專利名稱：隱形眼鏡溶液的防腐劑系統的制作方法
背景技術：
本發明涉及眼用溶液、特別是保護隱形眼鏡溶液的改進的防腐劑系統。該溶液含有洗必太和聚亞己基雙胍或其鹽作為防腐劑。
由于眼用溶液、包括保護隱形眼鏡用的溶液直接或間接地與眼睛接觸，因此最重要的是該溶液不能被微生物污染。通常這類溶液在無菌條件下包裝，并且許多溶液中加入殺菌劑作為抑制可能污染溶液的微生物生長的防腐劑。對于用于保護隱形眼鏡的眼用溶液來說，當隱形眼鏡在該溶液中洗滌和浸泡時，殺菌劑經常還用于隱形眼鏡的消毒和/或防腐。
需要開發不僅僅具有廣譜抗菌活性、而且更適合于眼用以及對眼睛刺激性低的防腐劑系統。防腐劑具有所需的殺菌作用，但是由于其自身的性質，防腐劑刺激眼睛。因此，當僅僅依靠增加活性成分的量改善溶液的殺菌效力時，隨著活性成分濃度的增加對眼睛的刺激性也增加。相反，減少殺菌劑的用量可以降低對眼睛的刺激性，但是殺菌效力也下降了。發明概述本發明涉及改進的眼用溶液，該溶液含有抗菌有效量的防腐劑，其中防腐劑包括(a)洗必太或其水溶性鹽；和(b)聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。另外，本發明涉及處理隱形眼鏡的方法，例如隱形眼鏡的消毒方法，該方法使用含有抗菌劑的眼用溶液。發明詳述防腐劑系統的第一種成分選自下列化合物洗必太(1，1′-六亞甲基-二[5-(對氯苯基)雙胍])及其水溶性鹽。合適的鹽包括葡糖酸鹽、羥乙磺酸(2-羥基乙磺酸)鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、單二乙醇酸鹽、二甲磺酸鹽、乳酸鹽、二異丁酸鹽和葡庚糖酸鹽。優選的物質是洗必太葡糖酸鹽(可從ICI Americas，Inc.，Wilmington，Delaware，USA得到)。
防腐劑系統的第二種成分選自下列化合物聚亞己基雙胍(亞己基雙胍的聚合物，也稱作聚氨基丙基雙胍)及其水溶性鹽。聚亞己基雙胍包括下式的重復單元 其中n為2-500，還包括式(I)所示的雙胍及其水溶性鹽 其中n為2-500。
優選的聚亞己基雙胍包括低分子量低聚物，包括n的平均值為4-12的式(I)所示的雙胍。合適的鹽包括鹽酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽。更優選的物質是以商品名Cosmocil CQ(ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware，USA)出售的聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
申請人發現，本發明的防腐劑系統以較低的洗必太和聚亞己基雙胍的用量提供了所需的抗菌效力，因此減少了這些防腐劑對眼睛的刺激。
該防腐劑系統以抗菌有效量用于眼用溶液中。本文所用術語“眼用溶液”意指用于眼睛的水溶液，包括保護隱形眼鏡的溶液。隱形眼鏡溶液包括用于保護軟水凝膠鏡片和硬鏡片(包括剛性可透氣(RGC)鏡片)的溶液。用于保護隱形眼鏡的這類溶液包括鹽水溶液、清潔溶液、消毒溶液、調節溶液、浸泡溶液和洗滌溶液。
術語“防腐劑”或“防腐劑系統”意指包含在溶液中、用于抑制產物中微生物生長，從而有助于在使用過程中保持無菌的試劑。另外，本文所用術語“抗菌劑”意指具有抗菌效力的特定活性成分。
術語“抗菌有效量”是指至少抑制溶液中微生物生長有效的量。優選的是，按照國際上對眼用溶液防腐效力的要求(包括FDA和英國藥典的要求)，抗菌劑的量應足以通過殺死微生物使溶液消毒。
通常，眼用溶液包括約0.0005％至約0.0060％(重量)的洗必太成分，和約0.00001％至約0.0015％(重量)的聚亞己基雙胍成分。根據優選的實施方案，眼用溶液包括不超過約0.0040％(重量)的洗必太和不超過約0.0010％(重量)的聚亞己基雙胍，以使其對眼睛的刺激最小；優選的是，該溶液包括至少約0.0020％(重量)的洗必太成分和至少約0.0001％(重量)的聚亞己基雙胍，以確保抗菌效力最適當。
盡管抗菌劑的最佳用量在具體的眼用溶液中可以改變，但是本領域的普通專業人員根據本領域已知的試驗方法可以容易地確定抗菌劑的具體用量。
眼用溶液可以包括本領域已知的其他成分。
優選地，該溶液還包括螯合劑，其含量一般為約0.025％至約2.0％(重量)。優選的螯合劑的實例包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其鹽，特別優選的是其二鈉鹽(依地酸二鈉)。
通常，該溶液包括緩沖或調節溶液pH的緩沖劑，和/或調節溶液張力的張力調節劑。代表性的緩沖劑包括堿金屬鹽如鉀或鈉的碳酸鹽、乙酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽和氫氧化物；以及弱酸如乙酸、硼酸和磷酸。一般來說，緩沖劑的含量為約0.01％至約2.5％(重量)。代表性的張力調節劑包括氯化鈉和氯化鉀，以及上面列出的作為緩沖劑的那些物質。張力調節劑的用量應使得可以有效地將最終溶液的滲透壓值調節至最接近人眼淚的滲透壓，一般為約0.01％至約2.5％(重量)。
