專利名稱：：1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
：本發明屬于藥物化學領域，涉及1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽、其制備方法和在制備預防或/和治療各種因雄激素和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病藥物中的用途，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等。OHHN"^‘式中R1,R2,R3,R4表示H、鹵素、C1C12烷基、C3C7環烷基、C6C12芳基、C1C12烷氧基、C6C12芳氧基、C1C12烷硫基、C6C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、cf3、NR6R7；R6,R7表示H^C1C12烷基、C6C12芳基；禮，R2,R3,R4可在苯環的任意可能位置；R1,R2,R3,R4可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基。
背景技術：
：雄激素(Androgen)是睪酮、二氫睪酮、腎上腺雄酮等激素的總稱，主要由睪丸間質細胞分泌，腎上腺皮質和卵巢也能分泌少量雄激素，因此在男性和女性體內均存在一定比例的雄激素。雄激素通過與雄激素受體(AndrogenReceptor,AR)結合發揮重要生理功能，如男性胎兒生殖器官的形成(前列腺、貯精囊、附睪等)、第二性征的發育及維持、精子產生、蛋白同化作用、以及促進細胞分化和組織生長等。雄激素或其受體的代謝及功能紊亂可誘發多種疾病或加速疾病進程，如中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等，這些疾病不僅嚴重影響了患者的生理和心理健康，而且極大地降低了他們的生活質量。雄激素與其受體的作用機制包括一系列復雜而又精密的信號轉導過程，然而二者的特異性結合在其中扮演了不可替代的角色。很多AR相關疾病的產生，或是由于激素水平失常，或是因為受體功能紊亂，破壞了正常的相互作用平衡關系；在患病個體中，利用藥物加強或抑制受體活化水平可達到治療相關疾病的效果。因此，在治療與雄激素作用相關的多種疾病和癥狀當中，AR是重要的靶標。對于代謝和內分泌性疾病，AR調節劑可用于預防或/和治療各種因雄激素代謝和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病。調節雄激素與其受體作用的藥物，根據其藥效，可分為雄激素激動劑和拮抗劑。目前，臨床上常用的雄激素受體調節劑，按化學結構可分為留體類和非留體類，留體類激動劑藥物除內源性的雄激素外，還包括睪酮和二氫睪酮的衍生物(如甲睪酮、丙酸睪酮等)，及其合成留體類似物(如苯丙酸諾龍、氯司替勃、羥甲烯龍、司坦唑醇等)；留體類拮抗劑藥物則以醋酸環丙孕酮(CyproteroneAcetate)為代表。非留體類AR調節劑藥物包括氟他胺(Flutamide)、尼魯米特(Nilutamide)、比卡魯胺(Bicalutamide)等，均為受體拮抗劑；已有文獻和專利報道了一些非留體AR激動劑，但目前尚處于臨床和臨床前研究階段。在臨床使用過程中發現，無論是留體或非留體類AR調節劑都有一定的副作用，包括引起雌雄激素代謝紊亂而使男性乳房發育及肝臟毒性等；前列腺增生/前列腺癌患者人長期服用氟他胺或比卡魯胺會出現胃腸道不適、惡心、嘔吐、失眠、乏力、頭痛、焦慮、視力模糊和性欲減退等副作用；其次，前列腺增生/前列腺癌患者單一服用某種抗雄激素藥物后會出現“抗雄激素減退綜合癥”(AntiandrogenWithdrawalSyndrome,AWS)，表現為用藥一段時間后原本被抑制的前列腺特異性抗原(Prostate-specificAntigen,PSA)水平又迅速上升、腫瘤體積增大，只能停止服藥或轉用其它抗雄激素藥物。此外還有報道顯示，AR調節劑在使用時與抗凝劑香豆素等藥物存在相互作用。因此，臨床上迫切需要研究開發具有全新化學結構的非留體類AR調節劑。
發明內容本發明目的在于公開一類具有1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化學結構(I)的非留體雄激素受體調節劑或其藥學上可接受的鹽；本發明另一目的在于公開1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)及其藥學上可接受的鹽的制備方法；本發明又一目的在于公開包含1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物；本發明再一目的在于公開1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽作為非留體雄激素受體調節劑在制備預防或/和治療因雄激素和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病中的用途。本發明所公開的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類非留體雄激素受體功能調節劑化合物或其藥學上可接受的鹽的化學結構如(I)所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式中R1,R2,R3,R4表示H、鹵素、C1C12烷基、C3C7環烷基、C6C12芳基、C1C12烷氧基、C6C12芳氧基、C1C12烷硫基、C6C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、cf3、NR6R7；R6,R7表示H^C1C12烷基、C6C12芳基；禮，R2,R3,R4可在苯環的任意可能位置；R1,R2,R3,R4可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基。