專利名稱：作為用于對抗癌癥的激酶抑制劑的2,4-二芳基取代的[1,8]二氮雜萘化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的[1，8] 二氮雜萘衍生物以及該化合物的用途，其中通過消耗ATP的蛋白如激酶進行的信號傳導的抑制、調節和/或調控起作用，特別是涉及TGF-β受體激酶的抑制劑，以及該類化合物用于治療激酶誘導的疾病的用途。
現有技術結合ATP并利用其能量來改變構象、使底物磷酸化和啟動信號級聯的蛋白質已知來自許多類型，如激酶、磷酸酶、侶伴蛋白或異構酶。使用特定的工具和技術可以富集ATP-結合蛋白。 來自分為亞族酪氨酸激酶和絲氨酸蘇氨酸激酶的蛋白激酶大家族的部分清單包括 cAbl、Akt、ALK、ALKl 及其家族成員如 ALKl 和 ALK5、Axl、Aurora A 和 B、Btk、Dyrk2、EGFR、Erk、肝配蛋白受體如EphA2、FAK、FGF受體如FGFR3、胰島素受體IR和胰島素樣生長因子受體 IGFlR、IKK2、Jak2、JNK3、cKit、LimK、VEGF 受體 1、2 和 3、Mekl、Met、P70s6K、PDGFR、PDK1、PI3K、PlkUPKDUbRaf, RSKl、Src 及其家族成員、TAKl、Trk A、B、C、Zap70。不同的激酶可以以本領域技術人員熟知的并且在查找具有可選名稱、分類、基因注解、序列和基因結構的基因和蛋白質報道的數據庫如Kinweb以及pdb 3D結構信息的鏈接中可獲得的數種同義詞進行描述。類似地，蛋白質組學服務器將提供有關基因和蛋白質、包括激酶的大量信息和分析和預測工具。作為癌癥標志物的機理部分，Ser/Thr激酶和受體酪氨酸激酶(RTK)是細胞信號傳導中必需的磷酸化酶。細胞周期、存活、增殖和細胞死亡是由細胞信號傳導所調節的細胞過程，以允許組織生長、再生和處于內穩態或退化。因此，一些激酶是哺乳動物治療的靈敏靶標。在不同的作為人激酶組的組成部分的激酶家族中，受體酪氨酸激酶KDR(也稱作VEGF受體2)在被VEGF胞外連接時可以刺激內皮細胞存活和增殖。然后，配體結合可以導致胞內磷酸化事件、即信號級聯，并最終導致增殖。嘗試用各種療法來抑制這種KDR信號傳導。其它對內皮細胞功能重要的激酶和配體是TIE2激酶和血管生成素(angiopoietins)、TOGF受體和TOGF以及P1GF、肝配蛋白受體激酶和肝配蛋白、尤其是EphB4和肝配蛋白-B2。此外，配體TGF β及其受體TGF β R、即Alkl/Alk5在維持血管完整性方面起重要作用。通過結合TGFβ II型受體，TGFβ可以活化內皮細胞中的兩種不同的I型受體，即，對EC行為具有相反作用的EC-限制性的ALKl和廣泛表達的ALK5。ALKl通過SmadI/5轉錄因子刺激EC增殖和遷移，ALK5通過Smad2/3轉錄因子抑制那些功能。有利于EC增殖和片層形成的Alk5激酶抑制劑的一個實例是SB-431542。在血管生成中，抑制配體結合可能也是調節TGFii受體信號傳導的另一種方法。用2種肽表明了這一點，并且還對可溶性TGF β受體T PR-Fc進行了討論。抗-TGF β抗體、甚至是TGF β捕獲的應用可以是抑制TGFii信號傳導的另一種策略。TGF^蛋白包含分子量為 25kDa的保守二聚蛋白家族，它們以無活性形式被遍在表達和分泌。響應于適當刺激的局部蛋白水解產生了活性TGFP配體。TGFP信號傳導參與大量的病癥和疾病、包括癌癥、心血管、骨、CNS、PNS、炎性和神經變性病癥。在上皮細胞中，TGF0抑制細胞增殖。正常上皮細胞向癌細胞的轉變伴隨有對TGF^的生長-抑制響應的減量調節，從而使得細胞避開了 TGFii信號傳導的自分泌腫瘤抑制基因活性。癌細胞使TGFii的產生增加有助于癌細胞的侵害和轉移行為。TGFii可以誘導上皮-至-間充質轉變(EMT)，其使得細胞變得有侵略性和遷移性。