專利名稱：S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥領域，具體而言，本發明涉及一類s-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物及其制備方法和用途。
背景技術：
羧甲司坦，化學名為S-(羧甲基)_L_半胱氨酸(carbocisteine、carboxymethylcysteine, CMC),于1961年由法國Joullie公司首先開發并應用于臨床,為粘痰溶解藥，可影響支氣管腺體的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的巖藻粘蛋白的產生減少，且可直接作用于粘蛋白的二硫鍵，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘滯性，易于咯出；可提高粘膜纖毛清除率；降低氣道高反應性。CMC進入體內后易脫去羧甲基形成半胱氨酸，其所含的巰基能與活性氧(reactive oxygen species, R0S)等的親電子基團相互作用，發揮直接抗氧化作用；此外，半胱氨酸亦是谷胱甘肽(GSH)的前體，能再合成具有生物活性的GSH，增加體內GSH的濃度，起到間接抗氧化作用。CMC 口服吸收良好，起效快，服用4小時即可見明顯療效，用于治療慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管哮喘等疾病引起的痰液粘稠和咳痰困難。慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructive pulmonary disease, C0PD)是一種氣流受限為特征，且氣流受限不完全可逆，呈進行性發展的的慢性呼吸系統疾病。據世界衛生組織公布，COPD在全球疾病死亡原因當中，僅次于心臟病、腦血管病和急性肺部感染，與艾滋病一起并列第四位。在全球范圍內，受該病困擾的患者多達6億，我國每年慢阻肺患者總人數可達2700萬。目前，COPD主要是通過藥物治療改善患者癥狀，減少疾病的急性加重。2006年，日本學者Yasuda H開展隨機雙盲試驗，結果顯示COPD患者長期大量服用CMC(1500mg/d，12個月)可降低感冒的發病頻率以及減緩CCffD急性加重(Yasuda H，Yamaya M, Sasaki T, et al. Carbocisteine reduces frequency of common colds andexacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J AmGeriatr Soc. 2006 ；54(2) :378-80.)。2007年日本學者Tatsumi K開展多中心平行隨機的試驗，入選142名CCffD患者，結果表明，CMC長期大量服用CMC(1500mg/d，12個月)對COPD急性發作具預防作用，St George ' s問卷等研究表明還可提高患者生活質量(TatsumiK, Fukuchi Y. Carbocisteine improves quality of life in patients with chronicobstructive pulmonary disease. J Am Geriatr Soc. 2007 ；55 (11) :1884-6. )。2008 年，鐘南山等研究發現，長期大量(1500mg/d，12個月)服用羧甲司坦能較好預防慢阻肺的急性發作，每年每人急性發作率可減少24.5%。其療效接近于國際標準的吸入皮質激素聯合長效β激動劑或長效抗膽堿能藥物，并且其治療效果不受慢阻肺嚴重程度以及合并用 藥的影響，較之國際標準的吸入治療方法，治療費用可減少85%。此研究結果表明，羧甲司坦對于慢阻肺的治療有非常好的應用前景(Jin-Ping Zheng, Nan-Shan Zhong, etc.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonarydisease(PEACE Study) arandomized placebo-controlled study. Lancet,2008 ；371 2013-18)。羧甲司坦作為一種祛痰藥物，在我國的生產和使用十分普遍，但羧甲司坦的結構中存在兩個羧基，呈酸性，使得該藥物對消化道有刺激作用，可引起胃部不適、惡心、嘔吐、腸胃道出血等不良 反應。若長期服用該藥易損傷胃腸粘膜，導致出血、潰瘍甚至穿孔等嚴重副作用。藥品說明書中明確注明“消化道潰瘍活動期患者禁用”。因此，尋求安全有效的羧甲司坦替代物，對于COPD等疾病的治療具有重大意義。

發明內容
本發明的目的是提供一種S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物。本發明的另一目的是提供一種S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物的制備方法，特別是含有多個結晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸鹽的制備方法。本發明的進一目的是提供S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，在制備祛痰藥物中的應用，以及在制備預防和治療慢性阻塞性肺等呼吸系統疾病藥物中的應用。本發明的目的是通過以下具體技術方案實現的一種S-(羧甲基)_半胱氨酸的藥物化合物，如通式⑴所示
