專利名稱：抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
甲基斑蝥胺(Methyleatharidinimide)是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白兩方面都有很大的作用，對(duì)癌細(xì)胞有直接的殺滅和抑制作用；刺激骨髓造血系統(tǒng)，升高血液白細(xì)胞。在兩千多年前，我國的中醫(yī)學(xué)就開始使用斑蝥蟲治療腫瘤。該藥性味辛寒，有毒， 可攻毒蝕瘡，破血散結(jié)，是作用明顯的攻逐類中藥。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉、尿痛、尿頻、血尿等。而且不能掌控藥的劑量，在臨床上難以應(yīng)用。斑蝥治療腫瘤的有效成分是斑蝥素。經(jīng)科學(xué)提取的斑蝥素雖然服用方便，而且藥劑量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效劑量與毒性劑量很接近。斑蝥蟲的自然資源十分匱乏，我國年產(chǎn)量不足10噸。野生斑蝥蟲主要生長在我國南方熱帶濕潤地區(qū)，以食豆科類植物為主，生活的自然環(huán)境保護(hù)要求很高。近幾年自然環(huán)境污染，使野生斑蝥蟲的產(chǎn)量大幅度的減少，人工養(yǎng)殖斑蝥蟲還沒有成功的經(jīng)驗(yàn)。市場(chǎng)上抗腫瘤的甲基斑蝥胺片雖然療效確切、服用方便，但是口服經(jīng)過胃腸消化， 藥物經(jīng)過分布、擴(kuò)散、吸收進(jìn)入血液循環(huán)，然后到達(dá)病灶處。藥物在胃腸道部分被酶水解，生成的分解物對(duì)胃腸道有刺激作用，導(dǎo)致胃腸道不適，特別是晚期腫瘤病人因不能進(jìn)食，更會(huì)拒絕服用。藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，部分藥物分解，血藥濃度相對(duì)偏低。影響治療效果。本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有藥物制劑及其施用途徑所存在的缺陷，提供一種能充分利用斑蝥蟲資源，用靜脈注射或輸入的給藥形式，作用直接、快速，避免導(dǎo)致胃腸道不適， 解決晚期腫瘤病人不能口服的困難，增加藥效，降低副作用。能長期、安全使用的臨床治療腫瘤的藥物，它既無一般抗腫瘤藥物的消化道反應(yīng)，又無斑蝥素所導(dǎo)致的泌尿系統(tǒng)反應(yīng)。并且能夠更充分地利用現(xiàn)有的藥物資源。甲基斑蝥胺的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指出，該藥品微溶于水，按照2010版《中國藥典》二部所列的溶解度試驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)試，甲基斑蝥胺在水中的溶解度大約為0. 5%。在制備水基注射劑時(shí)，所需活性成分甲基斑蝥胺在水制劑中的濃度大約是0. 5%-2. 0%。可以預(yù)計(jì)，在制備甲基斑蝥胺注射劑時(shí)，只需加入少許增溶劑就可能使甲基斑蝥胺增溶至達(dá)到所需穩(wěn)定濃度。常規(guī)的方法是采用乙醇作為增溶劑，其缺點(diǎn)是乙醇的注射給藥毒性較大(小白鼠半數(shù)致死量LD5tl靜脈注射為1. 973g/kg)，在濃度超過10%時(shí)采用肌肉或者皮下注射刺激性較大，而且容易透過人體血紅細(xì)胞膜使血紅球變性或溶血(參見南京藥學(xué)院藥劑學(xué)教研組編著，《藥劑學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，1984年，第435頁)。另外，對(duì)乙醇過敏的人群也是一個(gè)不小的群體，這些患者不能使用含有乙醇的制劑。這些都限制了其使用范圍。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不含有乙醇的甲基斑蝥胺注射劑，從而克服了使用乙醇作為增溶劑所導(dǎo)致的各種缺陷。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，該注射液主要由甲基斑蝥胺、增溶劑和水組成，所述的增溶劑為吐溫-80和丙二醇的混合溶液， 所述吐溫-80與丙二醇二者的質(zhì)量比為1 :2(Γ10:1，二者在注射液中的質(zhì)量濃度之和為 0. 2%"3. 0%。所述甲基斑蝥胺注射液中的質(zhì)量濃度為5-20%。作為優(yōu)選方案，所述吐溫-80與丙二醇二者的質(zhì)量比為1 :1。加入一定量的丙二醇可減少吐溫-80在注射液中的用量，其中吐溫-80在注射液中的濃度為0. 19Γ1. 0% ；所述的丙二醇為1，2-丙二醇，在注射液中的濃度為0. 19Γ2. 0%。