上述術語“芳基”是指“苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基”；“取代芳基”是指“取代苯基”、“取代呋喃基、“取代噻吩基”、“取代吡啶基”，取代可在Ar環上任意可能位置；所用術語“取代苯基”、“取代呋喃基”、“取代噻吩基”、“取代吡啶基”是指被1-3個選自下組的基團所取代的“苯基”、“呋喃基”、“噻吩基”、“批啶基”:F、Cl、Br、I、Ch烷基、Ch烷氧基、硝基、氨基、羧基、羥基、氰基，優選地，取代基是F、Cl、Br、C1^4烷基、CV4烷氧基、硝基。對于本發明所公開的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，其構型為順式(syn)或反式(anti)或順式與反式的任意比例混合物；當分子中存在手性碳時，化合物(I)為消旋體或光學活性體。本發明所公開的1，3_二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽可用下述方法來制備以1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類化合物(1)為起始原料，在合適溶劑中經還原劑還原，得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物的syn和anti混合物(2)，該混合物經重結晶或柱層析分離純化步驟，分別得到1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)的syn異構體和anti異構體；所得(I)混合物或單一異構體再與合適的酸按照常規方法成鹽，即得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物的鹽，其化學反應式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中，還原反應所用溶劑為=C1C6脂肪醇、醚類(如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等)、鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、1，2"二氯乙烷、鄰二氯苯等)、脂肪烴(如己烷、庚烷、辛烷等)、芳香烴或取代芳香烴、乙酸乙酯，優選溶劑為四氫呋喃、甲醇、乙二醇二甲醚；所用還原劑為B2H6、BH3.SMeyLiAlHpNaAlHpLiHAl(0Me)3、NaH2Al(OCH2CH2OCH3)2、金屬硼氫化物(如KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN等)、金屬硼氫化物與酸(包括質子酸、Lewis酸)所組成的復合物，優選還原劑為NaBH4、KBH4,LiAlH4,B2H6,NaBH4-ZnCl2,NaBH4-HOAc,NaBH4-CaCl2、NaBH4-BF3-Et2O；還原劑與1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類化合物(1)的摩爾投料比為還原劑酸底物=0.510.OO10.O1.0，優選摩爾投料比為0.55.0O5.O1.0;反應溫度為-78°C150°C，優選為-20C80°C;反應時間為30分鐘72小時，優選為115小時。分離純化步驟所用方法為重結晶或柱層析，其中，重結晶溶劑可用C1C6脂肪醇、醚類(如乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃等)、石油醚、c3_8脂肪酮、c5_1(l脂肪烷烴或環烷烴(如正己烷、正庚烷等)、Ch6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、重結晶可在單一溶劑中進行，也可在混合溶劑中進行，混合溶劑體積比為10.110，優選重結晶溶劑為乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇混合溶劑(配比為10l(v/v))；柱層析分離的洗脫液可用石油醚/氯仿、石油醚/乙酸乙酯、氯仿/乙酸乙酯混合液，其配比為199/991(ν/ν)；優選洗脫液為石油醚/氯仿(配比為36/1(ν/ν))、氯仿/乙酸乙酯(配比為5080/1(ν/ν))。本發明的起始原料——1，3_二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類化合物⑴可用本領域常見的技術制得，包括但不局限于以下文獻中所公開的方法YongD.etal.CN200810044548.0。本發明所公開的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)可與任何合適的酸通過藥學上常規的成鹽方法得到其藥物學上可接受的鹽，所述的酸為無機酸(如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等)；有機酸(如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、檸檬酸等；烷基磺酸，如甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸等；芳基磺酸，如苯磺酸、對甲苯磺酸等)均可使用。本發明所公開的藥物組合物包括治療有效量的一種或多種1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物可進一步含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明所公開的藥物組合物其理想的比例是，1,3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%，其余部分為占總重量比50%以下。