專利名稱：一種埃索美拉唑鎂微型片劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種埃索美拉唑鎂微型片劑的組成及其制備方法。
背景技術：
隨著我國社會發展，環境變遷，人口結構以及人們生活方式的變化，主要因吸煙、飲酒、情緒緊張、藥物刺激等因素引起的消化性潰瘍發病率逐漸增高，成為一種常見病和多發病，給患者帶來極大的痛苦，導致患者生活質量下降?；谝陨显颍詽兊闹委熢谂R床上越來越受到關注和重視，因此開發生產安全、有效的抗消化性潰瘍藥物已受到關注，并成為目前藥物研究開發的重點和熱點之一。質子泵抑制劑(PPIs)即H+/K+-ATP酶抑制劑，其抑酸作用強，特異性高，持續時間長久。胃酸分泌的最后步驟是胃壁細胞內質子泵驅動細胞內H+與小管內K+交換。PPIs阻斷了胃酸分泌的最后通道，與以往臨床應用的抑制胃酸藥物-H2受體拮抗劑相比較，作用位點不同且有著不同的特點，即夜間的抑酸作用好、起效快，抑酸作用強且時間長、服用方便，所以能抑制基礎胃酸的分泌及組胺、乙酰膽堿、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。埃索美拉唑為奧美拉唑的S-異構體，是全球首個異構體質子泵抑制劑，通過特異性抑制胃壁細胞質子泵減少胃酸分泌。由阿斯利康公司研制開發，2000年最先以埃索美拉唑鎂的口服制劑在瑞典上市，2003年該公司又開發了本品注射劑，同樣在瑞典上市，本品口服制劑及注射劑目前已在全球80多個國家和地區上市。2002年在中國獲批上市，2003年在全國上市。埃索美拉唑對CYP2C19依賴性小，在血漿中活性藥物濃度高而持久，藥物之間相互影響小，生物利用度和血藥濃度比奧美拉唑高，半衰期延長至2h以上，因此，藥效比奧美拉唑高而持久，抑酸能力也強于蘭索拉唑或雷貝拉唑，同時還具有夜間酸抑制能力強，藥效呈現時間劑量依賴性的特點。埃索美拉唑在小腸內吸收，口服后吸收比較一致，個體差異小，對療效的預測性好，也是優于奧美拉唑之處。埃索美拉唑鎂腸溶片常與抗菌藥物聯合使用，組成三聯或四聯療法，治療消化道潰瘍。其活性成分為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基亞磺?；鵠苯并咪唑-I-基鎂，為三水合物，結構式如下
fH3
PcVtch3 2+
- h埃索美拉唑鎂溶解度差，且對酸不穩定，因此生物利用度不高，從而影響了藥物服用的效果，對患者來說順應性差。本發明通過制備埃索美拉唑微型片劑并對其進行包衣，進而與藥用輔料制備成片劑的技術使得埃索美拉唑鎂能夠避免胃酸的破壞作用，并且藥物從微型片劑中逐步緩慢釋放，也大大減輕了對胃腸道的刺激作用，減少了胃腸道的不良反應。同時，埃索美拉唑鎂的溶解度增加，藥物吸收增加，提高了藥物生物利用度。本發明提供的制備方法簡單，可行，重現性好，易于實現工業化大生產。

發明內容
本發明的目的在于提供一種呈圓柱形空間形狀的埃索美拉唑鎂微片制劑，微型片劑的高為I 3mm，直徑為I 3mm。微型片劑中活性成分埃索美拉唑鎂的含量為I 5mg。微型片劑還包括填料，合適的填料為微晶纖維素。本發明中適宜地包括5 6mg的填料。微型片劑還包括助流劑，合適的助流劑包括膠體二氧化硅和滑石。本發明中適宜地含有O. 05 O. Img的助流劑。 微型片劑還包括潤滑劑。合適的潤滑劑為硬脂酸鎂。本發明適宜地含有O. 05 O. 08mg的潤滑劑。微型片劑可包衣，所使用的腸溶包衣材料為甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100)。本發明適宜地含有I I. 5mg的腸溶包衣材料腸溶包衣材料中還可包括增塑劑，本發明中包括的增塑劑可幫助涂膜過程中膜的形成，如乙?；鶛幟仕崛阴セ驒幟仕崛阴?。本發明中適宜地包括O. 05 O. OSmg的增塑劑。腸溶包衣材料還可包括助流劑。本發明中助流劑可消除涂膜過程中的粘連，如高嶺土或單硬脂酸甘油酯。本發明中適宜地包括O. I O. 15mg的助流劑。腸溶包衣材料還可包括表面活性劑。本發明中表面活性劑可提供均勻的膜混合物，如聚乙二醇或者聚山梨醇酯。本發明適宜地包括O. I O. 2mg的表面活性劑。本發明還提供了埃索美拉唑鎂微型片劑的制備方法將藥物與賦形劑混合并使用50% W/W純凈水造粒。研磨干燥的顆粒以獲得100 300微米的粒度D50，并與賦形劑混合，壓成片劑。腸溶包衣可通過下面方法進行將甲基丙烯酸共聚物和適宜的增塑劑、潤滑劑和表面活性劑混合，并通過Wuster式流化床包衣或鍋薄膜包衣來進行包衣。具體操作步驟如下I)稱取適量藥物。2)稱取微晶纖維素并使用20目篩篩選。3)轉移各成分至高剪切混合器-造粒器中。4)干混5 10分鐘。5)檢查干混合物的堆密度。6)用水造粒直到達到合適的終點。噴涂速度目標位20 24g/min/kg材料。7)濕篩。8)干燥顆粒直到達到NMT2. 