基于透明質酸的兩親聚合物、其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種基于透明質酸的兩親聚合物、其制備方法與應用。所述兩親聚合物的主鏈為親水性透明質酸，具有主動靶向能力；側鏈為疏水性的賴氨酸甲酯-硫辛酰基；可負載小分子抗癌藥物，通過化學交聯，得到聚合物納米粒子，使得納米粒子在細胞外和血液中不易解離，從而保證納米粒子包封的藥物穩定；一旦到達腫瘤組織，納米粒子表面的透明質酸可以與腫瘤細胞表面的CD44受體緊密結合并通過受體介導的內吞作用有效進入腫瘤細胞內，然后快速解交聯而解離，藥物快速釋放，在腫瘤部位的富集率高，達到12.71%ID/g，遠高于現有技術的水平，從而產生高效治療作用；克服了藥物在體內易被泄漏、運載效率低、細胞內吞少、細胞內釋放慢等不足。
【專利說明】基于透明質酸的兩親聚合物、其制備方法與應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種生物可降解聚合物材料及其應用，具體涉及一種基于透明質酸的 兩親聚合物、由其制備的納米粒子與應用，屬于醫藥材料領域。

【背景技術】
[0002] 雙親性天然聚合物利用分子間的相互作用在水中可以自組裝形成包括外部親水 層、內部疏水層的聚合物納米粒子（Nanoparticles)。納米粒子作為藥物載體進入體內，可 以有效地減少人體網狀內皮系統（RES)巨噬細胞的吞噬，能穿越細胞間隙，可通過人體最小 的毛細血管及血腦屏障（BBB)并被細胞組織吸收。納米粒子藥物載體可以控制藥物在靶向 部位控制釋放、減少藥物用量、增強藥物療效并降低藥物毒性。理想的兩親聚合物納米粒子 必須具有在血液循環中良好的穩定性避免藥物過早釋放，同時在腫瘤細胞中快速釋放藥物 的能力。
[0003] Jian You發現表面修飾了聚乙二醇（PEG)的載有阿霉素（DOX)的空心金納米 球經尾靜脈注射6小時及24小時之后在腫瘤部位DOX的富集都低于5%ID/g(參見： Jian You 等,Photothermal-chemotherapy with doxorubicin-loaded hollow gold nanospheres:A platform for near-infrared light-trigged drug release, Journal of Controlled Release 158 (2012) 319 - 328)。現有聚合物納米載藥粒子在腫瘤中的分布 一般為l-5%ID/g，使得藥物的生物利用率差，造成毒副作用。在聚合物納米載藥粒子表面修 飾一些靶向分子諸如多肽，糖類，抗體以及適配體等可以通過受體介導的內吞作用有效進 入腫瘤細胞內，大大提高納米粒子在腫瘤部位的富集。但是此舉增加了制備成本，并可能對 納米粒子的結構尺寸等造成影響。
[0004] 同時，藥物載體還需具有良好的生物相容性，代謝產物對人體無害，并且來源廣 泛，重復單元中有多種官能團，易于改性的性質，使其在藥物的控制釋放上具有巨大應用潛 力。


【發明內容】

[0005] 本發明的目的是，提供一種基于透明質酸的兩親聚合物。
[0006] 為達到上述目的，本發明具體的技術方案為： 一種基于透明質酸的兩親聚合物，其主鏈為透明質酸，側鏈為賴氨酸甲酯-硫辛酰基； 所述透明質酸的分子量為7?500 kDa ;賴氨酸甲酯-硫辛酰基的取代度為5?40% ;賴氨 酸甲酯-硫辛酰基的化學結構式為：

【權利要求】
1. 一種基于透明質酸的兩親聚合物，其特征在于：所述兩親聚合物主鏈為透明質酸， 側鏈為賴氨酸甲酯-硫辛酰基；所述透明質酸的分子量為7?500 kDa ;賴氨酸甲酯-硫辛 酰基的取代度為5?40%。
2. 權利要求1所述基于透明質酸的兩親聚合物的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟，首先透明質酸與N-叔丁氧羰基賴氨酸甲酯在1-(3-二甲基氨丙基）-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽/N-羥基琥珀酰亞胺催化下通過酰胺化反應轉化成透明質酸-N-叔丁氧羰基賴氨酸 甲酯；然后將脫保護之后得到的透明質酸-賴氨酸甲醋，與硫辛酸酐在4-(二甲氨基）吡啶 催化下通過酰胺化反應得到所述基于透明質酸的兩親聚合物。
3. -種交聯納米粒子，其特征在于：所述交聯納米粒子由權利要求1所述的兩親聚合 物構成，所述交聯納米粒子的外層親水層由透明質酸構成，內層疏水層由賴氨酸甲酯-硫 辛酰基的五元環交聯構成。
4. 權利要求1所述的兩親聚合物在制備藥物載體中的應用。
5. -種載藥納米粒子，包括載體與負載在載體上的小分子抗癌藥物，其特征在于：所 述載體由權利要求1所述的兩親聚合物構成，所述載體的外層親水層由透明質酸構成，內 層疏水層由賴氨酸甲酯-硫辛酰基的五元環交聯構成。
6. 根據權利要求5所述載藥納米粒子，其特征在于：所述小分子抗癌藥物為阿霉素、紫 杉醇、姜黃素、多西紫杉醇或者喜樹堿。
7. 根據權利要求5所述載藥納米粒子，其特征在于：載體對藥物的包封率為40%? 91% ;所述載藥納米粒子的載藥量為11%?22%。
8. 根據權利要求5所述載藥納米粒子，其特征在于：所述載藥納米粒子的粒徑為50? 300納米，粒徑分布為0. 02?0. 30。
9. 權利要求5所述載藥納米粒子在制備抗腫瘤藥物中的應用。
10. 根據權利要求9所述的應用，其特征在于：所述腫瘤為CD44受體過量表達的腫瘤。
【文檔編號】A61K31/704GK104497171SQ201510006737
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2015年1月7日 優先權日:2015年1月7日
【發明者】鐘志遠, 鐘伊南, 孟鳳華 申請人:蘇州大學