此外，TGF^產生增加也對基質細胞和免疫細胞產生影響，從而為癌癥發展提供有利的微環境。TGFii蛋白通過T β R-I/II受體激酶及其Smad底物進行信號傳導，但是也可以獨立于Smad如ERK MAP激 酶、ΡΙ3激酶、Rho-樣GTP酶、蛋白磷酸酶2Α和Par6進行信號傳導。活化的I型Ti3R激酶增加了細胞存活并且可以加速病理性細胞進展。I和II型TGFβ受體(Τβ R Ι、Τβ R II)是呈遞細胞外配體(TGFP )結合受體的單次跨膜胞內絲氨酸/蘇氨酸激酶。胞內信號傳導通過自磷酸化、轉磷酸化和底物磷酸化進行，導致靶基因表達的調節。Ti3R蛋白的克隆和基因組組織化是熟知的。Ti3R序列在WWW. uniprot. org作為TGFR1_人以登錄號P36897和作為TGF β R2_人以登記號P37173保存。在蛋白質水平上，I型Τβ R被描述為在受體激酶結構域之前含有富含Gly和Ser的區(GS結構域)。T^R II在其自/磷酸化狀態是一種組成型活性激酶，其結合I型受體并使其在GS結構域中磷酸化。T β受體(一種2個ΤβΙ I和2個MR II單元的配體TGF β -結合的(活化的)四聚體復合物)能夠使Smad (Smad 2和Smad 3)在其C-末端SSXS基元中作為底物被磷酸化，轉而與/被Smad4結合以易位至細胞核，在那里它們調節TGF β響應基因。在I型和II型TPR中調節同數和異數復合物形成的不同結構域是已知的。TPR I的GS結構域中的突變可以是組成型活化的。對于I型TPR使用K232R、對于II型T β R使用K277R發現了激酶失活突變。在各種癌癥中發現了對于I型和II型Τβ R基因而言的基因中的失活或衰減突變。此外，T β R的信號傳導受磷酸化和去磷酸化機制、遍在蛋白化和蘇素化的調節，并且受胞吞作用和I型、但非II型受體TACE(aka ADAM-17，其介導細胞因子、GF受體和黏著蛋白的脫落并且在癌癥中高度表達)的TACE-介導的胞外結構域脫落的調節。已經描述了 Ti3R I和FKBP12的X-射線共結晶結構，并且討論了激酶活化過程。同時，可以在PDB數據庫中找到數種晶體結構1B6C、IIAS、1PY5、IRff8、IVJY、2PJY和模型ITBI。就Ti3R II而言，僅胞外配體結合結構域的X-射線研究是公眾已知的1KTZ、1M9Z和IPLO (NMR)，而激酶結構域無一是公眾已知的。TGFβ信號轉導涉及Smad，它是Τβ R I型受體激酶的唯一底物。人基因組編碼來自3個亞家族(R-、Co-、I-Smad)的8種Smad，它們在整個發育過程中和在成人組織中遍在表達。Smad不僅被I型TGFii受體激酶磷酸化，而且它們還受低聚化、遍在蛋白化和降解以及核質穿梭(nucleoplasmatic shuttling)的調節。已經證實ALK1和ALK5調節VEGF釋放，而TGF β增加VEGF表達，ΒΜΡ-9抑制VEGF表達。通過激活蛋白信號傳導的顯性負調控抑制，用截短的ALK4同工型進行的研究表明這種I型激酶在垂體瘤的生長和發展中有牽連。ALK4在胚胎發育、中胚層誘導的調節、胚線形成、原腸胚形成、主軸形成和左右軸確定中的時空窗作用仍然無法闡明ALK4在成人中的作用。在大規模的人候選者篩選中已經發現顯性負調控的ALK2等位基因與先天性心臟病如不適當的房室隔發育相關。ALKl結合T β R-II和內皮糖蛋白/CD105/T β R-III并且使SMAD-1和-5磷酸化。已經證實了內皮糖蛋白的作用和尤其是通過兩種變體L-和S-內皮糖蛋白進行的TGF3信號傳導的差異調節。ALKl在血管重塑中發揮作用，并且在平衡發炎組織、傷口和腫瘤中的內皮的活化狀態中發現了 ALKl和ALK5。ALKl在肺、胎盤和其它 高度血管化的組織中表達，并且選擇性地在EC上發現。此外，在神經元上檢測到了 ALK1。II型T β R表達缺失與人乳癌中的高腫瘤等級相關，顯示它促進乳癌發展。