本發明所公開的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽具有雄激素受體調節活性，可作為雄激素受體激動劑或/和拮抗劑來預防或/和治療各種因雄激素和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病，包括但不限于中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥寸。具體實施例方式通過下面的實施例可對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業人員能夠理解，在不背離本發明的精神和范圍的前提下，可以對本發明進行各種變化和修飾。實施例1(syn)(4_氯苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-OOl)的制備XTn02OHHN^5^ClJDr^在反應瓶中加入1-(4_氯苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙酮(lO.Ommol)和四氫呋喃40ml，室溫攪拌均勻后，置冰鹽浴冷卻至0°C，分批加入NaBH4(20.Ommol)，05°C保溫攪拌反應5小時；反應畢，減壓蒸除溶劑，殘余物用5%的鹽酸水溶液中和pH至23，室溫攪拌10分鐘后，用飽和NaHCO3水溶液中和pH值至89，所得混合液用CHCl3提取，CHCl3層依次用去離子水和飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用柱層析純化，洗脫液為氯仿/乙酸乙酯(70/1，ν/ν)，收集Rf0.3的組份，得黃色粉末固體，mp7375°C，收率50.3%；1H-WR(CDCl3,400ΜΗζ)δ:8·04(d,J=9.2Hz,2H,2Xm-ArNO2-H),7.33(d,J=8.4Hz，2H，2XCl-Ar-H)，7·26(d,J=8.4Hz,2H,2XCl-Ar-H)，7.23(dd,J1=0.8Hz，J2=5.2Hz，1H,Arlhiophene-H)，6.98(dd,J1=3.2Hz，J2=5.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.96(d，J=3.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.55(d，J=9.2Hz，2H，2XO-ArNO2-H),5.06(dd,J1=3.6Hz,J2=7.2Hz,1H,CHOH),4.90(dd,J1=2.6Hz,J2=9.8Hz,1H,CHNH)，2.44(ddd,J1=4.OHz，J2=10.OHz，J3=14.4Hz,1H,CH2)，2.21(ddd,J1=2.8Hz,J2=6.8Hz,J3=14.4Hz,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):411.2[M+Na]+。實施例2(anti)(4_氯苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-002)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>操作過程同實施例1，收集Rf0.20的組份，得黃色泡沫體，收率19.5%；1H-匪R(CDCl3,400MHz)δ8.05(d,J=9.2Hz,2H,2XHi-ArNO2-H),7.33(d,J=8.4Hz,2H,2XCl-Ar-H),7.27(d,J=8·4Ηζ，2Η，Cl-Ar-H),7.24(dd,J1=0.8Hz,J2=5.2Hz,1H，Arlhiophene-H)，7.06(d，J=3.6Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.98(dd,J1=3.6Hz，J2=5.2Hz，1H,Arlhiophene-H)，6.58(d,J=9.2Hz,2H,2XO-ArNO2-H)，5.02(t，J=7.OHz，1H,CHOH)，4.80(dd,J1=3.OHz，J2=9.4Hz,1H,CHNH)，2.42(ddd,J1=3.6Hz,J2=8.2Hz,J3=15.6Hz,1H,CH2)，2.12(ddd,J1=3.OHz，J2=6.8Hz,J3=15.6Hz,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):411.0[M+Na]+o實施例3(syn)-l-(4-甲基苯基)_3_(2-噻吩基)-3_(4_硝基苯胺基)_1_丙醇(Man-2-003)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>操作過程同實施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)"I"丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮替代，得黃色粉末固體，mp100102°C，收率63.5%；1H-WR(CDCl3,400ΜΗζ)δ:8·03(d,J=9.2Hz,2H，2XHi-ArNO2-H)，7.23(dd,J1=1.2Hz,J2=4.8Hz,1H,Arlhiophene-H)，7.20(d,J=8.OHz，2H,2XAr-H),7.16(d,J=8.OHz,2H,2XAr-H),6.98(dd,J1=3.2Hz,J2=4·8Ηζ，1Η，Arlhiophene-H)，6.96(d，J=3.2Hz，1Η，Arlhiophene-H)，6.53(d，J=9.2Hz，2Η，2XO-ArNO2-H)，5.02(dd,J1=3.6Hz,J2=6.8Hz,1Η,CH0H)，4·85(dd,J1=2.8Hz,J2=9.2Hz,1Η,CHNH)，2.45(ddd,J1=4.OHz，J2=9.6Hz,J3=14.8Hz,1Η,CH2)，2.35(s,3Η,CH3)，2.22(ddd,J1=3.2Hz,J2=6.8Hz,J3=14.8Hz,1Η,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):391·2[M+Na]+。