專利名稱：：血管內膜肥厚抑制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種血管內膜肥厚抑制劑，更具體地說，涉及一種含有2,6-二叔丁基苯酚衍生物作為活性成分的血管內膜肥厚抑制劑。
背景技術：
：已知冠狀動脈硬化是諸如心絞痛和心肌梗塞等缺血性心臟疾病的主要病因之一。動脈硬化性內膜肥厚引起的血管腔狹窄使心肌組織的營養及氧的供應不足，從而誘發上述疾病。近年來，作為針對心絞痛和心肌梗塞等缺血性心臟疾病而研究出來的療法，經皮的冠狀動脈形成術(以下簡稱“PTCA”)通過對位于冠狀動脈狹窄部位的氣囊進行充氣，是一種對血管進行物理性地擴張的方法。不過，人們從該療法研究初期就已認識到這樣一個問題，即在形成術后3至6個月內，在治療部位發生再狹窄的頻率約為40％(見Circulation77，pp.361-371(1988))。迄今為止，人們試圖用抗凝固劑、抗血小板劑或對血管中膜平滑肌細胞增生具有抑制作用的藥物來預防由動脈硬化性內膜肥厚所引起的狹窄或PTCA后狹窄。因此對這類藥物進行了廣泛研究(例如見JP2-121922A/90、JP3-83923A/91、JP3-118383A/91、JP4-99775A/92、JP4-154720A/92、JP6-135829A/94、JP6-206842A/94、JP7-25768A/95、JP7-149641A/95和JP7-223958A/95)。不過，已發現還沒有一種藥物在臨床上對由動脈硬化性血管內膜肥厚所引起的血管狹窄或由PTCA后血管內膜肥厚所引起的再狹窄具有充分的抑制作用(見《日本臨床》52(增刊)pp.869-872(1994))。發明的公開本發明人為試圖解決上述問題而進行了深入研究，結果發現，由通式(1)代表的化合物對血管平滑肌細胞的增生以及氣囊損傷肥厚模型的血管內膜肥厚表現出突出的抑制效果其中X代表氧原子或式(2)基團其中n代表一個0至2的整數；R1代表氫原子或?；?；R2代表氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3代表低級烷基；R4、R5與R6可以相同或不同，代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3與R4可共同構成5元環；或者R5與R6可共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環、苯并[b]噻吩環、苯并[b]噻吩-1-氧化物環或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環時，則R6缺無。由通式(1)代表的化合物對缺血性器官病變如動脈硬化、心肌梗塞及腦中風的治療和預防有效，這一點已被公開(見JP6-206842A/94、WO94-08930和WO95-27710)。實施發明的最佳方式上述通式(1)中，作為?；膳e出乙酰基、甲?；⒈；⒈郊柞；?、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙?；蚇,N-二甲基氨基乙?；?。低級烷基指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基等。低級鏈烯基指具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基和戊烯基等。由R4、R5或R6代表的烷基是具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。鏈烯基是具有2至20個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、香葉基和法呢基等。炔基是具有2至20個碳原子的直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、丙炔基和丁炔基等。芳基是自芳烴去掉一個氫原子的一價取代基，例如苯基、甲苯基、二甲苯基、聯苯基、萘基、蒽基和菲基等。可被取代的烷基、鏈烯基、炔基或芳基中的取代基包括鹵原子、低級烷基、羥基、氨基、烷氧基、芳氧基、硝基和三氟甲基等。由R3與R4構成的5元環包括呋喃環、二氫呋喃環、噻吩環和二氫噻吩環等，它們分別與苯環共同構成苯并呋喃環、二氫苯并呋喃環、苯并噻吩環和二氫苯并噻吩環等。環烷基是具有3至8個碳原子的環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基等。環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環，該雜環例如四氫吡喃基等。當通式(1)中的X為氧原子時，優選以下取代基，即R1優選為氫原子、乙酰基、苯甲氧基羰基、氨基乙酰基、N-甲基氨基乙?；騈,N-二甲氨基乙?；貎炦x氫原子、乙?；騈,N-二甲氨基乙酰基；R2優選為氫原子、甲基或正丙基，特優選氫原子；R3與R4優選共同構成呋喃環或二氫呋喃環，特優選二氫呋喃環；R5優選為氫原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或異戊基，特優選正戊基；R6優選為氫原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或異戊基，特優選正戊基；或者R5與R6優選共同構成環戊基、環己基、環庚基、環辛基或四氫吡喃基，特優選環己基、環庚基或環辛基。當通式(1)中的X為由通式(2)代表的基團時其中n為一個0至2的整數，R1優選為氫原子、乙?；?、苯甲氧基羰基、氨基乙?；?、N-甲基氨基乙?；騈,N-二甲氨基乙?；?，特優選氫原子、乙?；騈,N-二甲氨基乙?；?；R2優選為氫原子、甲基或正丙基，特優選氫原子；R3與R4優選共同構成噻吩環或二氫噻吩環，特優選二氫噻吩環；R5優選為氫原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或異戊基，特優選正戊基；R6優選為氫原子、甲基、正丁基、正戊基、正己基或異戊基，特優選正戊基；或者R5與R6優選共同構成環戊基、環己基、環庚基、環辛基或四氫吡喃基，特優選環己基、環庚基或環辛基；n優選為0或1，特優選0。