專利名稱：一種治療骨關節病的痛痹寧滴丸及其制備方法
一種治療骨關節病的痛痹寧滴丸及其制備方法技術領域
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種治療骨關節病的中藥痛痹寧滴丸及其制備方法，具體地說是一種含有制川烏、細辛、花椒、甘草(炙)、秦艽、附子(制)、肉桂、白茍、干姜、茯苓、防風、當歸、獨活、大棗(“烏頭湯處方”)等藥物的提取物制成的中藥滴丸及其制備方法。
背景技術：
骨關節病是一種由于關節軟骨退行性變引起的關節疼痛和關節功能障礙(包括關節畸形)的中老年常見疾病。又稱骨關節炎。常見受累關節見手、膝、頸椎、腰椎和髖關節，包括骨刺、骨質增生、羅圈腿、頸椎病、髕骨軟化、腰椎病，腰椎間盤退行性變所引起的間盤突出都屬于骨關節病的范疇。骨關節病的主要病理改變為軟骨退行性變性和消失，以及關節邊緣韌帶附著處和軟骨下骨質反應性增生形成骨贅，并由此引起關節疼痛、僵直畸形和功能障礙。該病在臨床上，可分為原發性和繼發性二類。原發性骨關節病系指隨年齡老化而不和其他疾病相關的關節病變，繼發性骨關節病則由損傷、炎癥、遺傳及代謝、內分泌等疾病所引起。
骨關節病可從20歲開始發病，但大多數無癥狀，一般不易發現。骨關節病的患病率隨著年齡增長而增加，女性比男性多見。世界衛生組織統計，50歲以上人群中，骨關節病的發病率為50%，55歲以上的人群中，發病率為80%。我國骨關節病的發病情況約占總人口的10%，為I億人左右。20 00年已達到8000萬，患者人數達到了 I億多人，WHO預測二零一五年中國骨病患者將達到1.5億，中國將成為世界骨關節病患病人數最多的國家之一。
中醫對于該病病因病機的闡述最早見于《內經》，《素問.痹論》指出“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹，其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”，“所謂痹者，各以其時重感于風寒濕者也”。除此之外，《素問 痹論》還認為“所謂飲食居處，為其病本”，痹病的產生又與飲食和生活環境有關。而在《素問 評熱病論》中曰:“風雨寒熱，不得虛，不能獨傷人”，“不與風寒濕氣合，故不為痹”。可見古人對于骨關節炎的發病既看到了其外部因素，同時也意識到了它的內因，概括的說，風、寒、濕、熱邪是骨關節炎發生發展的外部條件，而諸虛內存，正氣不足才是其發病的內在原因。中醫對于骨關節炎治療的理論認為“風寒濕邪，痹阻經脈，致使經脈不通，不通則痛”，所以中藥治療即當以祛風散寒、解痙通絡、活血化淤為目的，同時亦須溫腎助陽、扶正固本，以達強筋壯骨、根除關節炎癥之功效。
“烏頭湯”出自《備急千金要方》，該方由制川烏、細辛、花椒、甘草(炙)、秦艽、附子(制)、肉桂、白芍、干姜、茯苓、防風、當歸、獨活、大棗等組成，治風冷腳痹，疼痛攣弱，不可屈伸。痹有閉義，正氣為邪閉阻，不通則痛。溫散寒濕，宣痹蠲邪，榮衛流暢，邪自難留。方中制川烏、附子辛甘，大辛、大熱、且燥，為驅逐寒濕，溫經止痛之主藥，烏頭祛風鎮痛之力尤勝。二藥風寒濕三邪并治，效速力強，用為君藥。干姜、肉桂、花椒辛苦大熱，均能逐寒濕而止痛。干姜助烏、附祛寒之力，又緩解其毒性。獨活苦辛溫，祛風濕，止疼痛。白芍苦酸涼，和血脈，緩急痛。痛痹以痛為主，白芍緩解其痛，針對主癥而設。上藥共為臣。細辛性味辛烈走竄，散寒止痛；防風溫散，祛風勝濕；秦艽苦辛微寒，祛風濕，舒筋脈，流利關節，為風藥潤劑；茯苓甘淡平，滲濕健脾，使濕邪從下而出；當歸甘辛溫，養血和營，養肌潤膚，和利血脈，血行風滅，諸藥輔君應臣，是為佐藥。甘草、大棗甘溫益氣，堅筋骨，長肌肉，緩急止痛，解毒和藥，是為使藥。全方溫散寒濕，除痹止痛，雖有烏、附、姜、椒之峻，得草棗之甘緩，而不為害；歸、芍之和營，茯苓之益脾，于較強的逐邪之中預護正氣，對寒濕阻絡證之具有很好的治療作用。