權利要求
1.一種如通式I所示的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，
2.根據權利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，其特征在于R為氨或精氨酸。
3.根據權利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，其特征在于R不包括賴氨酸。
4.根據權利要求I、2所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，其特征在于該化合物為S-(羧甲基)-半胱氨酸銨鹽一水化合物，結構如下
5.根據權利要求4所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物，其特征在于其右旋異構體，為S-(羧甲基)-D-半胱氨酸銨鹽一水結晶化合物，其結構如下
6.根據權利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸銨鹽一水結晶化合物，其特征在于其X射線的衍射圖如圖I所示。
7.根據權利要求I所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物的制備方法，其特征在于使S-(羧甲基)-半胱氨酸溶解或懸浮于水中，加入堿性化合物R，充分反應使固體溶清后，往反應液加入析晶溶劑使該結晶析出，分離，得S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物結晶。
8.權利要求5所述的S-(羧甲基)-D-半胱氨酸藥物化合物的制備方法，其特征在于將S-(羧甲基)-D-半胱氨酸溶解或懸浮于水中，在20 60°C下，加入適量的氨水，攪拌使其充分反應，反應液溶清后，加入析晶溶劑，使該結晶析出，分離，得S-(羧甲基)-D-半胱氨酸銨鹽一水結晶化合物。
9.根據權利要求7 8所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸的藥物化合物的制備方法，其特征在于所述的析晶溶劑為含C為I 4的醇、含C為3 6的酮、含C為2 4的腈、含C為2 6的醚、含C為I 5的酰胺的一種或一種以上的組合。
10.根據權利要求9所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物的制備方法，其特征在于含C為I 4的醇選自乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、2- 丁醇；含C為3 6的酮選自丙酮、甲乙酮、戊酮；含C為2 4的腈為乙腈、丙腈；含C為2 6的醚選自二噁烷、四氫呋喃；含C為I 5的酰胺為N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺。
11.藥物組合物，包含權利要求I 5中任一項所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物為有效成分以及可藥用載體。
12.權利要求I 5中任一項所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物用于制備祛痰藥物中的應用。
13.根據權利要求12所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物用于制備祛痰藥物的應用，其中所述的藥物化合物包含不帶有結晶水的S-(羧甲基)-半胱氨酸鹽。
14.權利要求I 5中任一項所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物用于制備預防和治療慢性阻塞性肺疾病藥物中的應用。
15.根據權利要求14所述的S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物用于制備預防和治療慢性阻塞性肺疾病藥物的應用，其中所述的藥物化合物包含不帶有結晶水的S-(羧甲基)_半胱氨酸鹽。
全文摘要
本發明涉及一種S-(羧甲基)-半胱氨酸藥物化合物及其制備方法和用途，其結構式如下(I)，特別是在制備祛痰藥物中的應用，以及在制備預防和治療慢性阻塞性肺等呼吸系統疾病藥物中的應用。本發明所述化合物能顯著降低COPD模型大鼠氣道阻力，減少氧化物的產生，增加抗氧化劑的水平，減輕氧化物、炎癥介質等對肺的損傷。
文檔編號A61P11/00GK102863364SQ201210234440
公開日2013年1月9日 申請日期2012年7月6日 優先權日2011年7月7日
發明者鐘南山, 陳矛, 朱少璇, 鄭勁平, 萬平, 王瑋, 莫紅纓, 廖維, 胡海容, 余瑜, 傅祥麟, 馮金, 黃冰娥, 張琳 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠, 廣州呼吸疾病研究所