此外，該溶液可以包括潤濕劑或粘度調節劑。代表性的潤濕劑和粘度調節劑包括纖維素衍生物，如陽離子纖維素聚合物、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和甲基纖維素；多元醇，如聚乙二醇、甘油和含聚環氧乙烷(PEO)的聚合物；聚乙烯醇；和聚乙烯吡咯烷酮。正如本領域已知的那樣，這些添加劑可以以很寬的濃度范圍使用。
下列實施例進一步說明了本發明優選的實施方案。
實施例1通過將表1中所列成分混合，制備用于調節和消毒隱形眼鏡的三種隱形眼鏡溶液。需要注意的是溶液A包括本發明的防腐劑系統，而溶液B和C用于比較。
表I成份(重量％) 溶液A 溶液B 溶液C葡糖酸洗必太 0.0030 0.0060 --聚亞己基雙胍鹽酸鹽*0.0005 -- 0.0015依地酸二鈉 0.050 0.050 0.050磷酸鹽緩沖劑 0.335 0.335 0.335張力調節劑 0.950 1.000 0.950潤濕劑和/或粘度調節劑 1.200 1.095 0.670純化水 至100 至100 至100*Cosmocil CQ對表I中的隱形眼鏡溶液進行攻擊(challenge)試驗，以測定其抗各種微生物的效力。按表II中所示濃度在各個溶液樣品中接種微生物。如表III、IV和V所報告的，在開始接種后的不同時間檢測成活力。在各表中，“TNTC”是指“太多以致于無法計數”。
表II微生物接種(cfu/ml)金黃色葡萄球菌65381.6×106馴化的粘質沙雷氏菌48 1.5×106粘質沙雷氏菌482.1×106蔥頭假單胞菌25416 4.4×105黑曲霉2.5×105銅綠假單胞菌9027 1.9×106表III溶液A成活力(cfu/ml)微生物 6小時 1天7天16天28天金黃色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101粘質沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101蔥頭假單胞菌 34×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 98×10332×1011×1010×1010×101銅綠假單胞菌 0×1010×1010×1010×1010×101
表IV溶液B成活力(cfu/ml)微生物 6小時1天 7天16天28天金黃色葡萄球菌 340×1030×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌 320×1031232×103TNTC TNTC TNTC粘質沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×101蔥頭假單胞菌 868×1031200×103TNTC TNTC TNTC黑曲霉 148×103132×10312×10316×1010×101銅綠假單胞菌 0×1010×1010×1010×1010×101
表V溶液C成活力(cfu/ml)微生物 6小時1天7天16天28天金黃色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×101粘質沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×101蔥頭假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 143×103146×10395×10321×1034×103銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×101實施例2對實施例1中的溶液A、B和C分別進行下列試驗，以測定各溶液對眼睛的刺激性。該試驗方法采用R.Tchao發明的方法，該方法描述于下列文獻中″Trans-Epithelial Permeability of Fluorescein InVitro as an Assay to Determine Eye Irritants″，Progress in In Vitro Toxicology，Volume 6，1988，第271-283頁(Mary ann Liebert，Inc.Publishers，New York)，該文獻引入本文作為參考。Tchao技術描述了一種方法，該方法是通過對單層Madin-Darby犬腎(MDCK)細胞損傷與對角膜上皮細胞損傷的相互關系確定物質對眼睛的刺激性。
使MDCK細胞的單層培養物在濾膜上生長。除去生長基質，并用漢克斯(Hanks)平衡鹽溶液(HBSS)洗滌細胞。將等份的溶液A、B和C加到所得到的細胞單層上，培養60分鐘，然后除去試驗樣品，用HBSS洗滌細胞。作為對照，將HBSS加到細胞單層上，以替代試驗溶液。將熒光素鈉溶液加到各個細胞單層上，保持30分鐘。隨后，通過熒光光譜對通過單層細胞的熒光素進行定量。結果總結于表VI中。
通過細胞單層的熒光素的量是細胞單層滲透率的函數。細胞單層滲透率越高，說明施加于其上的試驗溶液對細胞接界損傷越大，而細胞單層滲透率越低，說明施加于其上的試驗溶液對細胞接界損傷程度越小。
