容器)開始94.3μg中點96.4μg結束110μg
2.5％乙醇、10μg油酸(10個容器)開始104μg中點102μg結束106μg2.5％乙醇、無油酸(10個容器)開始93.3μg中點98.8μg結束99.0μg自含有1％乙醇的容器中的藥物傳遞可勉強被接受作為商業產品，而自所有含高乙醇濃度制劑的容器中的傳遞都是可接受的。通常用于治療哮喘的吸入劑產品的藥物傳遞標準由政府機構確立，如美國食品和藥品管理局。
實施例3實驗用于測定氣溶膠制劑中藥物與乙醇的各種重量比對藥物顆粒大小穩定性的作用。
由下列成分在安裝有氣溶膠閥的玻璃容器中制備制劑，其中各成分的量為百分比制劑AHFC-227 94.969乙醇 4.985
糠酸莫米他松0.034油酸 0.012糠酸莫米他松/乙醇=0.00674制劑BHFC-22797.457乙醇 2.499糠酸莫米他松0.032油酸 0.011糠酸莫米他松/乙醇=0.0130制劑CHFC-22797.366乙醇 2.497糠酸莫米他松0.127油酸 0.011糠酸莫米他松/乙醇=0.0508制劑DHFC-22797.188乙醇 2.492糠酸莫米他松0.308油酸 0.011糠酸莫米他松/乙醇=0.124測定每一制劑制備后結晶生長的情況，通過目測容器內容物和通過將制劑的一次劑量噴霧到玻璃顯微鏡載物片上，使拋射劑蒸發，在放大100倍的情況下用偏振光觀察顆粒。制劑A顯示廣泛的結晶形態改變，成為伸長的針狀形態，其中的許多結晶最大尺寸超過約30μm；無需任何放大，在容器中肉眼即可觀察到這種變化。其它制劑中每一種的顆粒無論在顆粒形狀還是在顆粒大小方面都與起始時微粉化的糠酸莫米他松相似。制劑A不適合用于糠酸莫米他松的吸入傳遞。
將制劑B、C和D的容器置于如下的冷凍/融化溫度程序-20℃存放3天，然后室溫存放1天，然后50℃存放2天，然后-20℃存放4天，然后50℃存放3天，然后-20℃存放3天，然后50℃存放3天，最后室溫存放1天。當重復顯微鏡檢查時，在任何這些制劑中未觀察到顆粒形狀和大小方面的由溫度變化所誘導的改變。
前面所述本發明的各個實施例代表了本發明的各個方面，但對于公開的嚴謹形式并非無一遺漏和起到限制作用。本領域中的技術人員無疑會產生許多修改和變化。希望本發明的范圍通過附加的權利要求書完全限定。
權利要求
1．氣溶膠懸浮液制劑，包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、約1-約10％(重量)乙醇和濃度至少為約1％乙醇濃度的微粉化的糠酸莫米他松，該制劑也任選含有表面活性劑。
2．權利要求1的氣溶膠懸浮液制劑，包括約1-約5％(重量)的乙醇。
3．權利要求1的氣溶膠懸浮液制劑，包括約2-約5％(重量)的乙醇。
4．含有表面活性劑的權利要求1的氣溶膠懸浮液制劑。
5．權利要求4的氣溶膠懸浮液制劑，其中所述表面活性劑含有油酸。
6．包含于計量劑量容器內的權利要求1的氣溶膠懸浮液制劑。
7．含有表面活性劑的權利要求1的氣溶膠懸浮液制劑，它包含于一次啟動操作傳遞可測定量的約10-約500微克糠酸莫米他松的裝置中。
8．治療呼吸道過敏反應的方法，它包括通過吸入氣溶膠懸浮液制劑給藥，該懸浮劑含有1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、約1-約10％(重量)的乙醇和濃度至少為約1％乙醇濃度的微粉化的糠酸莫米他松，該制劑也任選含有表面活性劑。
9．權利要求8的方法，其中所述懸浮劑含有約1-約5％(重量)的乙醇。
10．權利要求8的方法，其中所述懸浮劑含有約2-約5％(重量)的乙醇。
11．權利要求8的方法，其中所述懸浮劑含有表面活性劑。
12．權利要求11的方法，其中所述表面活性劑含有油酸。
13．權利要求8的方法，其中所述懸浮劑包含于計量劑量容器中。
14．權利要求8的方法，其中所述懸浮劑包含于一次啟動操作傳遞可測定量的約10-約500微克糠酸莫米他松的裝置中。
15．計量劑量吸入器，它含有氣溶膠懸浮液制劑，該懸浮劑含有1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、約1-約10％(重量)的乙醇和濃度至少為約1％乙醇濃度的微粉化的糠酸莫米他松，該制劑還任選含有表面活性劑。
16．權利要求15的計量劑量吸入器，其中一次啟動操作傳遞可測定量的約10-約500微克糠酸莫米他松。
全文摘要
本發明涉及穩定顆粒大小的懸浮氣溶膠制劑,它含有糠酸莫米他松、約1－約10%(重量)的乙醇和作為拋射劑的1,1,1,2,3,3,3－七氟丙烷。也可包括表面活性劑,如油酸。該制劑適用于計量劑量吸入器中。
文檔編號A61K31/58GK1233960SQ97198980
公開日1999年11月3日 申請日期1997年8月26日 優先權日1996年8月29日
發明者J·貝爾賴, J·A·瑟奎拉, I·A·喬德賴 申請人:先靈公司