0%的LOD。9)在研磨前保存樣品(30g)以備進行篩析。10)研磨顆粒(篩尺寸024C，速度1200rpm，洗滌器尺寸220)。11)進行篩析和研磨后顆粒的堆/振實密度測試。壓片I)稱量各顆粒、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。使用35 40目篩來篩選膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。2)將各顆粒和膠體二氧化娃添加到混合容器中。在25rpm下混合5 lOmin。3)向混合容器中加入硬脂酸鎂。在25rpm下混合5min。4)在I. O I. IKN的平均壓縮力(KN)下壓縮片劑IOmin后在O. 9 I. OKN下壓縮 30min。腸溶包衣將水分配到合適的容器(容器I)中。加熱水到70 80°C。使用合適的混合器攪拌水。向水漩渦中緩慢加入聚山梨醇酯80，然后加入檸檬酸三乙酯，然后加入單硬脂酸甘油酯。在攪拌的同時保持混合物溫度70 80°C。然后使混合物冷卻到低于30°C，同時繼續緩慢攪拌。分配甲基丙烯酸共聚物到合適的容器(容器2)中，并緩慢攪拌。在攪拌下將容器I中的內容物加入到容器2中混合至少30min。在將要包衣前，通過60目篩來篩分包衣 懸浮液。將芯保溫在25 35°C并在包衣過程中繼續攪拌懸浮液。將包衣懸浮液噴涂到芯上以獲得所需的規格，一旦施加足夠的膜包衣就停止包衣。關閉到進口空氣的熱空氣供應并使片劑冷卻。在冷卻的同時定期在窩中旋轉片劑。二次壓片微型片劑與處方量的乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉混合均勻，壓制成含有埃索美拉唑鎂20mg 40mg的片劑。
具體實施例方式為了更好的理解本發明，下面通過對發明較佳具體實施例的描述，詳細解釋本發明，但不以任何形式限制本發明。實施例I埃索美拉唑鎂微型片劑
權利要求
1.ー種埃索美拉唑鎂微型片劑，其特征在于，所述微型片劑由有效成分埃索美拉唑鎂及可藥用輔料組成。
2.如權利要求I所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑呈圓柱形或者橢圓形的空間形狀。
3.如權利要求2所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑呈高度為I 3mm，直徑為I 3mm的圓柱形。
4.如權利要求3所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑中活性成分埃索美拉唑鎂的含量為I 5mg。
5.如權利要求3所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑具有腸溶包衣，包衣材料為甲 基丙烯酸共聚物(Eudragit L100)。
6.如權利要求5所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑腸溶包衣材料還包括增塑劑、助流劑、表面活性剤。
7.如權利要求6所述的制劑，其特征在于，所述微型片劑中增塑劑為檸檬酸三こ酷，含量為O. 05 O. 08mg ;助流劑為單硬脂酸甘油酷，含量為O. I O. 15mg ;表面活性劑為聚山梨酷，含量為O. I O. 2mg。
8.如權利要求7所述的制劑，其特征在干，所述的微型片劑與可接受藥用輔料制備成埃索美拉唑鎂片劑，可接受藥用輔料由乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚こ烯吡咯烷酮、滑石粉組成。
9.如權利要求8所述的制劑，其特征在于，埃索美拉唑鎂片劑中埃索美拉唑鎂含量為20 40mg，乳糖的含量為150 200g、交聯羧甲基纖維素鈉的含量為20 50g、聚こ烯吡咯烷酮的含量為10 30g、滑石粉的含量為I 5g。
全文摘要
本發明公開了一種埃索美拉唑鎂微型片劑，微型片劑具有圓柱形的空間形狀，高度為1～3mm，直徑為1～3mm。微型片劑中活性成分埃索美拉唑鎂的含量為1～5mg，所使用的腸溶包衣材料為甲基丙烯酸共聚物(Eudragit L100)。本發明腸溶包衣還包括增塑劑為檸檬酸三乙酯，含量為0.05～0.08mg；助流劑為單硬脂酸甘油酯，含量為0.1～0.15mg；表面活性劑為聚山梨酯，含量為0.1～0.2mg。微型片劑與可接受藥用輔料制備成埃索美拉唑鎂片劑，可接受藥用輔料由乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉組成。本發明埃索美拉唑片劑用于治療消化道潰瘍疾病。
文檔編號A61K9/20GK102846571SQ20121037013
公開日2013年1月2日 申請日期2012年9月29日 優先權日2012年9月29日
發明者祁艷, 徐卓業 申請人:南京正科制藥有限公司