專利名稱：氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物及其制劑和制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切的說它是一種氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物，由非甾體抗炎藥氟比洛芬與丁香酚成酯的化合物，具有抗炎鎮痛作用，本發明還進一步公開了該化合物的制備方法，以及以該為有效藥用成分所制成的固體制劑、液體制劑、注射劑、眼用制劑、軟膏劑、栓劑、膜劑、氣霧劑或外用制劑等劑型的藥物制劑。
背景技術：
氟比洛芬(Flubiprofen,FP)屬非留體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatorydrugs, NSAIDs)，臨床上廣泛用于治療風濕性關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎等，也用于軟組織病(扭傷和勞損)及輕中度疼痛(痛經、手術后疼痛、牙痛等)的對癥治療，抗炎鎮痛作用強，副作用遠比阿司匹林、Π引哚美辛等同類藥物小，是目前臨床上較為理想的NSAIDs。FP通過外周及中樞作用，抑制制前列腺素環氧化酶(COX)，減少前列腺素(PGs)生物合成從而發揮抗炎鎮痛作用。但由于FP對COX的兩種異構體C0X-1和C0X-2選擇性差，在抑制炎癥周圍C0X-1發揮藥效的同時對胃腸道正常組織中的C0X-2也會產生抑制作用，是FP引起胃腸道(gastrointestine，GI)不良反應的主要原因。此外，FP結構中含有的羧酸基團可直接刺激胃腸道黏膜，引起Gl不良反應。

發明內容
本發明將提供一種氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物，未改變氟比洛芬產生臨床作用的結構部位，在體內與丁香酚協同發揮作用，增強氟比洛芬的抗炎鎮痛作用；降低氟比洛芬對胃腸道的刺激；消除丁香酚的刺激性和不穩定性。本發明還提供了氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物的制備方法。本發明提供的氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物，其結構如下式所示；
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(I )
化學名為2-[3_氟-(4,1 _聯苯)]丙酸，2-甲氧基-4- (2-烯丙基)苯酯。分子式為C25H2303F ;分子量390
經試驗結果表明其具有鎮痛抗炎作用，本發明以其為有效成分制成的相應藥物制劑，抗炎、鎮痛活性優于氟比洛芬，胃腸道毒性明顯低于氟比洛芬，是一種更加安全有效的新型NSAIDs ο
本發明的氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物制備方法，包括以下步驟
權利要求
1.一種氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物，化學名為2-[3-氟-(4，I,-聯苯)]丙酸，2-甲氧基-4- (2-烯丙基)苯酯；分子式=C25H23O3F ;分子量390 ;結構結構如下所示
2.氟比洛芬丁香酚酯的具體合成工藝步驟如下 將氟比洛芬用2-4倍量的無水1，2-二氯乙烷溶解，滴入N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺與氟比洛芬的摩爾比為20: (1-2)，于冰水浴-5-0°C用加料漏斗加入氯化亞砜，氯化亞砜與氟比洛芬的摩爾比為I :(1. 5-2)，80-90°C回流反應3-5小時，減壓蒸出多余的氯化亞砜；將丁香酚溶于2-4倍量的無水二氯甲烷中，加入吡啶，吡啶與丁香酚的摩爾比為I:(1-1. 5)，用加料漏斗緩慢滴入溶于二氯甲烷的酰氯，二氯甲烷與酰氯的體積比為(5-10)1，丁香酚和酰氯的摩爾比為1:(1. 1-1. 5)，常溫反應4-8小時，過濾，濾液用5%氫氧化鈉溶液洗I次，水洗1-3次，有機相用無水硫酸鈉干燥過夜，回收溶劑經硅膠柱色譜法分離純化(乙酸乙酯-石油醚1:30)得無色透明油狀物，熔點為40°C。
3.—種氟比洛芬丁香酚酯的微乳液，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、油酸乙酯100-150mg、聚氧乙烯蓖麻油300mg、 無水乙醇 lOOmg、PEG-400 200mg、水 10ml。
4.一種氟比洛芬丁香酚酯的亞微乳注射液，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、注射用大豆油lOOmg、注射用卵磷脂10_15mg、 注射用甘油30mg、注射用水10ml、油酸鈉O. 03mg。
5.一種氟比洛芬丁香酚酯的脂質體，是由以下原料制成的 氟比洛芬丁香酹酯25mg、磷脂40-50mg、膽固醇30mg、氯仿10ml、水5ml。
全文摘要
本發明公開一種氟比洛芬丁香酚酯藥用化合物及其制劑和制備方法，為一種新的化合物，其化學名為2-[3-氟-(4,1＇-聯苯)]丙酸，2-甲氧基-4-(2-烯丙基)苯酯，分子式為C25H23O3F；分子量390。該化合物未改變氟比洛芬產生臨床作用的結構部位，在體內與丁香酚協同發揮作用，增強氟比洛芬的抗炎鎮痛作用；降低氟比洛芬對胃腸道的刺激；消除丁香酚的刺激性和不穩定性。
文檔編號A61K9/08GK102964250SQ20121046453
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月19日 優先權日2012年11月19日
發明者梁迪, 滕利榮, 王文娜, 高歡, 田野 申請人:吉林大學