臨床上應用“烏頭湯”治療多種痹病，患者均以疼痛為主要臨床表現，而烏頭湯止痛效果尤佳，故用烏頭湯隨證加減。采用加味烏頭湯(制川烏、麻黃，黃芪、白芍、當歸、全蝎、甘草等)治療痹證83例，連續服用半個月，療效顯著，其中治愈59例占71.1%，好轉17例占20.5%，無效7例占8.4%。總有效率為91.6%。采用烏頭湯加味(基本方:麻黃、芍藥、黃芪、制川烏、甘草，加減:風濕阻絡證，加清風藤，防風，威靈仙；寒濕痹阻證加桂枝，干姜)治療痹證32例，連續服用I個月，有效率為93.8%。以烏頭湯加味(制草烏、制川烏、白芍、黃芪、麻黃、炙甘草、雞血藤、淮山藥、茯苓、牛膝等)治療強直性脊柱炎42例，6周為I療程，與對照組(甲氨喋呤)比較，差異有非常顯著性意義(P <0.01)，有效率95.24%。表明該方是臨床上的有效方劑。
該方由14味藥組成，其中:制川烏為毛茛科植物烏頭的干燥母根經炮制加工品，主要藥效成分為二萜類生物堿，其中抗炎有效成分主要為烏頭堿、中烏頭堿和次烏頭堿等，鎮痛有效成分主要為烏頭堿，其鎮痛作用很強。附子(制)為毛茛科植物烏頭的子根的加工品(即黑順片)，主要藥效成分為二萜類雙酯型生物堿烏頭堿、中烏頭堿和次烏頭堿等。干姜為姜科植物姜的干燥根莖，主要藥效成分為揮發油等，油中主要有姜黃酮、沒藥烯、α -菔烯、β_水芹烯，α-姜烯、β_紅沒藥烯等。肉桂為樟科植物肉桂的干燥樹皮，主要藥效成分為揮發油，倍半萜及其糖苷，二萜及其糖苷，黃烷醇及其多聚體等，揮發油中主要成分為桂皮醛，占全油的75% -85%，鄰甲氧基肉桂醛、肉桂醇、肉桂酸等，此外含有桂皮醇、桂皮醇葡萄糖苷、肉桂苷等。花椒為蕓香科植物青椒或花椒的干燥成熟果實，主要藥效成分為揮發油、萜類等；揮發油主要活性物質是揮發油中不飽和脂肪酸，其中α-亞麻酸和亞油酸含量約占70%左右，萜類主要成分為芳樟醇和檸檬烯等。獨活為傘形科植物齒毛當歸的干燥根，主要藥效成分為香豆素類和萜類化合物等，主要有甲氧基歐芹素、二氫歐山芹醇、二氫歐山芹醇乙酸酯、香柑內酯等。白芍為毛茛科植物芍藥的干燥根,主要藥效成分為萜類及黃酮類化合物，主要包括芍藥苷、牡丹酚、芍藥花苷、芍藥內酯苷、氧化芍藥苷等。細辛為馬兜鈴科植物北細辛、漢城細辛或華細辛的干燥全草，主要藥效成分為揮發油等，主要包括甲基丁香油酚、α-菔烯、莰烯、β-菔烯、月桂烯、香檜烯等。防風為傘形科植物防風的干燥根，主要藥效成分為揮發油、前胡素、色原酮苷、升麻素等。秦艽為龍膽科植物秦艽、麻花椒、粗莖秦艽或小秦艽的干燥根，主要藥效成分為裂環環烯醚萜苷類，龍膽苦苷及提出過程中的分解產物秦艽堿甲、秦艽堿乙、龍膽苦堿和四乙酰龍膽苦苷等。茯苓為多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，主要藥效成分為多糖及三萜等，主要包括茯苓酸，土牧酸，齒孔酸，松苓酸，松苓新酸、β -茯苓聚糖等。