實施例4(anti)(4-甲基苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-004)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>操作過程同實施例3，收集Rf^0.15的組份，得黃色泡沫體，收率5.6%；1H-Wr(Cdci3JOOMHz)δ:8.03(d,J=9.2Hz，2H，2Xm-ArNO2-H)，7.22(d，J=1.2Ηζ，1Η，Arlhiophene-H),7.21(d,J=8.OHz,2H,2XAr-H),7.16(d,J=8.OHz,2H,2XAr-H),7.04(d,J=3.6Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.98(dd,J1=3.6Hz，J2=5.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.55(d，J=9.2Hz，2H，2XO-ArNO2-H)，4.98(t，J=7.2Hz，1H,CHOH)，4.85(dd,J1=3.2Hz，J2=9·2Ηζ，1Η,CHNH),2.44(ddd,J1=4.OHz,J2=9.2Hz,J3=14.4Ηζ，1Η，CH2)，2.35(s，3Η，CH3),2.16(ddd,J1=2.8Hz,J2=6.8Hz,J3=14.4Hz，1Η，CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):391·1[M+Na]+。實施例5(syn)(4_氯苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(3_三氟甲基_4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-006)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage9</image>操作過程同實施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-氯苯基)-3"(2-噻吩基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)丙酮替代，得黃色粉末固體，mp:148150°C，收率43.2%/H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ7.95(d,J=9.2Hz，1H,Hi-ArNO2-H)，7.33(d，J=8.4Hz，2H，2XCl-Ar-H),7.27(d,J=5.2Hz，1H,Arlhiophene-H),7.24(d,J=8.4Hz，2H，2XCl—Ar—H)，7.00(dd,J1=3.2Hz,J2=5.2Hz,1H,Arlhiophene-H)，6.97(d，J=3.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.93(d，J=2.4Hz，1H，O-ArCF3-H)，6.62(dd,J1=2.4Hz,J2=9.2Hz,1H,O-ArNO2-H),5.04(dd,J1=3.2Hz,J2=6.8Hz,1H,CHOH)，4.90(dd,J1=2.8Hz,J2=9.6Hz,1H,CHNH)，2.43(ddd,J1=3.6Hz,J2=9.6Hz,J3=14.8Hz,1H,CH2),2.20(ddd,J1=2.8Hz,J2=6.8Hz,J3=14.8Hz,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):479.2[M+Na]+。實施例6(anti)(4-氯苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(3-三氟甲基4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-005)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>操作過程同實施例5，收集Rf0.15的組份，得黃色粉末固體，mp136138°C，收率8.5%；1H-WR(CDCl3,400MHz)δ:7·94(d,J=9.2Hz,1H,Hi-ArNO2-H),7.33(d,J=8.8Hz，2H，2XCl-Ar-H)，7.27(d，J=8.8Hz，2H，2XCl—Ar—H)，7.24(d，J=4.8Hz，lH，Arlhiophene-H)，7.08(dd，J=3.2Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.97(dd，J1=3.2Hz，J2=4.8Hz，1H，Arlhiophene-H),6.95(d,J=2·4Ηζ，1Η，O-ArCF3-H),6.67(dd,J1=2.4Hz,J2=9·2Ηζ，1Η，O-ArNO2-H)，5.02(t，J=7.2Hz,1H,CHOH)，4.80(dd,J1=2.8Hz,J2=9.6Hz,1H,CHNH)，2.41(ddd,J1=7.2Hz，J2=9.6Hz,J3=14.4Hz，1H,CH2)，2.14(ddd,J1=2.8Hz，J2=6.8Hz，J3=14.4Hz,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):479.O[M+Na]+。