專利名稱：復方聯苯雙酯滴丸的處方及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明屬于治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎的藥物的技術領域，特別涉及一種治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉氨酶持續升高的滴丸制劑的配方及其制備工藝。
背景技術：
聯苯雙酯本品為我國創制的治療肝炎的降酶藥物，是合成五味子丙素的一種中間體。為4，4-二甲基-5，6-5′，6′-二次甲二氧-2，2′-二甲酸甲酯聯苯。按干燥品計算，含C20H18O10應為97.0～103.0％。是《藥典》收載的抗肝炎藥。
藥理實驗證明，本品能增強肝臟解毒功能，減輕肝臟的病理損傷，促進肝細胞再生并保護肝細胞，從而改善肝功能。
通過臨床自身對照和對照組對比結果，本品近期降丙氨酸氨基轉移酶作用肯定，服藥1月后呈大幅度降酶。但本品遠期療效較差。有統計表明，半年以內反跳者占50％以上。
因此，減少降酶反跳現象進而提高遠期療效是當務之急。

發明內容本發明為了減少降酶反跳現象，克服以上藥物的缺點，在復方聯苯雙酯片劑和沖劑的基礎上發明了復方聯苯雙酯滴丸。提供一種由聯苯雙酯和肌苷為有效部位和有效成分、溶出速度快、溶出量大、生物利用度高、藥效持久不易反跳的藥物，以及這種藥物的制備工藝。
本品吸收速度及療效的發揮均較復方聯苯雙酯片劑和沖劑為優，用于慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉氨酶持續升高，也可用急性肝炎及因藥物引起的谷丙轉氨酶升高。
本發明的目的是這樣實現的一種治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉氨酶持續升高的藥物，是由聯苯雙酯和肌苷為有效成分添加適量乳糖或維生素C等成分制成的滴丸。
本發明的治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉氨酶持續升高的藥物，其配比是由下述重量組分的原料制成聯苯雙酯5～50份肌苷5～200份聚乙二醇20～750份配方中可適量添加乳糖和維生素C等成分。
本發明的治療急、慢性肝炎的藥物，所述的聚乙二醇包括但不限于聚乙二醇12000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、聚乙二醇600、聚乙二醇400等。
本發明的藥物的制備工藝，依次按以下步驟進行①聯苯雙酯與聚乙二醇混合均勻，加熱至基質溶化后，高速攪拌，保溫30分鐘，使之成為混合均勻的熔化液；②將以上溶化液與肌苷熔融。
③將以上溶化液轉移至滴丸裝置的處于真空狀態的儲液罐中，使其在70-85℃保溫30分鐘，同時以10-20轉/分速度攪拌；④冷卻柱中加入冷卻液二甲基硅油，冷凝液最下端的溫度控制在10～15℃；⑤滴頭內徑為2-5mm，外徑為3-8mm，滴速為30滴/分鐘，將溶化液滴入冷凝液中，收集滴丸，除去表面的冷凝液，篩選干燥即得。
滴丸是固體分散技術的一種新劑型，水難溶性藥物以分子、膠態、微晶或無定形狀態，分散在另一種水溶性載體材料中呈固體分散體，這是一種制備高效、速效制劑的新技術。將藥物形成分子分散體，可以大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為高效、速效制劑。該制劑是利用熔融法制備固體分散體最適宜的劑型，因此我們將復方聯苯雙酯片劑和沖劑改為滴丸劑。
制備本發明的滴丸，我們選擇水溶性高分子化合物聚乙二醇作為載體。該載體材料分子量大，分子是由兩列平行的螺旋鏈狀所組成，經熔融后再凝固時，螺旋的空間造成品格的缺損，這種缺損可改變晶體的性質，在熔融時，藥物可插入螺旋鏈中形成填充型固態溶液，即以分子狀態進行分散。這種分散體的溶出速率高，吸收好。固體分散體的制備方法，我們選擇熔融法，藥物與載體的溶化溫度約85℃，保溫溫度約80℃，冷凝液的溫度10℃左右，當溶化液滴入冷凝液中時，由于驟冷，粘度迅速增大，便阻滯了已經分散了的聯苯雙酯和肌苷再聚集結晶，成為無定形狀態或亞穩態，其溶解度和溶出度速率都比多晶型的其他狀態大。綜上所述，選用水溶性的聚乙二醇作為載體，采用熔融法制備滴丸，由于載體提高了藥物高度分散性及對藥物的抑晶性，對藥物的溶出產生了促進作用，達到了提高聯苯雙酯生物利用度，提高其療效的目的。