腫瘤生長可以表征為歸因于RTK信號傳導由于突變或其它遺傳學改變而受干擾的失控、即自發細胞生長。在32000個參與信號轉導的人編碼基因中，超過520種蛋白激酶和130種蛋白磷酸酶對蛋白磷酸化發揮緊密和可逆的控制。發現對酪氨酸和對絲氨酸/蘇氨酸磷酸化具有選擇性。在人基因組中存在90種以上已知的PTK基因，超過50種編碼分布在20個亞家族中的跨膜RPTK，且32種編碼10個亞家族中的胞質非受體ΡΤΚ。例如，Trk A在甲狀腺癌和成神經細胞瘤中具有重要作用，EphB2和B4在癌癥中過表達，Axl和Lck在白血病中過表達。對用于治療癌癥的TGF0抑制劑進行了綜述。存在另外的適應癥和病理學情況，通過抗血管生成、血管形成、穩定、維持和退化而間接靶向癌癥、創傷愈合和炎癥。血管生成，即由預先存在的血管發育出新血管，在胚胎發育、器官發生和創傷愈合中的血管發育中是關鍵的。除了那些生理學過程外，血管生成對腫瘤生長、轉移和炎癥而言是重要的，導致疾病如乳房、子宮頸、子宮體(子宮內膜)、卵巢、肺、支氣管、肝、腎、皮膚、口腔和咽、前列腺、胰腺、膀胱、血細胞、結腸、直腸、骨、腦、中樞和外周神經纖維的腫瘤，例如乳癌、結腸直腸癌、神經膠質瘤、淋巴瘤等，和炎性疾病如類風濕性關節炎和銀屑病，或眼病如黃斑變性和糖尿病性視網膜病。近期討論了血管形成的分子機制和腫瘤發生中的血管生成開關。Eph受體酪氨酸激酶調節血管模式，Eph B4和Eph BI調節肝配蛋白配體如肝配蛋白-B2信號傳導。EphB4控制出生后血管生成過程中的血管形態發生。通過血管生成或血管發生而形成的初生脈管系統的成熟需要壁細胞(mural cells)(周細胞、平滑肌細胞)、細胞外基質生成和用于結構支持的血管壁專門化和血管功能調節。那些過程的調節以及內皮細胞與其壁細胞之間的相互作用涉及數種配體激酶對，如VEGF/VEGFR1、VEGFR2、肝配蛋白 B2/EphB4、PDGFR/PDGFRP、血管生成素 /TIE2、TGF β /TGF β R-ALK1/ALK5。血管組裝、毛細血管形成、萌發、穩定和失穩定、甚至退化受到那些激酶和配體的功能平衡的調節。淋巴管生成(Iymphangiogenesis)通過VEGF受體3及其配體VEGF C和D以及ΤΙΕ2及其配體血管生成素1、2進行調節。抑制VEGFR3和/或ΤΙΕ2信號傳導和由此抑制淋巴管形成可以是終止腫瘤細胞轉移的手段。有關病理性血管形成的整體信息產生了有關血管生成抑制的假設，它對于治療癌癥和其它障礙而言是有希望的策略。通過Alkl、內皮糖蛋白、Alk5和TPRII KO小鼠證明了 TGFP受體在血管生成過程中的重要性，所述小鼠均顯示出因血管缺陷導致的胎胚致死表型。此外，在EC中，TGF3配體能夠刺激兩條途徑，Alkl的Smad 1/5/8磷酸化下游和Alk5的Smad2/3磷酸化下游。兩條途徑彼此串擾 。具有L45袢突變的Alk5敲入小鼠顯示出有缺陷的Smad活化。TGF3/Alk5信號傳導在ECs被ALKl拮抗。TGF^以至少5種與TGFa無關的同工型(TGFP 1-5)存在，其中TGFP I是普遍的形式。TGFii是細胞和生理過程、包括增殖、分化、遷移、細胞存活、血管生成和免疫監視的遍在和重要調節劑。由于癌細胞表達腫瘤特異性抗原，所以它們通常將被免疫系統所識別并且將被破壞。在腫瘤發生過程中，癌細胞獲取通過多種機制逃避這種免疫監視的能力。主要的機制是癌細胞介導的通過分泌TGFii (—種有效的免疫抑制細胞因子)產生的免疫抑制。TGF3具有將腫瘤抑制基因轉換成腫瘤啟動子和促轉移因子(premetastatic factor)的潛能。TGF^功能被四聚受體復合物傳遞，所述的四聚受體復合物由兩組跨膜絲氨酸-蘇氨酸激酶受體(稱為I型和II型受體)組成，它們在銜接配體的TGFii超家族成員后被活化，所述的TGF β超家族成員被分成2組，即TGF β /激活蛋白和BMP/⑶F分支。