實施例7(syn)-l-(4-硝基苯基)_3_(2-噻吩基)-3_(4_硝基苯胺基)_1_丙醇(Man-2-007)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>操作過程同實施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙酮替代，得黃色粉末固體，mp:172174°C，收率52.8%/H-WR(O)Cl3,400ΜΗζ)δ:8·21(d，J=8.8Hz，2H，2XArNO2-H)，8.04(d，J=9.2Hz，2H，2XHi-ArNO2-H)，7.50(d，J=8.8Hz，2H，2XArNO2-H)，7.25(dd,J1=1.2Hz，J2=4.8Hz，1H，Arlhiophene-H),6.98(dd,J1=3.6Hz，J2=4.8Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.97(d，J=3.6Hz，1H，Arlhiophene-H)，6.58(d，J=9.2Hz，2H，2XO-ArNO2-H)，5.IKddjJ1=3.6Hz，J2=7.2Hz，1H,CHOH)，5.04(dd,J1=2.OHz,J2=10.OHz，1H,CHNH)，2.45(ddd,J1=3.6Hz,J2=10.OHz，J3=14.8Hz,1H,CH2),2.23(ddd,J1=2.4Hz,J2=7.2Hz,J3=14.8Hz,1Η,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):422·2[M+Na]+。實施例8(anti)(4_硝基苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_硝基苯胺基)-1-丙醇(Man-2-008)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>操作過程同實施例7，收集Rf0.10的組份，得黃色粉末固體，mp144146°C，收率7.7%；1H-WR(CDCl3,400MHz)δ:8·21(d,J=9.2Hz,2H,2XArNO2-H),8.05(d,J=9.2Hz,2H,2Xm-ArNO2-H),7.51(d,J=9.2Hz,2H,2XArNO2-H),7.26(dd,J1=1.2Hz,J2=4.8Hz，1H，Arlhiophene-H),7.10(d，J=3.2Hz，1H，Arlhiophene-H),7.00(dd,J1=3.2Hz，J2=4.8Hz,1H,Arlhiophene-H),6.60(d,J=9.2Hz,2H,2XO-ArNO2-H),5.10(t,J=6.8Hz,1H,CHOH),4.92(dd,J1=2.4Hz,J2=10.OHz，1H,CHNH)，2.42(ddd,J1=6.8Hz,J2=10.OHz，J3=14.8Hz，1H,CH2)，2.14(ddd,J1=2.4Hz，J2=7.2Hz,J3=14.8Hz，1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):422.1[M+Na]+。實施例9(mixture)-1-(4-氯苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-氯苯胺基)_1_丙醇(Man-2-009)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>操作過程同實施例1，只是將1-(4_氯苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色泡沫體混合物，收率75.2%；1H-WR(CDCl3,400MHz)δ7.337.25(m，4Η，4XAr_H)，7.197.17(m，1H，Arlhiophene-H)，7.117.06(m，2H，2XAr-H)，6.986.91(m，2H，2XArlhiophene-H)，6.626.55(m,2H,2XAr-H)，4.964.84(m,2H,CH0H+CHNH)，2.402.32(m,1H,CH2)，2.272.09(m,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q)400.1[M+Na]+。實施例10(syn)(4_硝基苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_氯苯胺基)丙醇(Man-2-ΟΙΟ)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>操作過程同實施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得黃色泡沫體，收率54.8%/H-Nmr(Cdci3JOOmHz)δ:8.21(d，J=8.8Ηζ,2H,2XArNO2-H),7.51(d,J=8.8Hz，2H，2XArCl-H)，7.19(dd,J1=1.2Hz,J2=4.8Ηζ，1Η，Arlhiophene-H),7.10(d，J=8.8Hz，2H，2XArCl-H)，6.93(dd,J1=3.6Hz,J2=4.8Hz,1H,Arlhiophene-H),6.91(d,J=3.2Hz，1H,Arlhiophene-H)，6.57(d，J=8.8Hz，2H，2Xo-ArNO2-H),5.11(dd,J1=2.8Hz，J2=8.8Hz,lH,CH0H),4.QKddjJ1=3.2Hz,J2=8.4Hz，1H，CHNH)，2.37(ddd,J1=3.2Hz,J2=8.8Hz,J3=14.8Hz,1H,CH2)，2.23(m,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):411.2[M+Na]+。