表VI試驗樣品 螢光單位對照組55(±7)溶液A 67(±12)溶液B 73(±1)溶液C 134(±11)表III、IV和V中總結出的數據證明，本發明的溶液(溶液A)比任何一種對照制劑(溶液B和C)提供了更廣譜的抗菌效力。另外，盡管單個試劑的用量更低，仍然達到了改善的效力，即本發明溶液含有0.0030％(重量)葡糖酸洗必太，而溶液B含有0.0060％(重量)葡糖酸洗必太，本發明溶液含有0.0005％(重量)聚亞己基雙胍，而溶液C含有0.0015％(重量)聚亞己基雙胍。
與溶液B相比，溶液A的效力改善特別顯著，而與溶液C相比，則效力的改善不明顯。表VI中總結的數據證明，與溶液C相比，溶液A顯著降低了對眼睛的刺激性。
實施例3在用磷酸鹽緩沖液緩沖的鹽水溶液中使用了不同的防腐劑系統。表VII中示出了含有抗菌劑的6種溶液，值得注意的是，各溶液還含有依地酸二鈉作為螯合劑。對6種溶液中的每一種進行攻擊試驗，其中按照表VIII所示的濃度在每種溶液的樣品中接種微生物。如表IX、X、XI、XII、XIII和XIV所報告的，在開始接種后的不同時間檢測成活力。
表VII溶液成分 DE F GHJCHG*(重量％) -- 0.00300.0030 -- 0.0030 0.0030PHMB HCl**(重量％) 0.0005 --0.0005 0.0005 -- 0.0005Na2EDTA***(重量％) -- ---- 0.050 0.050 0.050*葡糖酸洗必太**聚亞己基雙胍鹽酸鹽***依地酸二鈉表VIII微生物 接種(cfu/ml)銅綠假單胞菌90273.9×106金黃色葡萄球菌6538 1.4×106黑曲霉 2.9×105白色念珠菌 6.0×105馴化的粘質沙雷氏菌483.8×106粘質沙雷氏菌48 2.4×106
表IX 溶液D成活力(cfu/ml)微生物6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌 5×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 133×103186×103183×103142×10390×103254×103192×103白色念珠菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質沙雷氏菌0×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌 170×10119×1011×1010×101468×1013×10127×101Hr小時 Day天表X溶液E成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌 95×1034×1030×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 72×103168×10387×1039×1031×1010×1012×101白色念珠菌 4×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質沙雷氏菌12×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌 624×10357×1034×1030×1010×1010×1010×101
表XI 溶液F成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 213×103227×103126×103134×1033×1012×1011×101白色念珠菌1×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質沙雷氏菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌62×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101表XII 溶液G成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day 7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌6×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 250×103266×103184×103136×103126×103131×103221×103白色念珠菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質沙雷氏菌 0×1011×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌700×10110×10122×1010×1010×1010×1010×101