當歸為傘形科植物當歸的干燥根，主要藥效成分為揮發油和有機酸，主要包括藁本內酯、川芎內酯、亞丁基苯酞、當歸酮、新當歸內酯、阿魏酸、丁二酸等。大棗為鼠李科植物棗的干燥成熟 果實，主要藥效成分為有機酸、萜類、生物堿、黃酮等，主要包括樺木酸，齊墩果酸，山桂酸，齊墩果酮酸，山楂酸-3-0-反式-對-香豆酰酯，大棗皂苷，蘆丁等。甘草(炙)為豆科植物甘草、脹果甘草或光果甘草的干燥根及根莖，主要藥效成分為三萜皂苷和黃酮類化合物等，主要包括甘草甜素、24-羥基甘草次酸、甘草皂苷A3、B2、C2、F3、甘草苷、新西蘭牡荊苷-11、水仙苷、煙花苷、蕓香苷、異槲皮苷等。
“烏頭湯”傳統用藥劑型為水煎劑，近年來，人們對該經典方進行了大量的臨床研究，在劑型改造上未見報道。傳統水煎劑攜帶和使用不便，質量難以控制。發明內容
為解決上述制劑中存在的問題，我們經過合理的工藝路線設計，以藥效篩選為驗證，對工藝進行確定和優選，本發明的目的是提供一種質量穩定、速效高效、使用方便的中藥滴丸及其制備方法。
本發明所采用的技術方案如下:
由制川烏、附子(制)、干姜、肉桂、花椒、獨活、白芍、細辛、防風、秦艽、茯苓、當歸、大棗、甘草(炙)烏頭湯處方”)經過提取和精制，獲得有效成分含量較高的精制提取物。將精制提取物加入熔融的基質中，混勻，滴制成滴丸，干燥，即得。
各組分的重量份數為:
精制提取物20-60份
基質20-100 份
其它輔料 0-5份
本發明的痛痹寧滴丸，各組分的重量份數優選為:
精制提取物20-40份
基質20-100 份
其它輔料0-5份
本發明的痛痹寧滴丸，各組分的重量份數更優選為:
精制提取物20份
基質20-100 份
其它輔料0-5份
所述的基質為聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或二者以一定的比例混合物。其中聚乙二醇4000與聚乙二醇6000混合物的重量比為1: 0.1-20，優選為1: 0.1-10，更優選為 1: 0.2-5。
所述的其它輔料為下列之一或任意兩種或兩種以上的混合物:①硬脂酸②甘油③泊洛沙姆。
本發明的痛痹寧滴丸的制備方法，包括下列步驟:
(I)精制提取物的制備:本發明所述的精制提取物采用如下方法制得:
I)取細辛、花椒、肉桂、干姜、防風、當歸、獨活用水蒸氣蒸餾法或超臨界提取法提取，收集揮發油，備用；
2)其余藥味用粉碎成粗粉，加入乙醇，水或它們的混合物的溶劑提取，得到的提取物進一步經醋酸乙酯和正丁醇分別萃取制得萃取物，備用；
3)將上述萃取物真空干燥或噴霧干燥成細粉或濃縮成浸膏，加入揮發油獲得痛痹寧精制提取物。
其中，所述藥材提取步驟中用醋酸乙酯和正丁醇分別萃取是指用醋酸乙酯和正丁醇分別萃取2-5次。
(2)熔融:稱取基質及其它輔料加熱至80 90°C待全部熔融后，將精制提取物加入，攪拌至溶解，得均勻的混合物，于70 90°C狀態下保溫；
(3)滴制:將上述混合物以每分鐘20-80滴的速度滴入到5_40°C冷凝劑中，滴丸成型后，取出，去除冷凝劑，干燥，即得。
所述冷凝劑可以為液體石蠟、四甲基硅油。
本發明所述的痛痹寧滴丸的制備方法中最佳條件為80°C保溫，以每分鐘50±5滴的速度滴入到5-15°C冷凝劑中。