實施例11(anti)(4_硝基苯基)_3_(2_噻吩基)_3_(4_氯苯胺基)丙醇(Man-2-011)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>操作過程同實施例10，收集Rf0.10的組份，得黃色泡沫體，收率10.3%；1H-Wr(Cdci3JOOMHz)δ:8.19(d,J=8.8Hz,2H,2XArNO2-H),7.51(d,J=8·8Ηζ，2Η，2XArCl-H),7.20(dd,J1=1.2Hz,J2=5.2Hz,1Η,Arlhiophene-H),7.12(d,J=8.8Ηζ，2Η，2XArCl-H),7.00(d,J=2.8Hz,1Η,Arlhiophene-H),6.94(dd,J1=3.6Hz,J2=5.2Hz,1Η,Arlhiophene-H),6.69(d,J=8.8Hz,2Η,2Xo-ArNO2-H),5.01(dd,J1=2.8Hz,J2=6.OHz，1Η,CH0H)，4.96(dd,J1=6.OHz，J2=8·OHz，1Η,CHNH)，2.40(m,1Η,CH2),2.19(ddd,J1=2.8Ηζ，J2=6.OHz，J3=14.8Hz,1Η,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):411·0[M+Na]+。實施例12(mixture)-1-(4-氟苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-氯苯胺基)_1_丙醇(Man-2-012)的制備<image>imageseeoriginaldocumentpage12</image>操作過程同實施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)_3_(4_硝基苯胺基)"I"丙酮用1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色泡沫體混合物，mp7780°C，收率64.7%/H-Wr(CdcI3JOOMHz)δ:7·337.27(m,2Η,2XAr-H)，7.197.17(m,1H,Arlhiophene-H)，7.107.00(m,4H,4XAr-H)，6.986.91(m,2H,2XArlhiophene-H)，6.606.52(m,2H,2XAr-H)，4.954.83(m,2H,CH0H+CHNH)，2.412.32(m,1H,CH2)，2.252.09(m,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):384·2[M+Na]+。實施例13(mixture)(4-甲基苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-氯苯胺基)丙醇(Man-2-013)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>操作過程同實施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙酮替代，得白色半固體混合物，收率91.4%；1H-WR(CDCl3,400ΜΗz)δ:7·247.21(m,2Η,2XAr-H),7.187.15(m,3H,ArThiophene-H+2XAr-H),7.107.05(m,2Η,2XAr-H),6.996.91(m,2Η,2XArlhiophene-H)，6·616·54(m，2H，2XAr-H)，4·934·90(m，1H，CHOH)，4.874.81(m，1H,CHNH)，2·442·35(m,1Η,CH2)，2.34(s,3Η,CH3)，2·282·14(m,1H,CH2)；ESI-MS(m/z,+Q):380.2[M+Na]+0實施例14(mixture)(4-甲基苯基)_3_(2-噻吩基)_3_(4-甲基苯胺基)丙醇(Man-2-014)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>操作過程同實施例1，只是將1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙酮用1-(4-甲基苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_甲基苯胺基)-1_丙酮替代，得白色固體混合物，mp7476°C，收率85.5%Jh-Wr(CdcI3JOOMHz)δ:7·257.22(m，2H，2XAr-H)，7.177.13(m，3H，ArThiophene-H+2XAr-H),6.976.90(m，4H，2XAr-H+2XArlhiophene-H)，6·626.53(m,2Η,2XAr-H)，4·954.84(m,2H,CH0H+CHNH)，2.422.36(m,1H,CH2)，2.34and2.34(ss,3H,CH3)，2.302.14(m,1H,CH2)，2.22and2.21(ss，3H，CH3)；ESI-MS(m/z,+Q):360·3[M+Na]+。實施例15操作過程同實施例1，只是將1_(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1-丙酮用相應的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類化合物替代，可制備得到如下化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實施例16生物活性測試1.