專利名稱：使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法
技術領域：
本發明涉及一種雷奈酸鍶口腔崩解片的制備，特別是一種使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法。
背景技術：
雷奈酸鍶，英文名strontium ranelate，又名雷尼酸鍶。其化學名為5_[雙(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二鍶，CAS RN: 135459-87-1。主要用于治療和預防絕經后婦女的骨質疏松。因其獨有的既能抑制骨吸收又能促進骨形成的雙重作用而備受關注。
雷奈酸鍶最早由法國施維雅公司研制，于2004年9月在歐盟上市。劑型為干混懸劑，商品名為Protelos，規格為2g/袋。
雷奈酸鍶的合成專利較多，包括不同水合物和不同中間體的多個專利已公開或授權。制劑專利包括干混懸劑、顆粒劑、咀嚼片、口服液和組合物等。本發明涉及的使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法未見報道。
雷奈酸鍶主要用于治療和預防絕經后婦女的骨質疏松。因年齡和疾病等原因該患者人群有一部分患者伴有不同程度的吞咽困難。對于這部分患者，干混懸劑、顆粒劑、口服液，尤其是咀嚼片，不適于服用。而口腔崩解片可以在口腔內約30秒崩解或溶解，不用水或很少用水即可隨吞咽動作進入食道，極其適合這部分患者使用。
常用的制備口腔崩解片的方法有凍干法、固體溶液法、流化床制粒法和粉末直接壓片法。比較而言，凍干法和固體溶液法制得的片劑沒有沙礫感，口感最好。但需要特定設備，成本很高，而且工藝復雜。粉末直接壓片法成本最低，而且工藝簡單，但口感較差，多有沙礫感。流化床制粒法在成本、工藝難度和口感均在上述兩種方法之間。隨著國內藥用機械的發展，流化床的使用也得到相當的普及，所以使用流化床制粒法制備口腔崩解片是現階段相對最適合的方法。發明內容
本發明目的是提供一種使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法，相對于其他方法，有成本較低，工藝簡單，口感較好等優點。
本發明提供的一種雷奈酸鍶口腔崩解片的各組份的質量組成為
雷奈酸鍶1-2份
填充劑0.5-2份
崩解劑0.1-0.5 份
黏合劑0·02-0. 2 份
矯味劑0.02-0. 2 份
潤滑劑0·02-0. 2 份
其中填充劑至少為微晶纖維素、預膠化淀粉、乳糖或甘露醇中的一種。
崩解劑至少為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種。
黏合劑至少為聚維酮或羥丙甲基纖維素中的一種。
矯味劑至少為阿斯巴甜、甜菊糖、檸檬酸或檸檬香精中的一種。
潤滑劑至少為硬脂酸鎂、滑石粉或微粉硅膠中的一種。
本發明提供的一種使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法，主要包括以下步驟
1)將雷奈酸鍶、填充劑、黏合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑粉碎并過篩處理，或直接過蹄。
2)將黏合劑加到溶劑中攪拌，配置成溶液備用。
3)將處理后的雷奈酸鍶和填充劑加入流化床中，調整參數，使用噴槍將黏合劑溶液噴入流化床中進行制粒。
4)制粒結束后，調整參數進行干燥。
5)將干燥后的顆粒與崩解劑、矯味劑和潤滑劑在混合器中進行混合。
6)混合后的顆粒按要求(每片含雷奈酸鍶2g)進行壓片，即得雷奈酸鍶口腔崩解片。
步驟1)中的篩網目數為60-120目，優選80-100目。
步驟幻中的黏合劑為聚維酮或羥丙甲基纖維素，優選聚維酮K30。
步驟3)中的參數為進風溫度50-60 °C，物料溫度30-40 °C，霧化壓力 0. 01-0. 05Mpa，噴液速度15-30轉/分鐘，進風量35-45赫茲。
步驟4)中的參數為進風溫度60_70°C，物料溫度30_40°C，進風量35-50赫茲。
本發明提供的使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法，相對于其他方法，有成本較低，工藝簡單，口感較好等優點。


圖1本發明實施例1制備的雷奈酸鍶口腔崩解片與進口干混懸劑(歐思美)體外溶出比較曲線。
圖2 本發明實施例2制備的雷奈酸鍶口腔崩解片的體外溶出曲線。
具體實施方式
實施例1
處方(質量比)
CN 102525976 A雷奈酸鍶甘露醇1份 1份 0.03 份 0.3份 0.1份 0.03 份 0.03 份聚維酮K30交聯聚維酮檸檬酸甜菊糖硬脂酸鎂
制備方法
1、將雷奈酸鍶、填充劑(甘露醇)粉碎并過100目篩，黏合劑(聚維酮K30)、崩解劑(交聯聚維酮)、矯味劑(檸檬酸和甜菊糖)和潤滑劑(硬脂酸鎂)直接過80目篩。
2、將黏合劑(聚維酮K30)加到純化水中攪拌，配成10%溶液備用。
3、將處理后的雷奈酸鍶和填充劑加入流化床(制藥通用的流化床制粒機完成沸騰混合、噴霧制粒、氣流干燥)中，調整參數進風溫度50-60°C，物料溫度30-40°C，霧化壓力0. 01-0. 05Mpa，噴液速度15-30轉/分鐘，進風量35-45赫茲，進行制粒。
4、制粒結束后，調整參數進風溫度60-70°C，物料溫度30_40°C，進風量35_50赫茲，進行干燥。