具體用于本發明抑制劑的化合物實例包括4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二乙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正丙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2,3-二氫苯并呋喃、2,4,6-三叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二異丙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二苯基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二芐基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環戊烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環辛烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-4’-四氫吡喃、5-羥基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃、2,4,6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃、2,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯酚、4-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚、1,3-二(3,5-二叔丁基-4-羥基-2-甲基苯氧基)丙烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正辛基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正庚基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、2,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基十三烷基)-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二乙基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正丙基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二異丙基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正丁基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二異戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正己基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正庚基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正辛基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二苯基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二芐基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-正辛基-2,3-二氫苯并噻吩、2,4,6-三叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-7-正丙基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環戊烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1'-環辛烷、4,6-二叔丁基-2-甲基-5-羥基苯并[b]噻吩、2,4,6-三叔丁基-5-羥基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-2-辛基-5-羥基苯并[b]噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8-二甲基-壬-3(E),7-二烯基)-2,3-二氫苯并噻吩、和4,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8-二甲基壬基)-2,3-二氫苯并噻吩等。用于本發明的由式(1)代表的化合物可按照如JP6-206842A/94或WO95-27710所述的方法進行合成。本發明的血管內膜肥厚抑制劑可用于組成各種藥物組合物，該組合物含有有效成分通式(1)化合物以及生理學上無毒的固態或液態藥物載體。根據給藥途徑的不同，該組合物可以制成各種不同的劑型。適宜的劑型包括片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、混懸劑、乳液和注射液。適用的藥物載體例如可以使用常用的賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、加溶劑、乳化劑、懸浮劑、穩定劑和溶劑。按照本發明的由式(1)代表的化合物以及上述藥物組合物可以口服給藥，或經胃腸外途徑給藥，如靜脈內注射或緩釋制劑，或經局部途徑給藥，如通過導管給藥。抑制PTCA后再狹窄所需的式(1)化合物的實際劑量取決于病人的年齡、所治療疾病的嚴重程度、給藥途徑等等。不過，一般可接受的對成人有效的每日劑量例如在1至1000mg的范圍內，優選為100至300mg。在需要使用該療法進行治療時，上述劑量優選分1至3次給病人服用。實施例現在參考下列實施例，將對本發明進行說明，但是，這些實施例不應被理解為對本發明的限制。實施例1至46的化合物按照JP6-206842A/94所述的方法進行合成。