材料設備1.1質粒和細胞株雄激素受體表達質粒和熒光素酶報告基因質粒由國家新藥篩選中心構建；人乳腺癌細胞株MDA-MB-453和猴腎上皮細胞CV-I均購自美國ATCC。1.2試齊[J胎牛血清(Fetalbovineserum,FBS,GIBCO/BRL,USA)；活性炭和葡聚糖處理胎牛血清(CD-FBS,Hyclone,USA)；DMEM及RPMI1640培養基(GIBCO/BRL,USA)；IMEM培養基(Bioresource，USA)；熒光素酶檢測試劑盒(PromegaCorporation,USA)；Fugene6(RocheLtd.，USA)；[3H]-二氫睪酮(Dehydrotestosterone,DHT,Amersham,UK)；閃爍液(SuperMixTM,PerkinElmer,USA)。1·3儀器Envision2101MultilabelReader(PerkinElmer,USA)；二氧化碳培養H(Forma,USA)；WallacMicroBetaTriLux1450(PerkinElmer,USA)；VERSAmaxMicroplateReader(MolecularDevices,USA)。2.實驗方法和結果2.1報告基因表達檢測2.2.1激動活性模式MDA-MB-453細胞在含10%FBS和2mML型谷氨酸鹽(L-glutamine)的IMEM培養基中培養，轉染前一天換成含5%CD-FBS的IMEM培養基，轉染采用Fugene6試劑。將報告基因載體和Fugene6以13的比例混合均勻逐滴加入細胞中，在37°C及5%CO2條件下培養6小時，細胞消化后以20000個/100μ1/孔接入96孔培養板，以含5%⑶-FBS的IMEM培養基于37°C培養2小時。加入待測目標化合物，并以5α-二氫睪酮(5α-DHT)為激動劑陽性對照物，在二氧化碳培養箱中培養24小時后，用熒光素酶素檢測試劑盒檢測酶活性，以此評估化合物對雄激素受體的激動活性。以ΙμΜDHT所誘導的報告基因活性為100%,計算各目標物的相對激動活性。2.2.2拮抗活性模式MDA-MB-453細胞在含10%FBS和2mML型谷氨酸鹽(L-glutamine)的IMEM培養基中培養。轉染前一天換成含5%CD-FBS的IMEM培養基，轉染采用Fugene6試劑。將報告基因載體和Fugene6以13的比例混合均勻逐滴加入細胞中，在37°C及5%CO2條件下培養6小時，細胞消化后以20000個/100μ1/孔接入96孔培養板，以含5%⑶-FBS的IMEM培養基于37°C培養2小時。加入待測目標化合物，30min后加入5nMDHT為激動劑，并以比卡魯胺(BCA)為拮抗劑陽性對照物，在二氧化碳培養箱中培養24小時后，應用熒光素酶檢測試劑盒檢測酶活性，以此評估化合物對雄激素受體的拮抗活性。以10μM比卡魯胺所抑制DHT誘導的報告基因活性為90%，計算各目標物相對拮抗活性。2.2報告基因表達檢測結果目標物的報告基因表達檢測結果見表1表11，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物的報告基因表達檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>"n.a.，，表示“notactive，，3.實驗結論(1)篩選結果表明，在激動模式中，化合物Man-2-007、Man-2-010對AR具有較強的激動活性，其效能分別為5α-二氫睪酮的105%和82%，EC5tl分別為302nm和106nm；化合物Man-2-008對AR顯示部分激動活性，其EC5tl為3888nm，效能為5α-二氫睪酮的40%，在相同條件下，5α-二氫睪酮的EC5tl為1.9nm。(2)在拮抗模式中，篩選結果表明，大部分化合物顯示強拮抗活性，其抑制率大于拮抗陽性對照品，經細胞毒測試發現，部分化合物具有顯著的細胞毒性，進一步復篩測試表明Man-2-007、Man-2-008、Man-2-010具有一定拮抗活性，其IC5tl分別為llOOnm、1185nm和3728nm，抑制率分別為84%、85%和103%，同樣條件下比卡魯胺的IC5tl為594nm。上述結果顯示，syn構型產物既有較強激動活性也有較強拮抗活性，而anti構型產物的激動活性較弱，但拮抗活性較強，并且anti比syn構型的拮抗活性稍強。測試結果表明，1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物具有開發成為新型雄激素受體功能調節劑的潛力，可用于制備預防或/和治療由于雄激素和雄激素受體功能失調引起的癥狀或疾病，如中老年男性雄激素部分缺乏綜合征、骨質疏松癥、肌消耗、女性性功能不全、厭食、惡病質、乳腺癌、前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發、痤瘡、阿爾茨海默病和帕金森綜合癥等.權利要求一類1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，其特征在于它是具有如下化學結構通式的化合物式中R1，R2，R3，R4表示H、鹵素、C1～C12烷基、C3～C7環烷基、C6～C12芳基、C1～C12烷氧基、C6～C12芳氧基、C1～C12烷硫基、C6～C12芳硫基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF3、NR6R7；R6，R7表示H、C1～C12烷基、C6～C12芳基；R1，R2，R3，R4可在苯環的任意可能位置；R1，R2，R3，R4可以相同，也可以不同；Ar表示苯基、取代苯基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基、取代噻吩基、吡啶基。