1、發明的滴丸與原劑型復方聯苯雙酯片劑崩解時限的比較按照中國藥典2000年版一部附錄XIIA崩解情況時限檢查法進行檢查，1小時內原劑型均沒有完全崩解，而本發明的滴丸，均在8分鐘內全部溶散，對比結果表明，滴丸的崩解時限僅為原劑型復方聯苯雙酯片劑崩解時限的五分之一。
2.本發明的滴丸與原劑型復方聯苯雙酯片劑體外溶出度的對比研究按照中國藥典2000年版二部，附錄XC溶出度測定法第一法(轉籃法)規定儀器及方法進行測定。結果表明，本發明的滴丸溶出的速度和程度遠遠大于復方聯苯雙酯片劑。30分鐘時滴丸的溶出度達到75.0％，為片劑的25倍以上。綜上所述，本發明的滴丸的體外溶出度速度比片劑快，溶出量比片劑多，還有利于機體的吸收，從而提高藥物的生物利用度，保證藥物的療效。
3、小結與評價本發明的滴丸的體外溶出的速度比片劑快，溶出量比片劑大，有利于機體的吸收，從而提高了藥物的生物利用度，保證了療效。同時，本發明具有制備工藝先進，成品率高，成本低的優點。
具體實施方式
實施例一處方聯苯雙酯15.4g肌苷9.6g乳糖40g聚乙二醇260g實施例二處方聯苯雙酯15g肌苷100g維生素C 50g聚乙二醇660g制備工藝取聯苯雙酯，置容器內與聚乙二醇4000混合均勻，加熱至基質溶化；高速攪拌，保溫30分鐘，使之成為混合均勻的熔化液；將以上溶化液與肌苷、乳糖或維生素C熔融。將以上熔化液轉移至滴丸機的處于真空狀態的儲液罐中，80℃保溫30分鐘；冷卻柱中加入冷卻液二甲基硅油，冷凝液的出口溫度為10℃；滴頭內徑為3mm，外徑為5mm；將熔化液以每分鐘30滴的滴速滴入冷凝液中，收集滴丸，篩選烘干即得。
權利要求
1.復方聯苯雙酯滴丸的處方，其特征在于它的有效成分和有效部位是由下述重量配比的組分組成聯苯雙酯5～50份肌苷5～200份聚乙二醇20～750份可以適量添加乳糖或維生素C等成分
2.根據權利要求1所述的復方聯苯雙酯滴丸的處方，其特征在于其中各組分的重量配比是聯苯雙酯15份肌苷100份維生素C 50份聚乙二醇660份
3.根據權利要求1所述的復方聯苯雙酯滴丸的處方，其特征在于其中各組分的重量配比是聯苯雙酯15.4份肌苷9.6份乳糖40份聚乙二醇260份
4.根據權利要求1、2或3所述的復方聯苯雙酯滴丸的處方，其特征在于所述的藥劑是滴丸。
5.一種制作權利要求4所述的復方聯苯雙酯滴丸的制備工藝，其特征在于(1)聯苯雙酯為干燥的細粉；(2)肌苷為干燥的細粉；(3)按國家標準選購基質；將上述有效成分按權利要求1-3任何一項所述比例分別在溶媒中溶解，將基質加熱至80-90℃熔化；然后將藥物加入到基質中，充分攪拌熔融在一起。儲液罐保溫在70-85℃，然后注入滴制筒中，調整真空負壓裝置，定時定量滴入5～15℃的冷卻劑中，在表面張力的作用下，自然收縮成丸，篩選干躁后即得。
6.根據權利要求5所述的復方聯苯雙酯滴丸的制備工藝，其特征在于所用的藥物的有效成分加入溫度80-90℃已充分熔化的基質中攪拌熔融。
7.根據權利要求5所述的基質包括但不限于聚乙二醇12000、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、聚乙二醇600、聚乙二醇400等。
8.根據權利要求5所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油等。
全文摘要
本發明是一種治療急、慢性肝炎和遷延性肝炎所致谷丙轉氨酶持續升高的藥物及其制備工藝。該藥物制備以聯苯雙酯和肌苷為主要成分，與適宜的基質按照一定的工藝技術制作而成。本發明的滴丸制劑與其它劑型相比，工藝流程短，生產成本低，藥物起效快，處方及制作方法獨特，生物利用度高，藥效持久不易反跳，治療效果顯著。
文檔編號A61K9/20GK1875964SQ20051007872
公開日2006年12月13日 申請日期2005年6月7日 優先權日2005年6月7日
發明者孫民富 申請人:孫民富