實施例14,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例24,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃實施例35-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃實施例44,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃實施例55-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二乙基-2,3-二氫苯并呋喃實施例64,6-二叔丁基-2,2-二乙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例74,6-二叔丁基-2,2-二正丙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例84,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例95-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(1-辛烯基)苯并呋喃實施例105-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-辛基苯并呋喃實施例114,6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基苯并呋喃實施例124,6-二叔丁基-5-羥基-2-辛基-2,3-二氫苯并呋喃實施例132,4,6-三叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例144,6-二叔丁基-2,2-二異丙基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例154,6-二叔丁基-2,2-二苯基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例164,6-二叔丁基-2,2-二芐基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例174,6-二叔丁基-2-氯甲基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例184,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1'-環戊烷實施例194,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環己烷實施例204,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1'-環庚烷實施例214,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1'-環辛烷實施例224,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-4’-四氫吡喃實施例234-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-1-(2-甲基-2-丙烯氧基)-2-丙基苯實施例245-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃實施例255-羥基-4,6-二叔丁基-2,2-二甲基-7-丙基-2,3-二氫苯并呋喃實施例265-乙酰氧基-4,6-二叔丁基苯并呋喃實施例274,6-二叔丁基-5-羥基苯并呋喃實施例284,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基苯并呋喃實施例292,4,6-三叔丁基-5-羥基苯并呋喃實施例301-乙酰氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯實施例312,6-二叔丁基-3-甲基-4-丙氧基苯酚實施例321-乙酰氧基-4-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯實施例334-烯丙氧基-2,6-二叔丁基-3-甲基苯酚實施例341,3-二(4-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-2-甲基苯氧基)丙烷實施例351,3-二(3,5-二叔丁基-4-羥基-2-甲基苯氧基)丙烷實施例364,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例374,6-二叔丁基-2,2-二正辛基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例384,6-二叔丁基-2,2-二正庚基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例394,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例405-乙酰氧基-2,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-2,3-二氫苯并呋喃實施例412,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃實施例425-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并呋喃實施例434,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并呋喃實施例444,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4’,8’,12’-三甲基十三烷基)-2,3-二氫苯并呋喃實施例455-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃實施例464,6-二叔丁基-5-羥基-2-(5-羥基-4-甲基-3(E)-戊烯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃實施例475-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃將按照JP206842A/94合成的4-乙酰氧基-3,5-二叔丁基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚10.0g溶于200ml氯仿，向其中加入間氯過苯甲酸11.0g，然后加熱回流一晝夜。冷卻后，向反應混合物中加入硫代硫酸鈉的飽和水溶液，混合物用氯仿萃取。有機層用氯化鈉的飽和水溶液洗滌、無水硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物經硅膠柱層析(含25％乙酸乙酯的正己烷)精制得到7.3g(收率70％)5-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃(旋轉異構體混合物)，為無色油狀物。