制備時(shí)，首先配制按重量百分比配置丙二醇水溶液；然后將吐溫-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；再將所得溶液的PH值調(diào)節(jié)至中性，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。具體方法為取丙二醇加適量注射用水，攪拌加熱至50°C 60°C時(shí)，先加入吐溫-80，再加入甲基斑蝥胺使之溶解，調(diào)節(jié)pH值至中性，然后再加注射用水至所需濃度，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。本發(fā)明所述的注射液同時(shí)使用吐溫-80和丙二醇作為增溶劑可在達(dá)到增溶目的的基礎(chǔ)上降低吐溫-80的用量，進(jìn)而降低吐溫-80所致溶血的風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)產(chǎn)品的安全性。本發(fā)明所述的甲基斑蝥胺注射液可制成所需劑量的注射劑，例如，所述注射劑可以是每支含IOmg-IOOmg甲基斑蝥胺的注射劑，優(yōu)選的，所述注射劑是每支含IOmg或20mg 或50mg甲基斑蝥胺的注射劑。優(yōu)選的，本發(fā)明制備甲基斑蝥胺注射液的方法包括以下步驟
1.配制重量百分比濃度為0.19Γ2. 0%的丙二醇水溶液；
2.將吐溫-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；
3.將所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至中性，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。甲基斑蝥胺系廣譜抗腫瘤藥物，適用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、惡心淋巴瘤、膀胱癌、婦科惡性腫瘤等多種腫瘤的治療，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。對(duì)腫瘤病人，使用本發(fā)明的注射劑后有明顯緩解癌痛作用，可改善腫瘤病人的臨床癥狀，提高病人的生活質(zhì)量。本注射劑靜脈滴注后，大部分藥物從尿排出。顯著提高機(jī)體的免疫功能；與放、化療聯(lián)合使用增強(qiáng)療效；在腫瘤外科治療術(shù)前、術(shù)后使用，可鞏固治療效果。本發(fā)明治療腫瘤的甲基斑蝥胺注射液靜脈滴注。一日1次，每次2至10ml，以0. 9% 氯化鈉或5%至10%葡萄糖注射液適量稀釋后滴注。本發(fā)明的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)
1.藥理本品為斑蝥素的衍生物，抑制癌細(xì)胞DNA合成，干擾細(xì)胞分裂的M期。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品為小鼠肝癌、腹水癌有一定的抑制作用。在16 18. 5mg/ml血濃度時(shí)，可延長小鼠的生存時(shí)間319Γ103%。本品對(duì)機(jī)體免疫功能有一定作用，靜脈注射甲基斑蝥胺有增強(qiáng)動(dòng)物機(jī)體巨噬細(xì)胞的吞噬作用和抑制抗體生成的作用。2.毒理本品靜脈注射的半數(shù)致死量LD5tl為375. ^iig/kg，灌胃的半數(shù)致死量LD5tl為 813. 7mg/kg。3.藥代動(dòng)力學(xué)本品在體內(nèi)的吸收，分布和排泄的速度較快，半衰期(t1/2)為0. 72 小時(shí)。3H-甲基斑蝥胺進(jìn)入人體后，迅速廣泛地分布到機(jī)體各組織，特別是肝與膽汁分布較多，且能與癌組織結(jié)合。藥物經(jīng)代謝后，大部分呈分解產(chǎn)物形式有尿排出，而僅有一小部分以原形排泄。通過上述配方及制備工藝所得的甲基斑蝥胺注射液具有以下優(yōu)點(diǎn)
1.本發(fā)明的甲基斑蝥胺注射液采用丙二醇和吐溫-80作為增溶劑，從而提高了甲基斑蝥胺的溶解度，并可防止溶質(zhì)水解，提高了制劑的穩(wěn)定性。2.本發(fā)明所述的注射液同時(shí)使用吐溫-80和丙二醇作為增溶劑可在達(dá)到增溶目的的基礎(chǔ)上降低吐溫-80的用量，進(jìn)而降低吐溫-80所致溶血的風(fēng)險(xiǎn)。3.本發(fā)明將所制備的注射劑的PH值調(diào)節(jié)為中性，使注射液的穩(wěn)定性高于現(xiàn)有技術(shù)已有的專利或藥物。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明用于治療腫瘤的甲基斑蝥胺注射液制劑的配方和制備工藝進(jìn)行進(jìn)一步的說明，但下述的實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例 1 Iml 10mg、2ml 20mg、5ml 50mg、IOml IOOmg
