專利名稱：1,2-苯并異噻唑-3-酮類化合物在抑制Caspase-3活性中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及1，2-苯并異噻唑-3-酮類化合物的用途。
背景技術：
細胞凋亡(apoptosis)是由特定基因控制的細胞自主的、有序性的死亡，或由于外來因素觸發了細胞內固有的死亡程序而引發的細胞自殺過程，又稱程序性細胞死亡(Programmed Cell Death，P⑶)。作為生命的基本特征之一，細胞凋亡與細胞增殖共同精確調節機體正常生長發育和內環境穩定，精確的調控機制涉及復雜蛋白酶級聯反應過程，包括多種調控因子，其中Caspase (含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)是最重要的調節酶。Caspase屬于天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白酶家族，半胱氨酸蛋白酶切割其作用底物而留下I個天冬氨酸殘基，在細胞凋亡的啟動和執行過程中起關鍵性作用。在正常情況下，Caspase酶以無活性的酶原(proenzymes)形式存在,必須經過線粒體途徑、死亡受體途徑、內質網途徑等激活以后才可以發揮作用。當受到凋亡信號刺激時，上游的Caspase能依次地激活下游的Caspase,形成級聯反應,將凋亡信號一級級傳到凋亡底物。Caspase-3作為主要的下游效應Caspase,被激活后可以滅活ICAD (inhibitorCAD)，游離出活性 Caspase 活化的 DNA 酶(Capase-activated Dnase, CAD)，從而水解 DNA 導致細胞凋亡。Caspase-3能切割大多數凋亡細胞底物和裂解許多凋亡程序中級聯蛋白酶催化反應中的蛋白，所以Caspase-3是細胞凋亡蛋白酶級聯反應的必經之路，也是凋亡的關鍵酶和執行者。多種刺激因素啟動的信號激活Caspase-3，使胞質、胞核及細胞骨架的重要蛋白質降解失活。近年來各種基因敲除實驗和動物模型顯示，抑制Caspase-3活性將顯著阻滯體外和體內的細胞凋亡,這對于研究腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染以及各種神經退行性疾病的發生發展 ，探索治療方案，以及開發新型農藥、獸藥都有著極為重要的價值?，F有的Caspase-3抑制劑中具有代表性的是喹啉類Caspase-3抑制劑。喹啉類Caspase-3的抑制劑主要以喹啉類、喹啉類衍生物和異喹啉類為主。以1，3_二氧代_2，3_二氫-1H-吡咯-[3，4-c]喹啉(結構式如下所示)為主體合成一系列化合物，在核心骨架第4位被取代的衍生物對Caspase-3抑制活性較強，其中甲基取代第4位和苯基取代第4位的衍生物對Caspase-3的IC5tl分別為23nM和27nM:
權利要求
1.1, 2-苯并異噻唑-3-酮類化合物在制備用于治療Caspase-3介導的疾病的藥物中的應用，其中所述1，2_苯并異噻唑-3-酮類化合物具有如下所示的結構式(I):
2.根據權利要求1所述的應用，其中，所述芳基和所述芳基烷基中的芳基是苯基。
3.根據權利要求1所述的應用，其中，所述I，2-苯并異噻唑-3-酮類化合物選自如下化合物: 2-甲基-1，2-苯并異噻唑-3-酮； 2-乙基-1，2-苯并異噻唑-3-酮； 2-異丙基-1，2-苯并異噻唑-3-酮； 2-烯丙基-1，2-苯并異噻唑-3-酮； 2-芐基-1，2-苯并異噻唑-3-酮； 2-苯乙基-1，2-苯并異噻唑-3-酮； 2-對甲氧基芐基-1，2-苯并異噻唑-3-酮； 2-對氟芐基-1，2-苯并異噻唑-3-酮。
4.根據權利要求1所述的應用，所述Caspase-3介導的疾病是腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染或神經退行性疾病。
5.根據權利要求1所述的應用，所述藥物為Caspase-3抑制劑。
6.1, 2-苯并異噻唑-3-酮類化合物在制備用于治療Caspase-3介導的疾病的藥物中的應用，其中所述1，2_苯并異噻唑-3-酮類化合物具有如下所示的結構式(II):
7.根據權利要求6所述的應用，其中，所述芳基和所述芳基烷基中的芳基是苯基。
8.根據權利要求6所述的應用，其中，所述I，2-苯并異噻唑-3-酮類化合物選自如下化合物: N-(3-甲氧基苯基)-1，2-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-乙基-1，2-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-苯基-1，2-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-芐基-1，2-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-苯乙基-1，2-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺；N-(4-甲氧基芐基)-1，2-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(4-溴苯基)-1，2_苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(2-硝基苯基)-1，2-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺； N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基1-1，2-苯并異噻唑-3-酮-2-酰胺。
9.根據權利要求6所述的應用，所述Caspase-3介導的疾病是腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染或神經退行性疾病。
10.根據權 利要求6所述的應用，所述藥物為Caspase-3抑制劑。
全文摘要
1，2-苯并異噻唑-3-酮類化合物在抑制Caspase-3活性中的應用。本發明提供1，2-苯并異噻唑-3-酮類化合物在制備用于治療由Caspase-3介導的疾病的藥物中的應用，屬于藥物化學領域，所述化合物具有如下所示的結構式(I)。
文檔編號A61P35/00GK103169700SQ20121052946
公開日2013年6月26日 申請日期2012年12月10日 優先權日2011年12月20日
發明者饒子和, 楊誠, 劉大志, 吳婷婷, 劉偉, 傅晟, 李爽, 王新剛, 于飛, 劉祥 申請人:天津市國際生物醫藥聯合研究院有限公司