專利名稱：口腔膜制劑的制作方法
口腔膜制劑發明領域本發明涉及包含吲哚5-羥色胺受體拮抗劑(曲坦類(triptan))的口腔膜制劑、其制備和用于治療頭痛的用途。
背景技術：
藥物劑型，例如口腔可溶解的膜制劑，其在口中迅速溶解，在各種各樣的方面是有利的；特別是它們能幫助對有吞咽問題或患有惡心和嘔吐的患者口服施用藥物。對于這些患者，吞咽常規的口服施用形式例如膜包衣片往往很困難。由于膜制劑在口腔內能快速崩解，來自膜制劑的活性成分可被納入到口腔或胃粘膜層。因此，這些膜劑可被設計為實現或支持活性成分的胃腸道或口腔吸收。頭痛是所有會導致頭疼痛敏感結構出現疼痛的各種病況中的常見癥狀。世界衛生組織(WHO)估計，20歲的成年人每天或幾乎每天都會頭痛。最相關的病況是偏頭痛。大約 有2. 4億人每年都會發作偏頭痛，對婦女的影響是男性的3倍以上。此外，在發達國家，緊張型或“壓力”頭痛估計會影響三分之二的所有成年男性和80%以上的成年女性。頭痛疾病可能會加重受折磨個體的重大困難和負擔，包括個人痛苦、受損的生活質量和高額經濟支出。幾乎所有偏頭痛患者和60%緊張性頭痛患者的社會活動和工作能力降低。最后，應對慢性頭痛的長期努力還可能使個體易于患其它疾病，例如抑郁。代表5-羥色胺(5-羥基色胺；5-HT )修飾形式的曲坦類已被開發用于治療偏頭痛。曲坦類是具有受體選擇性的5-羥色胺能藥物。盡管曲坦類的作用基本原理還在研究中，但是可以理解曲坦類通過存在于腦血管和三叉神經血管中的5-羥色胺5-HTlB、5-HTlD、5-HT1F抑制受體三叉神經末端的過度活動，來緩解偏頭痛的各種癥狀。此外，它們抑制血管周圍的炎癥、超射線透射性和血管舒張。曲坦類目前被認為是偏頭痛的標準療法。它們以各種施用形式市售，例如包含佐米曲坦的片劑Zomig-ZMT 。由WO 2008/040534A2 了解到曲坦類的非粘膜粘附口腔膜齊U。在WO 2009/014960A1中也公開了口服曲坦類劑型。本發明的發明人現已發現，曲坦類在口腔膜劑中的化學穩定性通常是不令人滿意的。特別是觀察到在口腔膜劑中，曲坦類從一定程度上會降解或代謝成它們的N-氧化物或其它有害的降解產物，其是藥理無效的。這些降解產物或代謝物妨礙了含曲坦類藥物組合物的質量。因此，本發明的目的是提供含有曲坦類的藥物組合物，特別是膜制劑，其中曲坦類具有增加的化學穩定性。發明概述本發明涉及包含藥物有效量的至少一種曲坦類和至少一種含巰基還原劑的藥物組合物。該含巰基的還原劑具有抗氧劑的功能，其穩定了曲坦類的化學完整性。藥物組合物優選是口腔膜制劑。因此，本發明還涉及一種口腔膜制劑，其包含藥物有效量的至少一種曲坦類、至少一種成膜聚合物和至少一種含巰基的還原劑。本發明特別是涉及含佐米曲坦的藥物組合物，例如口腔膜制劑。
本發明基于以下發現存在至少一種含巰基還原劑時，吲哚5-羥色胺受體激動劑在藥物組合物中的化學穩定性增加。這特別適用于當吲哚5-羥色胺受體激動劑存在于口腔膜制劑中時。換言之與沒有含巰基還原劑的組合物相比，當存在含巰基的還原劑時，組合物中曲坦類降解產物或代謝物的總量降低。特別是與沒有含巰基物質的相同曲坦類藥物組合物相比，各曲坦類N-氧化物的總量降低。
N-氧化物是眾所周知的曲坦類降解產物，其化學特征是都含有烷氨基。該基團氧化得到各自的N-氧化物。佐米曲坦的N-氧化物被稱為“佐米曲坦N-氧化物或
(4S)-4-[[3-[2-( 二甲氧基氨基)乙基]-IH-吲哚5-基]甲基_2_噁唑烷酮(CAS No251451-30-6)”。因此，本發明涉及包含穩定的曲坦類例如穩定的佐米曲坦的藥物組合物，即一種組合物，其中佐米曲坦用含巰基的還原劑穩定使不會降解成其N-氧化物。含巰基物質的穩定作用不僅會導致減少的佐米曲坦降解成N-氧化物，并且還擴至目前未知的進一步的降解產物，本發明人將其命名為“RTT 0.67”(根據其在色譜中的保留時間)。本發明還涉及穩定藥物組合物中曲坦類的方法，以及含巰基還原劑用于穩定藥物組合物中曲坦類的用途，特別是在藥物口腔膜劑中。定義除非另有說明，在本申請全文中使用的下列術語具有指定含義本文使用的術語“崩解”如美國藥典(2005 USP/NF)第701章對未包衣片所定義的，其使用搖籃組件(basket rack assembly)通過5. 5cm的距離在37°C的崩解介質中以30轉/分操作。當本文討論崩解要求時，它們優選滿足前述的試驗條件，pH為4. O或6. 8。如果膜劑或其它劑型被完全崩解，那么就說它是“崩解的”，在該狀態下，保留在試驗裝置篩中或口中的任何單元殘留物是沒有可觸及膜芯的軟團或者片劑包衣或囊殼的碎片。因此，崩解不要求劑量單位或活性劑完全溶出，盡管溶解的劑量單位是典型的完全崩解。