1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.30(s,9H),1.37(s,9H),1.38(s,1.5H),1.45(s,1.5H),2.30(s,3H),3.06(d,0.5H,J=15.5Hz),3.16(d,0.5H,J=15.5Hz),3.38(d,0.5H,J=15.5Hz),3.52(d,0.5H,J=15.5Hz),3.58-3.72(m,2H),6.75(s,0.5H),6.76(s,0.5H)MS:334(M+)實施例484,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃在氮氣氛下，將500mg5-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃在7ml四氫呋喃中的溶液滴加到114mg氫化鋰鋁在3ml四氫呋喃的懸浮液中。反應混合物加熱回流2小時?；旌衔餃囟冉抵潦覝睾螅渭右宜嵋阴?，向其中加入10％氫氯酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用無水硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物經硅膠柱層析(含20％乙酸乙酯的正己烷)精制得到320mg(收率73％)4,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并呋喃，為白色固體。熔點126-128℃1H-NMR(270MHz,CDCl3)δppm:1.38(s,3H),1.40(s,9H),1.49(s,9H),2.04(bs,1H),3.14(d,1H,J=15.5Hz),3.45(d,1H,J=15.5Hz),3.59(d,2H,J=1.65Hz),4.74(s,1H),6.65(s,1H)IR(cm-1):3648,3448,2960MS:292(M+)實施例49至67的化合物按照WO95-27710所述的方法進行合成。實施例495-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩實施例504,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩實施例514,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實施例524,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二甲基-2,3-二氫苯并噻吩實施例535-乙酰氧基-4,6-二叔丁基苯并[b]噻吩實施例544,6-二叔丁基-5-羥基苯并[b]噻吩實施例555-乙酰氧基-4,6-二叔丁基二氫苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物實施例565-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2,3-二氫苯并噻吩-1,1-二氧化物實施例574,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩實施例584,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環己烷實施例595-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-碘甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實施例605-乙酰氧基-4,6-二叔丁基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實施例614,6-二叔丁基-5-羥基-2-(N,N-二甲氨基甲基)-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實施例625-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-4,6-二叔丁基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實施例634,6-二叔丁基-5-羥基-2-羥甲基-2-甲基-2,3-二氫苯并噻吩實施例644,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8-二甲基-壬-3(E),7-二烯基)-2,3-二氫苯并噻吩實施例654,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8-二甲基壬基)-2,3-二氫苯并噻吩實施例664,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三碳-3(E),7(E),11-三烯基)-2,3-二氫苯并噻吩實施例674,6-二叔丁基-5-羥基-2-甲基-2-(4,8,12-三甲基十三烷基)-2,3-二氫苯并噻吩試驗實施例1血管平滑肌細胞的增生抑制作用(體外)為了評價本發明化合物對血清刺激產生的血管平滑肌細胞增生的體外抑制作用，討論實施例36的化合物對來源于大鼠主動脈的A7r5細胞(ATCC-CRL-1444)的抑制作用。使用含有10％FBS的DMEM培養基，將細胞置于96孔板上，細胞數為5×103個/0.2ml/池，然后進行培養。在開始培養后的第三天，將培養基換成含2％FBS的DMEM培養基，在開始培養后的第四天，將培養基換成含0.2％FBS的DMEM培養基。在含0.2％FBS的DMEM培養基中培養48小時后，除去培養基，加入0.1ml的DMEM培養基和供試化合物，并用血清(2％FBS)刺激細胞增生。供試化合物的乙醇溶液或懸浮向池中加入，加入量為0.5μl/池，使每池中最終的化合物濃度如下表1所示，且所得乙醇濃度為0.5％。在增生刺激后的第16至38小時之間或第38至64小時之間，向池中加入BrdU至最終濃度為10μM，然后測定DNA中吸收的BrdU，作為細胞增生的指標。利用含有抗BrdU抗體的EIA試劑盒測量BrdU的吸收量(5-溴-2’-去氧尿苷標記及檢測試劑盒Ⅲ，BohringerMannheimBiochemica公司)。所得結果如下表1所示。表1血管平滑肌細胞的增生抑制作用(1)n=3；平均值±標準偏差如表1所示，實施例36的化合物濃度依賴性地抑制了血清刺激產生的血管平滑肌細胞增生。試驗實施例2血管平滑肌細胞的增生抑制作用(體外)為了評價本發明化合物對血清或PDGF刺激產生的血管平滑肌細胞增生的體外抑制作用，用來源于大鼠主動脈的A7r5細胞(ATCC-CRL-1444)對實施例36的化合物進行試驗。進一步將該抑制作用與α-生育酚進行比較，據報道α-生育酚也具有血管平滑肌細胞的增生抑制作用(見J.Biol.Chem.266，pp.6188-6194(1991))。