5、將干燥后的顆粒與崩解劑(交聯聚維酮)、矯味劑(檸檬酸和甜菊糖)和潤滑劑 (硬脂酸鎂)使用混合器進行混合。
6、混合后的顆粒按要求進行壓片(每片含雷奈酸鍶2g)，即得雷奈酸鍶口腔崩解片。
測試和結果
實施例1制備的口腔崩解片，其體外釋放實驗方法如下選用中國藥典2010版附錄)(C溶出度測定法的II法，以鹽酸溶液(9 — 1000) IOOOml為溶出介質，轉速50轉/分， 依法操作，在規定的時間點O，4，7，10，15分鐘)取樣，用0.8μπι的濾膜濾過，除去初濾液 5ml，取續濾液5ml精密吸取1. Oml稀釋100倍，作為供試品溶液。照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在322nm的波長處測定吸光度；按C12H6N208SSr2 的吸收系數(El% 1cm)為325計算每片的溶出度。以時間為橫坐標，累計釋放度為縱坐標， 繪制溶出曲線。見附圖1。附圖1是實施例1制備的雷奈酸鍶口腔崩解片與雷奈酸鍶干混懸劑(歐思美)的體外溶出曲線比較圖。
附圖1可以清晰的顯示出與干混懸劑相比，本發明制得的口腔崩解片的溶出速度更快，更利于吸收。
實施例2
處方(質量比)
雷奈酸鍶1份甘露醇1份羥丙甲基纖維素E50.02 份交聯聚維酮0.3份檸檬酸0.1份甜菊糖0.03 份硬脂酸鎂0.03 份
制備方法
1、將雷奈酸鍶、填充劑(甘露醇)粉碎并過100目篩，黏合劑(羥丙甲基纖維素 E5)、崩解劑(交聯聚維酮)、矯味劑(檸檬酸和甜菊糖)和潤滑劑(硬脂酸鎂)直接過80 目篩。
2、將黏合劑(羥丙甲基纖維素K)加到純化水中攪拌，配成3%溶液備用。
3、將處理后的雷奈酸鍶和填充劑加入流化床中，調整參數進風溫度50_60°C，物料溫度30-40°C，霧化壓力0. 01-0. 05Mpa,噴液速度15-30轉/分鐘，進風量35-45赫茲，進行制粒。
4、制粒結束后，調整參數進風溫度60_70°C，物料溫度30_40°C，進風量35_50赫茲，進行干燥。
5、將干燥后的顆粒與崩解劑(交聯聚維酮)、矯味劑(檸檬酸和甜菊糖)和潤滑劑 (硬脂酸鎂)使用混合器進行混合。
6、混合后的顆粒按要求進行壓片(每片含雷奈酸鍶2g)，即得雷奈酸鍶口腔崩解片。
測試和結果
實施例2制備的口腔崩解片，其體外釋放實驗方法如下選用中國藥典2010版附錄)(C溶出度測定法的II法，以鹽酸溶液(9 — 1000) IOOOml為溶出介質，轉速50轉/分， 依法操作，在規定的時間點O，4，7，10，15分鐘)取樣，用0.8μπι的濾膜濾過，除去初濾液 5ml，取續濾液5ml精密吸取1. Oml稀釋100倍，作為供試品溶液。照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在322nm的波長處測定吸光度；按C12H6N208SSr2 的吸收系數(El% 1cm)為325計算每片的溶出度。以時間為橫坐標，累計釋放度為縱坐標， 繪制溶出曲線。見附圖2。
權利要求
1.一種使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法，其特征在于它包括以下步驟1)、將雷奈酸鍶、填充劑、黏合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑粉碎并過篩處理，或直接過篩，篩網目數為60-120目；2)、將黏合劑加到適宜的溶劑水中攪拌，配置成溶液備用；3)、將處理后的雷奈酸鍶和填充劑加入流化床中，調整制粒參數，使用噴槍將黏合劑溶液噴入流化床中進行制粒；4)、制粒結束后，調整參數進行干燥；5)、將干燥后的顆粒與崩解劑、矯味劑和潤滑劑使用混合器進行混合；6)、混合后的顆粒壓片，即得雷奈酸鍶口腔崩解片。
2.按照權利要求1所述的方法，其特征在于所述的篩網目數為80-100目。
3.按照權利要求1所述的方法，其特征在于所述的黏合劑為聚維酮K30。
4.按照權利要求1所述的方法，其特征在于所述的制粒參數為進風溫度50-60°C，物料溫度30-40°C，霧化壓力0. 01-0. 05Mpa，噴液速度15-30轉/分鐘，進風量35-45赫茲。
5.按照權利要求1所述的方法，其特征在于步驟4)所述的干燥參數為進風溫度 60-700C，物料溫度30-40°C，進風量；35_50赫茲。
全文摘要
本發明提供的一種使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法，它主要包括以下步驟將雷奈酸鍶、填充劑、黏合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑粉碎并過篩，或直接過篩。黏合劑加到適宜的溶劑中攪拌，配置成溶液備用。將處理后的雷奈酸鍶和填充劑加入流化床中，調整參數，使用噴槍將黏合劑溶液噴入流化床中進行制粒。制粒結束后，調整參數進行干燥。將干燥后的顆粒與崩解劑、矯味劑和潤滑劑使用混合器進行混合?；旌虾蟮念w粒按要求進行壓片，即得雷奈酸鍶口腔崩解片。本發明提供的使用流化床制備雷奈酸鍶口腔崩解片的方法，相對于其他方法，有成本較低，工藝簡單，口感較好等優點。
文檔編號A61P19/10GK102525976SQ20111041803
公開日2012年7月4日 申請日期2011年12月14日 優先權日2011年12月14日
發明者侯玨卓, 劉亞梅, 周學海, 楊昕 申請人:天津藥物研究院藥業有限責任公司