本發明根據痛痹寧精制提取物的性質，考察了冷凝劑的種類，為此，考察了不同性質的基質:液體石蠟，甲基硅油及二者的混合物等，經多次反復的研究試驗，結果表明:液體石蠟使用效果較好。對基質的選擇和配比進行了優化試驗研究。試驗可知，成型后滴丸的硬度、穩定性和質量與精制提取物在基質中分散的均勻性密切相關。為此，考察了不同性質的基質:聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇10000，等，經多次反復的研究試驗，結果表明:聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，或二者以一定的比例混合使用效果較好。為了提高滴丸的硬度和均勻性，考察了不同性質的其它輔料:硬脂酸，甘油，淀粉，泊洛沙姆，聚氧乙烯單硬脂酸酯等，經多次反復的研究試驗，結果表明:硬脂酸，甘油，泊洛沙姆，或上述兩個或兩個以上的上述輔料以一定的比例混合使用效果較好。為盡量減少患者服用量，需要減少基質和輔料的用量，選擇不同配比進行試驗，最終選擇了精制提取物:基質:其它輔料=20-60份:20-100份:0-5份，最佳配比范圍是精制提取物:基質:其它輔料=20份:20-60份:0-5份。滴丸的成型最佳，且服用量小。所得滴丸呈棕褐色，圓整度好，表面光滑，色澤一致 ，大小均勻，溶散時間符合規定標準。
本發明的痛痹寧滴丸以芍藥苷為含量測定指標，采用高效液相色譜法測定含量，色譜條件:C18色譜柱(4.6.ιΧ250πιπι，5μπι);甲醇-水(28: 72)為流動相；檢測波長為230nm ;體積流量 1.0ml/min ；
結果表明，該色譜條件下，對照品峰形良好，供試品相應保留時間的峰形和分離度均良好，陰性對照品在相應保留時間無吸收，該色譜條件專屬性良好，“烏頭湯”有效成分制成痛痹寧滴丸質量穩定。
本發明的痛痹寧滴丸經過精致提取，應用先進的固體分散技術制備而成，它不僅克服了原有湯劑的不足，同時帶來如下優勢:
I)服用劑量小:每日服用2-3次，每次服用劑量0.4-0.9克，遠遠小于湯劑的服用量，便于患者尤其是老年患者接受和服用。
2)質量穩定:制定了質量控制標準，單劑量準確；藥物溶散在基質實體中，無空隙，增加了藥物的穩定性。
3)擴大生產:滴丸劑工藝設備簡單，制備過程操作簡便，自動化程度高。成本低，易于控制質量，而且有利于清潔衛生及勞動保護，適用于工業大生產。
綜上所述，本發明在提高藥物的穩定性，減小藥物的服用劑量等方面有良好的應用前景，是治療骨關節病的有效藥物和前沿藥物劑型。
下面通過本發明滴丸的檢測指標及結果進一步說明本發明的積極效果:
1、本發明的滴丸加速穩定性考察及結果
取實施例1制備的痛痹寧滴丸在上市包裝，于溫度40°C (±2°C );相對濕度75%(±5%)條件下放置3個月，分別在試驗開始(O個月)、1、2、3個月時考察一次，結果見表1
表1加速穩定性考察結果
權利要求
1.一種治療骨關節病的中藥痛痹寧滴丸，其特征在于:它是由制川烏0.5-8g、附子(制)l_16g、干姜 1.5-24g、肉桂 l_16g、花椒 0.5_8g、獨活 2_32g、白芍 l_16g、細辛 0.5_8g、防風1.5-24g、秦究l-16g、獲茶1.5-24g、當歸1.5_24g、大率0.5_8g、甘草(炎)l_16g作為原料制成的痛痹寧精制提取物、基質及其它輔料組成；其中所述痛痹寧精制提取物與所述基質及其它輔料的重量份數如下: 精制提取物20-60份 基質20-100份其它輔料 0-5份。