甲基斑蝥胺注射液制備配方
甲基斑蝥胺IOg
吐溫-80 Ig
丙二醇Ig
注射用水加至IOOOml 取丙二醇Ig加適量注射用水，攪拌加熱至50°C 60°C時(shí)，先加入吐溫-80 lg，再加入甲基斑蝥胺IOg使之溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. O左右，加注射用水至IOOOml，加活性炭，攪拌，脫碳，檢測(cè)合格后過濾至澄清，灌封，121°C滅菌8分鐘即得本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液。實(shí)施例2 lml:20mg甲基斑蝥胺注射液制備配方
甲基斑蝥胺20g
吐溫-80 2g
丙二醇2g
注射用水加至 IOOOml 取丙二醇2g加適量注射用水，攪拌加熱至50°C 60°C時(shí)，先加入吐溫-80 2g，再加入甲基斑蝥胺20g使之溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. O左右，加注射用水至IOOOml，加活性炭，攪拌，脫碳，檢測(cè)合格后過濾至澄清，灌封，121°C滅菌8分鐘即得本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液。
實(shí)施例3 2ml: IOmg甲基斑蝥胺注射液制備配方
甲基斑蝥胺5g
吐溫-80 Ig丙二醇Ig
注射用水加至 IOOOml 取丙二醇Ig加適量注射用水，攪拌加熱至50°C飛0°C時(shí)，先加入吐溫-80共lg，再加入甲基斑蝥胺5g使之溶解，調(diào)節(jié)pH值至7. 0左右，加注射用水至1000ml，加活性炭，攪拌，脫碳，檢測(cè)合格后過濾至澄清，灌封，121°C滅菌8分鐘即得本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液。
以上已詳細(xì)描述了本發(fā)明的實(shí)施方案，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說很顯然可以做很多改進(jìn)和變化而不會(huì)背離本發(fā)明的基本精神。所有這些變化和改進(jìn)都在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于所述注射液包括甲基斑蝥胺、增溶劑和水，所述的增溶劑為吐溫-80和丙二醇的混合溶液，所述吐溫-80與丙二醇二者的質(zhì)量比為1 :2(Γ10 :1，二者在注射液中的質(zhì)量濃度之和為0. 29Γ3. 0% ；所述甲基斑蝥胺注射液中的質(zhì)量濃度為5-20%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于 所述吐溫-80與丙二醇二者的質(zhì)量比為1 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于 所述的丙二醇為1，2-丙二醇，其在注射液中的濃度為0. 19Γ2. 0%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于首先配制按重量百分比配置丙二醇水溶液；然后將吐溫-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；再將所得溶液的PH值調(diào)節(jié)至中性，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于取丙二醇加適量注射用水，攪拌加熱至50°C飛0°C時(shí)，先加入吐溫-80，再加入甲基斑蝥胺使之溶解，調(diào)節(jié)PH值至中性，然后再加注射用水至所需濃度，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法。其特征在于所述注射液包括甲基斑蝥胺、增溶劑和水，所述的增溶劑為吐溫-80和丙二醇的混合溶液，所述吐溫-80與丙二醇二者的質(zhì)量比為120~101，二者在注射液中的質(zhì)量濃度之和為0.2%~3.0%；所述甲基斑蝥胺注射液中的質(zhì)量濃度為5-20%。本發(fā)明提高了甲基斑蝥胺的溶解度，并可防止溶質(zhì)水解，提高了制劑的穩(wěn)定性，且進(jìn)而降低吐溫-80所致溶血的風(fēng)險(xiǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/08GK102335130SQ20111030587
公開日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2011年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月11日
發(fā)明者丁月萍, 孫國建, 徐益明, 江永紅, 沈振宇, 潘麗娟, 繆岳平, 龔海燕 申請(qǐng)人:江蘇四環(huán)生物股份有限公司