FSA00000074553000011.tif2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物構型為順式(syn)或反式(anti)或順式與反式的任意比例混合物。3.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，當分子中存在手性碳時，所述化合物為消旋體或光學活性體。4.如權利要求13所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物優選自1-(4_氯苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙醇；1-(4_甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)-1_丙醇；1-(4_硝基苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙醇；1-(4_氯苯基)-3-(2_噻吩基)-3-(4_氯苯胺基)-1_丙醇；1-(4_硝基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氟苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-氯苯胺基)-1-丙醇；1-(4-甲基苯基)-3-(2-噻吩基)-3-(4-甲基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-苯基3-(4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-溴苯基)-3-苯基-3-(4-氯-3-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯胺基)-1-丙醇；1-(4-氯苯基)-3-(2-呋喃基)-3_(4-硝基苯胺基)-1_丙醇；1-(4_氯苯基)-3-(3_吡啶基)-3-(4_硝基苯胺基)-1_丙醇。5.如權利要求14任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽是1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸的鹽。6.如權利要求15所述化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于包括以1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類化合物(1)為起始原料，在合適溶劑中經還原劑還原，得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物的syn和anti混合物(2)，該混合物經重結晶或柱層析分離純化步驟，分別得到1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)的syn異構體和anti異構體；所得(I)混合物或單一異構體再與合適的酸按照常規方法成鹽，即得1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物的鹽，其化學反應式如下<image>imageseeoriginaldocumentpage3</image>7.如權利要求6所述的1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征在于，還原反應所用溶劑為=C1C6脂肪醇、醚類、鹵代烴、脂肪烴、芳香烴或取代芳香烴、乙酸乙酯；所用還原劑為B2H6、BH3.SMeyLiAlHpNaAlHpLiHAl(OMe)PNaH2Al(OCH2CH2OCH3)2,金屬硼氫化物、金屬硼氫化物與酸所組成的復合物；還原劑與1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙酮類化合物(1)的摩爾投料比為還原劑酸底物=0.510.0O10.01.0;反應溫度為-78°c150°C；反應時間為30分鐘72小時；分離純化步驟所用方法為重結晶或柱層析，其中，重結晶溶劑可用C1C6脂肪醇、醚類、石油醚、c3_8脂肪酮、c5_1(l脂肪烷烴或環烷烴、Ch6脂肪酸與CV6脂肪醇所形成酯、重結晶可在單一溶劑中進行，也可在混合溶劑中進行，混合溶劑體積比為10.110;柱層析分離的洗脫液可用石油醚/氯仿、石油醚/乙酸乙酯、氯仿/乙酸乙酯混合液，其配比為199/991(ν/ν)。8.—種藥物組合物，包括治療有效量的一種或多種如權利要求15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，該藥物組合物進一步含有一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征是，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分占總重量比50%99.5%。10.權利要求15任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽作為非留體雄激素受體激動劑或/和拮抗劑在制備預防或/和治療因雄激素和雄激素受體功能失調而引起的癥狀或疾病藥物中的用途。全文摘要本發明公開了一種1，3-二芳基-3-芳胺基-1-丙醇類化合物(I)或其藥學上可接受的鹽，它們可作為雄激素受體激動劑或/和拮抗劑；還公開了式I化合物的制備方法和用途，以及含有式(I)化合物的藥物組合物。文檔編號A61K31/341GK101805326SQ20101013952公開日2010年8月18日申請日期2010年4月6日優先權日2010年4月6日發明者周黎麗,沈怡,鄧勇,黃志雄申請人:四川大學