專利名稱：具有犬尿氨酸產生抑制作用的含氮雜環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有犬尿氨酸產生抑制作用的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，以及含有它們中的一種以上作為有效成分的犬尿氨酸產生抑制劑等。
背景技術：
癌細胞過量表達腫瘤相關抗原。人們認為,宿主免疫系統應答于這種腫瘤相關抗原，通過細胞免疫來進行腫瘤的排除。但是，在腫瘤的微小環境或者全身存在各種各樣的免疫回避機構，當宿主腫瘤排除失敗的情況下,腫瘤增大。最近，有報道稱作為色氨酸代謝酶的吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)抑制T細胞和NK細胞的增殖，另外，通過使調節性T細胞活化以使宿主免疫下降。IDO在腫瘤組織中表達亢進，通過IFN-Y刺激，其被誘導在癌細胞和樹突細胞中的表達(例如，The Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.),第 117 卷，第 5 號，第 1147 1154 頁(2007年))。作為人必需氨基酸的色氨酸的90%在犬尿氨酸途徑(在該途徑的開始階段含有ID0)中被代謝，變為犬尿氨酸，進一步變為30H-犬尿氨酸、喹啉酸等。IDO的活化使得局部或全身的色氨酸濃度下降，使得犬尿氨酸濃度上升，含有犬尿氨酸的色氨酸代謝物誘導T細胞和 NK 細胞死亡(例如，The Journal of Experimental Medicine (J. Exp. Med.),第 196 卷，第4號，第447 457頁(2002年))。另外，色氨酸代謝使⑶4陽性⑶25陰性T細胞變為調節性T細胞(例如，Blood，第109卷，第7號，第2871-2877頁(2007年))。通過INF-Y誘導了 IDO的表達的樹突細胞的培養上清液中，色氨酸濃度下降，犬尿氨酸濃度上升，將其與T細胞共培養的話，較之未刺激的樹突細胞共存的情況而言T細胞的增殖被抑制(例如，The Journal of Experimental Medicine (J. Exp. Med.),第 196 卷,第 4 號,第 447 457頁(2002 年))。由上文所述，認為在IDO的表達亢進的腫瘤環境中，由于色氨酸代謝引起的犬尿氨酸的上升，導致抗腫瘤的效應細胞被抑制，這是腫瘤的免疫回避機制之一(例如，TheJournal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.)第 117 卷,第 5 號,第 1147 1154頁(2007 年))。報道稱在結腸直腸癌和前列腺癌中，腫瘤組織中IDO的表達亢進(例如，ClinicalCancer Research (Clin. Cancer. Res.),第 12 卷，第 4 號，第 1144 1151(2006 年),European Journal of Cancer (Eur. J. Cancer),第 44 卷，第 15 號，2266 2275 頁(2008年))。急性骨髓性白血病細胞中，IDO恒常性表達(例如，Leukemia，第21卷，第353-355頁(2007年))。報道稱子宮內膜癌、黑素瘤和卵巢癌中IDO的表達亢進的患者預后不良(例如，British Journal of Cancer (Br. J. Cancer.),第 95 卷，第 11 號，第 1555 1561 頁(2006 年)；Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.),第 114 卷，第 2 號，第280 290 頁(2004 年)；Clinical Cancer Research (Clin. Cancer Res.),第 11 卷，第 16號，第6030 6039頁(2005年))。成人T細胞白血病淋巴瘤和急性骨髓性白血病中，血液中的犬尿氨酸/色氨酸之比上升(例如，Leukemia Research,第33卷,第I號,第39 45 頁(2009 年)，Leukemia Research,第 33 卷，第 3 號，第 490 494 頁(2009 年))。報道稱，黑素瘤中，血液中的犬尿氨酸/色氨酸之比上升的患者預后較差(例如，Dermatology,第214卷，第I號，第8 14頁(2007年))。如上文所述，認為多種實體癌和血液癌中IDO
和/或犬尿氨酸參與。作為色氨酸衍生物的I-甲基色氨酸(I-MT)與色氨酸拮抗，抑制犬尿氨酸產生(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 號，第 792 800 頁(2007 年))。I-MT在與表達IDO的癌細胞共存時或在與表達IDO的樹突細胞共存時，解除對T細胞增殖的抑制(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 號，第 792 800 頁(2007年))。另外，在同種懷孕小鼠中，I-MT誘導主要組織相容性復合體(MHC)限制性的排斥(例如，Nature Immunology (Nat. Immunol.),第 2 卷，第 I 號，64 68 頁(2001 年))。這些結果暗示，通過IDO阻礙，抑制了犬尿氨酸的產生，誘導了免疫。I-MT在使用了小鼠黑素瘤細胞的患癌小鼠中顯示抗腫瘤效果。該效果在免疫不全小鼠中消失(例如，Cancer Research (Cancer Res.),第 67 卷，第 2 號，792 800 頁(2007·年))。這些結果暗示，由I-MT產生的抗腫瘤效果基于由借助IDO阻礙的犬尿氨酸產生抑制作用引起的免疫激活。另外，還已知，顯示犬尿氨酸產生抑制作用和/或IDO阻礙作用的化合物顯示免疫激活作用(例如，Nature Immunology (Nat. Tmmunol.),第 2 卷，第 64 68 頁(2001 年))。另一方面，有報道稱HIV陽性患者PBMC的IDO表達和病毒量有關(例如，Blood,第109卷，第3351-3359頁(2007年))。另外，還有下述報道丙型慢性肝炎患者的肝臟中IDO mRNA上升,血清中的犬尿氨酸/色氨酸比例上升(例如,the Journal of Virology (JVirol.)，第 81 卷，第 7 號，第 3662-3666 頁(2007 年))。進而，顯示犬尿氨酸產生抑制作用和/或IDO阻礙作用的化合物作為抗腫瘤齊IJ、抗AIDS劑、抗AIDS癡呆癥劑、抗阿爾茨海默病劑、抗抑郁劑等有用(例如Journalof Clinical Investigation (J Clin Invest.),第 117 卷，第 1147 1154 頁(2007年);Journal of Virology (J Virol.),第 81 卷，第 11593 11603 頁(2007 年),Neurophathology and Applied Neuro Biology(Neuropathol Appl Neurobiol.),第 31 卷，第 395 404 頁(2005 年)，Neuroscience Letters (Neurosci Lett.),第 187 卷，第 9