“含巰基的還原劑”指含有至少一個SH基團(巰基)并能在氧化還原(還原-氧化)反應中還原其它物質的化學物質。例子包括但不限于谷胱甘肽、半胱氨酸、甲硫氨酸、硫甘油、巰基乙酸(thiogycol acid)等。術語“曲坦類”和“吲哚5-羥色胺受體激動劑”可交換使用，指能結合5-HT1B受體、5-HT1D受體和5-HT1F受體中的一個或多個，并影響腦血管收縮和/或抑制促炎性神經肽釋放的物質。吲哚5-羥色胺受體激動劑包含吲哚-3-烷基胺結構。此類化合物的代表有例如阿莫曲坦、依來曲普坦、夫羅曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦或佐米曲坦。用于活性成分的術語“穩定性”是藥物組合物中的活性成分(本文為曲坦類化合物)保持制定規格(established specification)的能力，即維持其再測試或有效期期間的特性、強度、質量和純度。當用于本發明時，穩定性用最終藥物組合物(藥物產品)的加速穩定性研究評估，即，使得藥物組合物在60°C下經受15天以上的應力狀態。 在本發明上下文中的術語“降解產物”可與曲坦類的“代謝物”交換使用，是指曲坦類隨時間和/或因例如光、溫度、pH、水或與組合物中任何其它化合物反應引起的變化而產生的任意分子化合物。該變化可因含曲坦類組合物的制造和/或貯存或代謝(例如脫酰胺化、氧化、聚合、蛋白水解)出現。本文使用的“抗氧劑”或“抗氧化劑”是指能減緩或防止其它分子氧化的任意分子。“頭痛”是指涉及頭的疼痛敏感結構的任意類型的疼痛。“頭痛”特別包括偏頭痛、叢發性頭痛、反彈性頭痛和偏頭痛持續狀態。“偏頭痛”是指以異常嚴重的、單側的、悸動的頭痛為特征的一組頭痛，通常持續4小時至72小時，并且往往包括下列癥狀中的一種或多種惡心、嘔吐、對光或聲敏感。術語“治療”或“治療疼痛”是指對個體施用所關注物質，其中該物質緩解、減少、緩和或防止患病受試者(特別是人類)的任何病理或疾病。因此，術語“治療”包括疾病的預防和防止。術語“藥學上可接受的鹽”用來描述其中陰離子(或陽離子)不會明顯有助于鹽的毒性或生理活性的那些鹽，因此，它們是涉及化合物堿基的藥理等價物。用于成鹽的藥學上可接受的酸的例子包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、富馬酸、琥珀酸、磷酸、硝酸、馬來酸、粘酸、羥乙磺酸、棕櫚酸、鞣酸等。藥理成分活性鹽的結合可以是游離酸、堿或作為具有陰離子官能基的鹽，例如酒石酸氫鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、氯化物、溴化物、乙酸鹽和硫酸鹽。官能基的來源可以是天然的或合成的。·“藥學上可接受的載體”或“合適的載體”是指本領域常規用于促進物質的貯存、施用和/或治愈效果的載體。“治療有效劑量”、“治療有效量”或“有效量”是指可用來治療偏頭痛、叢發性頭痛、頭痛或高原病的活性成分的量。本文使用的“Tmax”意指達到最大觀察血漿濃度的時間。術語“非粘膜粘附”或“非粘膜粘附劑型”意指作為完整的膜劑或崩解的膜劑殘留物不會粘附到口腔粘膜表面的劑型。術語“膜”涉及任何二維的層狀或平面結構。“膜制劑”是任何能形成膜的組合物。膜可通過各種方法由膜制劑制得，包括干燥或固化。“成膜聚合物”是指通過蒸發溶劑或載體和/或通過固化聚合物能形成連續膜的聚合物。 本文使用的術語“增塑劑”意指對膜具有增塑作用的組分或組合混合物。除非另有規定，本文使用的術語“wt. %”是指占最終(干燥)藥品(與用于提供最終藥品的組合物相對)的重量相對量。其是指各組分占總干燥重量的百分比。發明詳述如上文所述的，本發明涉及含曲坦類的藥物組合物，其曲坦類的穩定性增加，即曲坦類降解產物的含量減少。由于含巰基物質的存在，曲坦類的穩定性增加。在本發明的一個實施方式中，含巰基物質在藥物組合物中的濃度為約O. 01至約7wt%。優選地，含巰基物質以O. 07至6wt%存在。在更加優選的實施方式中，含巰基還原劑的濃度為O. 2至I. 0wt%。在一個實施方式中，濃度不超過O. 5wt%。根據本發明，曲坦類降解產物占初始曲坦類總量的相對量可減小到最大為約1%，即至少99%曲坦類可被回收。這適用于藥物組合物進行了“應力試驗”后，即加速穩定性研究(在60°C貯存15天；如下文實施例I所示例的)。在本發明的一個優選實施方式中，應力試驗后曲坦類降解產物在藥物組合物中的相對量最大為O. 9%或者甚至是O. 8%。在最優選的實施方式中，降解產物的量低于O. 75% (所有這些數據都涉及應力試驗后降解產物的評估)。如上所述的，通過本發明實現的增加的穩定性特別是涉及曲坦類的N-氧化物。因此，本發明提供了一種藥物組合物，優選一種口腔膜劑，其含有最大為1%的曲坦類N-氧化物，特別是最大為O. 8%，更優選最大為O. 5%，最優選最大為O. 2%的曲坦類N-氧化物。根據本發明，用于藥物組合物中的曲坦類可為但不限于下列式I吲哚5-羥色胺受體激動劑