使用含有10％FBS的DMEM培養基，將細胞置于96孔板中，細胞數為5×103個/0.2ml/池，然后進行培養。在開始培養后的第三天，將培養基換成含2％FBS的DMEM培養基，在開始培養后的第四天，將培養基換成含0.2％FBS的DMEM培養基。在含0.2％FBS的DMEM培養基中培養48小時后，除去培養基，加入DMEM培養基(0.2ml)和化合物，并用血清或PDGF(PDGF-BB來源于人，BectonDickinsonLabware公司)(2％FBS或PDGF4ng/ml)刺激細胞增生。向池中加入供試化合物的乙醇溶液或懸浮液，加入量為1μl/池，使每池中最終的化合物濃度如下表2所示，且所得乙醇濃度為0.5％。在增生刺激后八小時加入羥基脲，使最終濃度為1.5mM，嚴格保持與細胞周期同步。再培養14小時后，除去含有羥基脲的培養基，并洗滌細胞，再加入DMEM培養基、供試化合物和增生刺激劑。進一步加入[3H]-胸苷(1μCi/池；20μCi/mmol；NENResearch公司)。測定5小時內[3H]-胸苷的吸收量，作為細胞增生的指標。所得結果如下表2所示。表2血管平滑肌細胞的增生抑制作用(2)n=3；平均值±標準偏差如上表2所示，實施例36的化合物抑制了血清或PDGF刺激產生的血管平滑肌細胞增生。該化合物的抑制作用大于α-生育酚。試驗實施例3血管平滑肌細胞的增生抑制作用(體外)為了評價本發明化合物對血清刺激產生的血管平滑肌細胞增生的體外抑制作用，用來源于大鼠主動脈的A7r5細胞(ATCC-CRL-1444)對實施例1、4、20、22、27、31、36、50、52和58的化合物進行試驗。使用含有10％FBS的DMEM培養基，將細胞置于96孔板中，細胞數為5×103個/0.2ml/池，然后進行培養。在開始培養后的第三天，將培養基換成含2％FBS的DMEM培養基，在開始培養后的第四天，將培養基換成含0.2％FBS的DMEM培養基。在含0.2％FBS的DMEM培養基中培養24小時后，加入供試化合物。向池中加入每個供試化合物的乙醇溶液或懸浮液，加入量為1μl/池，使每池中最終的化合物濃度如下表3所示，且所得乙醇濃度為0.5％。再培養24小時后，除去培養基，再加入0.2ml的DMEM培養基和供試化合物，用血清(2％FBS)刺激細胞增生。在增生刺激后四十八小時利用試劑盒(Abacus細胞增生試劑盒，美國加州ClontechLab.公司)測量計算池中的酸式磷酸酶活性，作為細胞增生的指標。所得結果如下表3所示。表3血管平滑肌細胞的增生抑制作用(3n=3；平均值±標準偏差如表3所示，所有供試化合物抑制了血清刺激產生的血管平滑肌細胞增生。試驗實施例4對內膜肥厚模型的體內作用(1)為了評價本發明化合物對內膜肥厚的體內抑制作用，用兔氣囊損傷模型對實施例36的化合物進行試驗。膽固醇飼喂的兔(JWCSK雄性，11周齡)每八只為一組，用于制造兔氣囊損傷模型。簡單地說，用高膽固醇飲食(膽固醇含量1％)自由飼喂兔子2周，然后進行氣囊處理。在麻醉下，將動物用氣囊導管(3弗倫奇，Baxter公司)剝離(peel)主動脈內膜5次。給動物口服實施例36化合物(200mg/kg)，該化合物是懸浮在1％羧甲基纖維素(CMC)溶液中的。另一方面，對照組動物僅口服1％CMC溶液而沒有該化合物。給藥每日一次，從氣囊處理前1周開始，直至進行解剖評價前一天為止。氣囊處理四周后，從主動脈取樣，進行ElasticavanGeison染色，在光學顯微鏡下進行圖象解析。圖象解析是測量肥厚內膜的厚度和面積。計算得到每只動物的該厚度和面積的平均值。由于試驗操作的原因而死亡的動物和血清膽固醇水平在3500mg/dl或以上的動物不在計算之列。每組用于評價的動物數量為5或6只。所得結果如表4所示。表4對氣囊損傷模型中內膜肥厚的抑制作用(1)平均值±標準偏差；**P＜0.01如表4所示，從內膜厚度和內膜面積兩個參數都反映了實施例36化合物對兔氣囊損傷致內膜肥厚模型的內膜肥厚表現出顯著的抑制作用。試驗實施例5對內膜肥厚的體內作用(2)為了評價本發明化合物對內膜肥厚的體內抑制作用，用兔氣囊損傷模型對實施例36化合物進行試驗，試驗用兔與試驗實施例4的區別是兔的周齡不同。進一步將該化合物的抑制作用與普羅布考進行比較，據報道普羅布考也對氣囊損傷模型的內膜肥厚具有抑制作用(見Proe.Natl.Acad.Sci.USA89，pp.11312-11316(1992))。膽固醇飼喂的兔(JWCSK雄性，15周齡)每七只為一組，用于制造兔氣囊損傷模型。簡單地說，用高膽固醇飲食(膽固醇含量1％)自由飼喂兔子2周，然后進行氣囊處理。在麻醉下，將動物用氣囊導管(4弗倫奇，Baxter公司)剝離主動脈內膜5次。給動物口服實施例36化合物(200mg/kg)，該化合物是懸浮在1％CMC溶液中的。另一方面，對照組動物僅口服1％CMC溶液而沒有該化合物。給藥每日一次，從氣囊處理前1周開始，直至進行解剖評價前一天為止。為了評價氣囊損傷的程度，準備一組未經氣囊處理的動物(3只)。氣囊處理四周后，從主動脈取樣，進行ElasticavanGeison染色，在光學顯微鏡下進行圖象解析。圖象解析是測量肥厚內膜的厚度和面積。計算得到每只動物的該厚度和面積的平均值。試驗操作后死亡的動物和血清膽固醇水平在3500mg/dl或以上的動物不在計算之列。每組用于評價的動物數量為4或5只。所得結果如表5所示。表5對氣囊損傷模型中內膜肥厚的抑制作用(2)<tablesid="table2"num="005"><table>對照普羅布考實施例36化合物未經氣囊處理內膜厚度(μm)119±1992±1776±16**46±20**內膜面積(mm2)1.32±0.220.97±0.280.81±0.22*0.45±0.21**</table></tables>平均值±標準偏差；*P＜0.05；**P＜0.01從表5中結果可以看出，從內膜厚度和內膜面積兩個參數都反映了實施例36化合物對兔氣囊損傷誘發內膜肥厚模型的內膜肥厚表現出顯著的抑制作用。該抑制作用高于普羅布考。工業實用性按照本發明的血管內膜肥厚抑制劑含有2,6-二叔丁基苯酚衍生物作為有效成分，該抑制劑對由血清或PDGF誘發的培養血管平滑肌細胞增生以及氣囊損傷致內膜肥厚模型中的內膜肥厚表現出強烈的抑制作用，可用于治療和預防PTCA后因血管內膜肥厚而引起的再狹窄。權利要求1．一種血管內膜肥厚抑制劑，該抑制劑含有由通式(1)代表的化合物作為有效成分其中X代表氧原子或通式(2)基團其中n代表一個0至2的整數；R1代表氫原子或酰基；R2代表氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3代表低級烷基；R4、R5與R6可以相同或不同，分別代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3與R4可共同構成5元環；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環、苯并[b]噻吩環、苯并[b]噻吩-1-氧化物環或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環時，R6缺無。