12頁(1995 年)，Neuropsychopharmacology,第 33 卷，第 2341 2351 頁(2008 年))。如上所述，認為IDO阻礙劑和/或犬尿氨酸產生抑制劑有希望作為癌、AIDS、AIDS癡呆癥、阿爾茨海默病、抑郁、感染癥和免疫疾病等與犬尿氨酸產生相關的疾病的預防劑或治療劑。另一方面，已知具有內皮素拮抗作用的吡嗪衍生物(參照專利文獻I和非專利文獻I)。作為趨化因子參與的疾病的治療劑，已知N-吡嗪基-2-噻吩磺酰胺衍生物(參照專利文獻2)、N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻3)、N- (2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻4)等。作為趨化因子受體拮抗劑，已知N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物、N-(2-喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻5和6)、吡啶并吡嗪-2-酮-3-基甲磺酰胺衍生物(參照專利文獻7)等。作為胸腺和活化調節趨化因子(TARC ;CC趨化因子配體17(CCL17))和/或巨噬細胞源的趨化因子(MDC ;CC趨化因子配體22 (CCL22))的功能調節齊U，已知N-吡嗪基苯磺酰胺衍生物、N-(2-吡啶并吡嗪基)苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻8)等。已知具有磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)阻礙活性的N-(2_喹喔啉基)苯磺酰胺衍生物(參照專利文獻9和10)等。另外，已知具有犬尿氨酸產生抑制作用的含氮雜環化合物(參照專利文獻11)。專利文獻I :日本特表平9-510987號公報專利文獻2 :國際公開第03/051870號說明書專利文獻3 :國際公開第03/059893號說明書專利文獻4 :國際公開第05/021513號說明書專利文獻5 :國際公開第04/007472號說明書專利文獻6 :國際公開第05/023771號說明書專利文獻7 :國際公開第97/032858號說明書專利文獻8 日本特開2006-137723號公報專利文獻9 :國際公開第07/044729號說明書專利文獻10 :國際公開第07/023186號說明書專利文獻11 :國際公開第2010/053182號說明書非專利文獻I :“Journal of Medicinal Chemistry”, 1997 年,第 40 卷，ρ· 99
發明內容
本發明的目的是提供具有犬尿氨酸產生抑制作用的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，以及含有它們中的一種以上作為有效成分的犬尿氨酸產生抑制劑等。本發明涉及以下的(I) (20)。(I)式(I)表示的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，
權利要求
1.式(I)表示的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，
2.如權利要求I所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R6是氫原子。
3.如權利要求I或2所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R7是氟取代的低級燒基。
4.如權利要求I或2所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R7是三氟甲基。
5.如權利要求I 4中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R3是可具有取代基的雜環基。
6.如權利要求I 4中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R3是可具有取代基的吡啶基或者可具有取代基的二環芳香族雜環基。
7.如權利要求I 4中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R3是可具有取代基的卩比唳_3_基。
8.如權利要求7所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中，所述可具有取代基的吡啶-3-基中的取代基是可被低級烷基取代的雜環基。
9.如權利要求I 8中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R8、R9> R10及Rn相同或不同，為氫原子、鹵素、氰基、或者低級炔基。
10.如權利要求I 8中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R8> R10及Rn是氫原子，R9是鹵素、氰基、或者低級炔基。
11.如權利要求I 8中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其中R1是可被環烷基取代的低級烷基，R8> R9> R10及Rn是氫原子。
12.一種藥品，其含有權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽作為有效成分。
13.一種犬尿氨酸產生抑制劑，其含有權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽作為有效成分。
14.一種犬尿氨酸產生抑制方法，其包括給予有效量的權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽的步驟。
15.權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽在制造犬尿氨酸產生抑制劑中的應用。
16.權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，用于抑制犬尿氨酸產生。
17.一種與犬尿氨酸產生相關的疾病的預防劑或治療劑，其含有權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽作為有效成分。
18.一種與犬尿氨酸產生相關的疾病的預防或治療方法，其包括給予有效量的權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽的步驟。
19.權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽在制造與犬尿氨酸產生相關的疾病的預防劑或治療劑中的應用。
20.權利要求I 11中任一項所述的含氮雜環化合物或其藥理學上許可的鹽，其用于與犬尿氨酸產生相關的疾病的預防或治療。
全文摘要
本發明提供一種具有犬尿氨酸產生抑制作用的、式(I)(式中，R6及R7相同或不同，表示氫原子等，R8、R9、R10及R11相同或不同，表示氫原子等，R1表示可被環烷基取代的低級烷基等，R3表示可具有取代基的芳基或可具有取代基的雜環基)表示的含氮雜環化合物、或其藥理學上許可的鹽。
文檔編號A61P25/24GK102892759SQ20118002348
公開日2013年1月23日 申請日期2011年5月9日 優先權日2010年5月10日
發明者福田裕一, 金井壽美, 中里宜資, 金原慶輔 申請人:協和發酵麒麟株式會社