專利名稱：一種含替羅非班的注射液的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及替羅非班注射液及其制備方法。
背景技術：
替羅非班(英文名Tirofiban)是一種非肽類的血小板糖蛋白(GP) II b/IIIa受體拮抗劑，具有抗血小板聚集的作用。其化學名稱為N-(丁基磺酰基)-0-[4-(4-哌啶基)丁基]-L-酪氨酸，藥學上多使用其鹽酸鹽 一水合物，即鹽酸替羅非班一水合物，其結構式如下圖所示
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H鹽酸替羅非班為血小板抑制劑的鹽類化合物。主要用于治療急性冠脈綜合癥病人，也適用于冠脈缺血綜合證病人進行冠脈血管成形術或冠脈內粥樣斑塊切除術，鹽酸替羅非班可減少死亡、心肌梗死、難冶性心肌缺血/血運重建的復合終點事件的發生率。本品注射劑于1998年5月首先在美國上市，上市劑型為以氯化鈉為等滲調節劑的注射用濃溶液和大輸液，規格有50ml 12.5mg、250ml 12.5mg和500ml 25mg，上市說明書記載了該
藥的詳細處方如下
權利要求
1.一種含有替羅非班的注射劑，其特征在于，注射液中含有穩定劑甘油。
2.根據權利要求I所述注射劑，其特征在于，還含有藥學上可接受的輔料，選自pH緩沖體系，pH調節劑，滲透壓調節劑和注射用水。
3.根據權利要求I所述注射劑，其特征在于，所述穩定劑甘油，其含量為2%，所述pH調節劑為鹽酸或氫氧化鈉，所述滲透壓調節劑為氯化鈉，PH緩沖體系為枸櫞酸鹽緩沖體系。
4.根據權利要求I所述注射劑，其特征在于，所述替羅非班為鹽酸替羅非班一水合物，濃度以替羅非班計為O. 05mg/ml O. 25mg/ml。
5.根據權利要求I所述注射劑，其特征在于，處方如下 鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計)IO-IOOmg 甘油IOg氯化鈉l-4.5g二水枸櫞酸鈉50-250mg O.IM鹽酸或氫氧化鈉適量 注射用水加到500ml溶液pH范圍5.5-6.5.
6.根據權利要求I所述注射劑，其特征在于，處方如下 鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計)IO-IOOmg 甘油IOg 氯化鈉4.5g二水枸櫞酸鈉50mg O.IM鹽酸或氫氧化鈉適量 注射用水加到500ml溶液pH范圍5.5-6.5.
7.權利要求I的注射劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟取鹽酸替羅非班，粉碎至10-40um，取全量80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班，攪拌使溶解，以O. IM鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至5. 5-6. 5，以注射用水定容即得。
8.根據權利要求7的制備方法，其特征在于注射劑的處方及制備步驟如下 50ml 12. 5mg鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計)12.5mg 甘油Ig氯化鈉0.1-0.45g 二水枸櫞酸鈉5-25mg O.IM鹽酸或氫氧化鈉適量注射用水加到50ml 溶液pH范圍6 0 其制備方法如下 1)取鹽酸替羅非班一水合物，粉碎至10-40um，備用， 2)取80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班一水合物，攪拌使溶解，無需加熱， 3)測定上述所得溶液pH值，以O.IM鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至5. 5-6. 5，以注射用水定容至規定量， 4)將上述溶液通過裝有截留分子量為5000道爾頓超濾膜的切向流超濾系統，除去溶液中的熱源及微生物， 5)測定上述所得溶液pH值，以O.IM鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至約6. 0， 6)以50ml低硼硅玻璃輸液瓶灌裝上述所得溶液，50ml/瓶。
7)將上述所得樣品熱壓滅菌，溫度121°C，時間15min， 8)燈檢，即得。
9.根據權利要求7的制備方法，其特征在于注射劑的處方及制備步驟如下250ml 12. 5mg鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計)I2.5mg 甘油5g氯化鈉0.5-2.25g 二水枸櫞酸鈉25-125mg O.IM鹽酸或氫氧化鈉適量注射用水加到250ml 溶液pH范圍6.0 其制備方法如下 1)取鹽酸替羅非班一水合物，粉碎至10-40um，備用， 2)取80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班一水合物，攪拌使溶解，無需加熱，3)測定上述所得溶液pH值，以O.IM鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至5. 5-6. 5，以注射用水定容至規定量， 4)將上述溶液通過裝有截留分子量為5000道爾頓超濾膜的切向流超濾系統，除去溶液中的熱源及微生物， 5)測定上述所得溶液pH值，以O.IM鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至約6. 0， 6)以250ml低硼硅玻璃輸液瓶灌裝上述所得溶液，250ml/瓶， 7)將上述所得樣品置旋轉滅菌柜中進行熱壓滅菌，溫度121°C，時間15min， 8)燈檢，即得。
10.根據權利要求7的制備方法，其特征在于注射劑的處方及制備步驟如下500ml 25mg鹽酸替羅非班一水合物(以替羅非班計)25mg甘油IOg氯化鈉]-4.5g二水枸櫞酸鈉50-250mg· 0.1M鹽酸或氫氧化鈉適量 注射用水加到500ml 溶液pH范圍6.0 其制備方法如下 1)取鹽酸替羅非班一水合物，粉碎至10-40um，備用， 2)取80%注射用水，依次加入處方量氯化鈉，二水枸櫞酸鈉，甘油，鹽酸替羅非班一水合物，攪拌使溶解，無需加熱， 3)測定上述所得溶液pH值，以O.IM鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至5. 5-6. 5，以注射用水定容至規定量， 4)將上述溶液通過裝有截留分子量為5000道爾頓超濾膜的切向流超濾系統，除去溶液中的熱源及微生物， 5)測定上述所得溶液pH值，以O.IM鹽酸或氫氧化鈉調節溶液pH值至約6. 0， 6)以500ml低硼硅玻璃輸液瓶灌裝上述所得溶液，500ml/瓶， 7)將上述所得樣品置旋轉滅菌柜中進行熱壓滅菌，溫度121°C，時間15min， 8)燈檢，即得。
全文摘要
本發明涉及一種含有替羅非班的注射液，以替羅非班與藥學上可接受的輔料制備成注射液，通過在處方中加入穩定劑甘油，降低了在存儲過程中出現不溶性微粒的可能。同時通過對原料藥進行微粉化處理，使得在注射液制備過程中，原料藥的溶解變得容易，大大縮短了原料藥的溶解時間，進而縮短了整個注射液的制備時間，節省了注射液生產成本，提高的經濟效益。同時該注射液質量穩定、可控。
文檔編號A61P7/02GK102871961SQ201210421359
公開日2013年1月16日 申請日期2012年10月30日 優先權日2012年10月30日
發明者董凱, 李寶齊, 王瑞卿 申請人:天津紅日藥業股份有限公司