2．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環時，R6缺無。3．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20個碳原子的取代或非取代的鏈烯基、具有2至20個碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環時，R6缺無。4．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子；R2為氫原子；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20個碳原子的取代或非取代的鏈烯基、具有2至20個碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環時，R6缺無。5．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子；R2為氫原子；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個碳原子的取代或非取代的烷基或具有2至20個碳原子的取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構成環烷基；當R3與R4共同構成苯并呋喃環時，R6缺無。6．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分選自由4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環辛烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、2,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃組成的化合物組。7．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分為4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃。8．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，其中X為通式(2)基團其中n為0至2的整數；R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并[b]噻吩環、苯并[b]噻吩-1-氧化物環或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環時，R6缺無。9．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并[b]噻吩環時，R6缺無。10．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是一種由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成一個5元環；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構成環烷基；當R3與R4共同構成苯并[b]噻吩環時，R6缺無。11．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分是一種由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子；R2為氫原子；R3與R4共同構成一個5元環；R5與R6可以相同或不同，分別為取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構成環烷基；當R3與R4共同構成苯并[b]噻吩環時，R6缺無。12．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分選自由4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正丁基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二異戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正己基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環辛烷組成的化合物組。13．根據權利要求1的血管內膜肥厚抑制劑，其中含有的有效成分為4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩。14．根據權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的血管內膜肥厚抑制劑，其中的血管內膜肥厚是發生在經皮的冠狀動脈形成術后的冠狀動脈再狹窄。15．經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，該抑制劑含有由通式(1)代表的化合物作為有效成分其中X代表氧原子或通式(2)基團其中n為0至2的整數，R1為氫原子或?；籖2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3為低級烷基；R4、R5與R6可以相同或不同，分別代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R3與R4可共同構成一個5元環；或者R5與R6可共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環、苯并[b]噻吩環、苯并[b]噻吩-1-氧化物環或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環時，R6缺無。16．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是一種由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成一個5元環；R5與R6可以相同或不同，分別代表氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環時，R6缺無。