權利要求
1.藥物組合物，包含至少一種曲坦類和至少一種含巰基還原劑。
2.權利要求I所述的藥物組合物，其中所述含巰基還原劑以O.Ol至約7wt%的濃度、優選O. 07至6. 0wt%的濃度、最優選O. 2至I. 0wt%的濃度存在。
3.權利要求I或2所述的藥物組合物，其中在將藥物組合物進行加速穩定性試驗(在60° C貯存15天)后，所述組合物包含不超過約I. Owt. %、優選不超過O. 9wt%、最優選不超過O. 8wt%的曲坦類降解產物。
4.上述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中在將藥物組合物進行加速穩定性試驗(在60° C貯存15天)后，所述組合物包含不超過約I. Owt. %、優選不超過O. 8wt%、最優選低于O. 5wt%的曲坦類N-氧化物。
5.上述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述含巰基還原劑與曲坦類的比例不大于2:1，特別是不大于I: I,優選不大于O. 5:1，最優選不大于O. 1:1。
6.上述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述含巰基還原劑選自谷胱甘肽、L-半胱氨酸、二硫蘇糖醇、甲硫氨酸、硫甘油、巰基乙酸或其藥學上可接受的鹽。
7.上述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述組合物包含特定比例的下列組分 a)20至75wt. %,優選30至55wt. %成膜聚合物； b)O. 02至7wt. %，優選O. 07至6wt. %含巰基的還原劑，和 c)2至35wt. %,優選5至20wt. %活性成分。
8.上述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述曲坦類具有如下的式I: 其中R1是 其中Y是 或者5-或6-元環烷基，其中在一些實施方式中，I、2或3個CH2基團被O、S或NH代替，其環烷基在一些實施方式中將被橋氧基取代； X是H、C1-3-焼基、C1-3-焼氧基、齒素、CF3、NO2或NH2 ；R3是H或Cl_3_燒基； R4是H、C1-6-烷基或C3-6-鏈烯基； R5是H、C1-3-烷基、C3-6-鏈烯基、芳基、C1-4-亞烷基或C5-7-環烷基； R4和R5 一起形成基團(CR3)s，其中s=2、3、4、5或6 ; Z是C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C1-4-亞烷基或C5-7-環烷基、芳基或雜芳基， 或者Z是
9.上述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述曲坦類選自佐米曲坦、舒馬曲坦、利扎曲坦、阿莫曲坦、那拉曲坦、依來曲普坦、夫羅曲坦、阿維曲坦或多尼曲坦。
10.上述任一項權利要求所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是口腔膜劑。
11.權利要求9所述的藥物組合物，其中所述膜劑含有成膜聚合物，所述成膜聚合物為水溶性聚合物，優選聚乙烯醇，更優選20-400KDa且水解度為85至90%的聚乙烯醇，最優選Mowiol 4-88ο
12.權利要求9或10所述的藥物組合物，其中所述制劑包含至少一種增塑劑。
13.權利要求11所述的藥物組合物，其中所述增塑劑是聚乙二醇聚合物(PEG)，更優選是至少一種固體PEG和至少一種液體PEG (二者均在室溫下)的組合，最優選是分子量為3000至6000Da的PEG和分子量為250至IOOODa的PEG的組合，尤其是PEG 400和PEG4000的組合。
14.含巰基還原劑用于穩定藥物組合物中的曲坦類的用途。
全文摘要
包含至少一種曲坦類和至少一種含巰基還原劑的藥物組合物。
文檔編號A61K47/20GK102946856SQ201180023744
公開日2013年2月27日 申請日期2011年4月5日 優先權日2010年4月6日
發明者A·布賴滕巴馳, N·施維爾 申請人:蘭伯泰克有限公司