2.根據權利要求1所述的痛痹寧滴丸，其特征在于所述精制提取物包括如下的揮發油和萃取物: 1)取細辛、花椒、肉桂、干姜、防風、當歸、獨活提取得到揮發油； 2)其余藥味提取，得到的提取物進一步萃取制得萃取物。
3.根據權利要求1所述的痛痹寧滴丸，其特征在于所述的痛痹寧精制提取物與基質及其它輔料的重量份數為: 精制提取物20-40份 基質 20-100份 其它輔料0-5份。
4.根據權利要求3所述的痛痹寧滴丸，其特征在于所述的痛痹寧精制提取物與基質及其它輔料的重量份數為: 精制提取物20份 基質 20-100份 其它輔料0-5份。
5.根據權利要求1-4任一項所述的痛痹寧滴丸，其特征在于:所述基質為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或兩者的混合物；其中聚乙二醇4000與聚乙二醇6000混合物的重量份數比為1: 0.1 20，優選為1: 0.1-10，更優選為1: 0.2-5。
6.根據權利要求1-5任一項所述的痛痹寧滴丸，其特征在于所述的其它輔料為硬脂酸、甘油、泊洛沙姆之一或任意兩種或三種的混合物。
7.權利要求1所述的痛痹寧滴丸的制備方法，包括如下步驟: (1)精制提取物的制備:取細辛、花椒、肉桂、干姜、防風、當歸、獨活用水蒸氣蒸餾法或超臨界提取法提取，收集揮發油`，備用；其余藥味用粉碎成粗粉，加入乙醇、水或它們的混合物的溶劑提取，得到的提取物進一步經醋酸乙酯和正丁醇分別萃取制得萃取物，備用；將制得的萃取物真空干燥或噴霧干燥成細粉或濃縮成浸膏，加入揮發油； (2)熔融:按比例稱取聚乙二醇及其它輔料加熱至80 90°C熔融，將精制提取物加入，攪拌至溶解，得均勻的混合物，于70 90°C狀態下保溫； (3)滴制:將上述混合物以每分鐘20-80滴的速度滴入到冷凝劑中，滴丸成型后，取出，去除冷凝劑，干燥，即得。
8.根據權利要求7所述的痛痹寧滴丸的制備方法，其特征在于所述的保溫溫度為80°C，以每分鐘50±5滴的速度滴入到冷凝劑中。
9.根據權利要求7或8所述的痛痹寧滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝劑為液體石蠟、四甲基硅油。
10.根據權利要求7所述的痛痹寧滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷凝劑溫度控制在5 40°C。
11.根據權利要求1-4任一項所述的痛痹寧滴丸，其特征在于所述的痛痹寧精制提取物在制備治療骨關節病藥物中的應用。
12.權利要求1-6任一項所述的痛痹寧滴丸具有治療骨關節病的用途。
全文摘要
本發明公開了一種治療骨關節病的中藥痛痹寧滴丸及其制備工藝。它由處方量的中藥材精制提取物與聚乙二醇基質及其它輔料制成，其中精制提取物與聚乙二醇基質及其它輔料的重量份數比為20-60份∶20-100份∶0-5份；所述的精制提取物包括兩部分組成，一部分經水蒸氣蒸餾或超臨界萃取制成；一部分經乙醇或水或它們的混合物的溶劑提取制成。本發明的痛痹寧滴丸服用劑量小，便于患者接受和服用，具有溶解速度快、利于人體吸收、質量穩定的特點。
文檔編號A61P29/00GK103182062SQ20111045996
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月31日 優先權日2011年12月31日
發明者張鐵軍, 龔蘇曉, 孫衛, 廖茂梁, 王麗莉 申請人:天津藥物研究院