17．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成一個5元環；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20個碳原子的取代或非取代的鏈烯基、具有2至20個碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環時，R6缺無。18．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子；R2代表氫原子；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個碳原子的取代或非取代的烷基、具有2至20個碳原子的取代或非取代的鏈烯基、具有2至20個碳原子的取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并呋喃環時，R6缺無。19．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是一種由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為氧原子；R1為氫原子；R2代表氫原子；R3與R4共同構成一個5元環；R5與R6可以相同或不同，分別是具有2至20個碳原子的取代或非取代的烷基或具有2至20個碳原子的取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構成環烷基；當R3與R4共同構成苯并呋喃環時，R6缺無。20．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分選自由4,6-二叔丁基-2,2-二正丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環辛烷、4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、4,6-二叔丁基-2,2-二正己基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃、2,2-二異戊基-4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃組成的化合物組。21．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分為4,6-二叔丁基-2,2-二正戊基-5-羥基-2,3-二氫苯并呋喃。22．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，其中X為通式(2)基團其中n為一個0至2的整數，R1為氫原子或酰基；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成一個5元環；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并[b]噻吩環、苯并[b]噻吩-1-氧化物環或苯并[b]噻吩-1,1-二氧化物環時，R6缺無。23．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子或?；?；R2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成一個5元環；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、取代或非取代的鏈烯基、取代或非取代的炔基、或者取代或非取代的芳基；或者R5與R6共同構成環烷基或環烷基的環上任意一個或多個亞甲基被氧原子、硫原子或烷基取代的氮原子取代的雜環；當R3與R4共同構成苯并[b]噻吩環時，R6缺無。24．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子或?；籖2為氫原子、低級烷基或低級鏈烯基；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別為氫原子、取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構成環烷基；當R3與R4共同構成苯并[b]噻吩環時，R6缺無。25．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分是由通式(1)代表的化合物，通式(1)中X為硫原子；R1為氫原子；R2為氫原子；R3與R4共同構成5元環；R5與R6可以相同或不同，分別為取代或非取代的烷基、或者取代或非取代的鏈烯基；或者R5與R6共同構成環烷基；當R3與R4共同構成苯并[b]噻吩環時，R6缺無。26．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分選自由4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正丁基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二異戊基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正己基-2,3-二氫苯并噻吩、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1’-環己烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1'-環庚烷、4,6-二叔丁基-5-羥基-2,3-二氫苯并噻吩-2-螺-1'-環辛烷組成的化合物組。27．根據權利要求1的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中含有的有效成分為4,6-二叔丁基-5-羥基-2,2-二正戊基-2,3-二氫苯并噻吩。28．根據權利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的經皮的冠狀動脈形成術后再狹窄抑制劑，其中的血管內膜肥厚是發生在經皮的冠狀動脈形成術后的冠狀動脈再狹窄。全文摘要一種血管內膜肥厚抑制劑,該抑制劑含有一種由通式(1)代表的化合物作為有效成分，其中X代表氧原子或通式(2)基團，其中n代表一個0至2的整數,R文檔編號A61K31/12GK1204259SQ9619891公開日1999年1月6日申請日期1996年11月8日優先權日1996年11月8日發明者進士修,關森禮子,加藤好章申請人:中外制藥株式會社