表XIII 溶液H成活力(cfu/ml)微生物 6Hr 1Day 2Day7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌 258×1030×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 134×103144×103122×10318×1033×1010×1010×101白色念珠菌 181×10310×1015×1010×1010×1010×1010×101粘質沙雷氏菌2×1010×10101×010×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌 640×103TNTC TNTC TNTC TNTC 78×1010×101表XIV 溶液J成活力(cfu/ml)微生物 6Hr1Day2Day7Day 14Day 21Day 28Day銅綠假單胞菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101金黃色葡萄球菌 0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101黑曲霉 78×103150×103191×10313×1034×1012×1010×101白色念珠菌 1×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101粘質沙雷氏菌0×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101馴化的粘質沙雷氏菌 35×1010×1010×1010×1010×1010×1010×101
盡管描述了某些優選的具體方案，但是應該理解，本發明不限于這些優選方案本身，對于本領域普通專業人員來說，任何修改和改變都是顯而易見的。
權利要求
1.含有抗菌有效量的防腐劑的眼用溶液，其中防腐劑含有(a)洗必太或其水溶性鹽；和(b)聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。
2.權利要求1的溶液，其中成分(a)是洗必太的水溶性鹽。
3.權利要求2的溶液，其中成分(a)是葡糖酸洗必太。
4.權利要求1的溶液，其中成分(b)是聚亞己基雙胍的水溶性鹽。
5.權利要求4的溶液，其中成分(b)是聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
6.權利要求3的溶液，其中成分(b)是聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
7.處理隱形眼鏡的水溶液，含有(a)約0.0005％至約0.0060％(重量)的洗必太或其水溶性鹽；和(b)約0.00001％至約0.0015％(重量)的聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。
8.權利要求7的溶液，其中成分(a)是葡糖酸洗必太，成分(b)是聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
9.權利要求7的溶液，其中成分(a)的含量為約0.0020％至約0.0040％(重量)，成分(b)的含量為約0.0001％至約0.0010％(重量)。
10.權利要求9的溶液，其中成分(a)的含量為約0.0030％(重量)，成分(b)的含量為約0.0005％(重量)。
11.權利要求7的溶液，還含有約0.01％至約2.5％(重量)的至少一種緩沖劑。
12.權利要求7的溶液，還含有約0.025％至約2.0％(重量)的乙二胺四乙酸或其鹽。
13.權利要求12的溶液，還含有約0.025％至約2.0％(重量)的依地酸二鈉。
14.權利要求7的溶液，還含有至少一種粘度調節劑。
15.權利要求7的溶液，還含有至少一種潤濕劑。
16.處理隱形眼鏡的方法，包括用含有抗菌有效量的(a)洗必太或其水溶性鹽；和(b)聚亞己基雙胍或其水溶性鹽的水溶液處理鏡片。
17.權利要求16的方法，其中成分(a)是洗必太的水溶性鹽，成分(b)是聚亞己基雙胍的水溶性鹽。
18.權利要求17的方法，其中成分(a)是葡糖酸洗必太，成分(b)是聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
19.權利要求16的方法，其中所述溶液含有(a)約0.0005％至約0.0060％(重量)的洗必太或其水溶性鹽；和(b)約0.00001％至約0.0015％(重量)的聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。
20.權利要求19的方法，其中成分(a)的含量為約0.0020％至約0.0040％(重量)，成分(b)的含量為約0.0001％至約0.0010％(重量)。
21.眼用溶液的防腐方法，包括在該溶液中加入含有抗菌有效量的防腐劑系統，所述防腐劑系統基本上由以下成份組成(a)葡糖酸洗必太；和(b)聚亞己基雙胍鹽酸鹽。
22.權利要求21的方法，其中所述溶液包括依地酸二鈉。
全文摘要
本發明公開了眼用溶液、特別是隱形眼鏡溶液的防腐劑系統，該系統含有(a)是洗必太或其水溶性鹽，和(b)是聚亞己基雙胍或其水溶性鹽。
文檔編號A61K9/00GK1116407SQ94190914
公開日1996年2月7日 申請日期1994年1月5日 優先權日1993年1月7日
發明者曼諾哈爾·K·拉赫賈, 斯坦利·J·羅貝爾 申請人:聚合物技術公司