TGF β I、2和3屬于配體的TGFii/激活蛋白分支。這些結合事件說明了在不同細胞類型中被差異調節的下游響應。在皮膚成纖維細胞中在TGFβ RII的可誘導出生后缺失中描述了成纖維細胞在創傷修復期間在皮膚的間充質-上皮相互作用中的重要性。在創傷修復期間，配體TGF3及其受體RI和RII型的表達在時間上和空間上是受調節的。由⑶34+急性髓樣白血病細胞系、ECs、活化血小板和T-細胞表達的CD109(GPI連接的細胞表面抗原)是人角質形成細胞中T β R系統的組成部分。毛囊凸起區域中的濾泡干細胞(Follicle Stem Cells, FSC)在毛發周期和創傷愈合過程中可以產生多個譜系。Smad4(TGFi3信號傳導的常見介體)是FSC維持的組成部分。在小鼠皮膚中進行的Smad4K0研究顯示了毛囊缺陷和鱗狀細胞癌形成。TGFii的潛在抑制延緩了毛囊中的退化期進程。TGFii在退化期期間的角質形成細胞細胞凋亡中的充分描述的作用可能涉及生長期特異性的毛囊組分，其還涉及相互局限化的Τβ RI 和 Τβ RIL·已知TGFP在數種器官如皮膚、腎、心臟和肝的纖維化中的異常活性，在纖維化疾病中使用T β R抑制劑是合理的。系統性硬化病(硬皮病)被證明是TGF β /受體RI依賴性的，所述系統性硬化病(硬皮病)是一種導致皮膚和內部器官纖維化的復雜的結締組織障礙。肺動脈高壓(PAH)是一種潛在地可以用ALK5抑制劑治療的病癥，因為周圍動脈平滑肌細胞的異常增殖受活化的TGFii受體所驅動。在大鼠中用SB525334進行的治療獲得了成功。使用ΙΝ-1233還顯示了在大鼠中的益處。腎纖維化可以導致糖尿病。TPR激酶抑制劑衍生物的有益副作用以及TGFP信號傳導與丙型肝炎病毒(HCV)復制之間的相關性是已知的。TGFii信號傳導作為轉移型乳癌中新出現的干細胞靶標進行了討論。TGFP 1、2、3及其受體在神經元、星形膠質細胞和小膠質細胞中表達。可以預計使用TGFii信號傳導調節劑可改善病理結果。心血管疾病如動脈粥樣硬化、心肌缺血和心臟重塑中的TGF β超家族是心血管研究問題的焦點。在WO 2009/004753中公開了有關TGF β的生物化學的進一步細節，該文獻完整引入本發明的公開內容作為參考。此外，RON激酶是腫瘤生物學中有價值的祀標(Wagh等人(2008) AdvCancerRes. 100:1-33)。Met-相關性受體酪氨酸激酶RON涉及腫瘤生長和轉移。RON受體是細胞表面受體酪氨酸激酶的Met家族成員，主要在上皮細胞和巨噬細胞上表達。RON的生物學響應通過結合其配體、即肝細胞生長因子樣蛋白/巨噬細胞刺激蛋白(HGFL)來介導。HGFL主要由肝細胞作為無活性前體進行合成和分泌，在細胞表面被活化。HGFL與RON的結合使RON活化并誘導了各種胞內信號級聯放大，后者導致細胞生長、移動和侵入。近期研究已經記錄了各種人類癌癥、包括乳癌、結腸癌、肝癌、胰腺癌和膀胱癌中的RON過表達。而且，臨床研究也已經證實，RON過表達與惡化的患者結果和轉移相關。在轉基因小鼠中RON的強制性過表達導致肺和乳腺中腫瘤發生并且伴有轉移性傳播。盡管RON過表達顯示是很多人類癌癥的標志，但是RON誘導腫瘤發生和轉移的機制仍然不清楚。目前采取了數種策略來抑制作為潛在治療靶標的RON ;目前的策略包括使用RON阻斷蛋白、小干擾RNA(SiRNA)、單克隆抗體和小分子抑制劑。總之，這些數據表明R0N是腫瘤發生中的關鍵因素，并且單獨或與當前的治療組合的這種蛋白的抑制可以證明在治療癌癥患者中有益。 此外，TAKl或CHK2是免疫和細胞損傷響應途徑中有價值的靶標(Delaney &Mlodzik(2006)Cell Cycle 5 (24) :2852-5，描述了 TGF-β 活化的激酶-I 和對 TAKl 在發育和免疫中的不同作用的新洞察。大量近期的公開文獻已經在從蒼蠅到小鼠范圍的模型系統中檢驗了 TAKl的作用。TAKl顯示在響應于各種上游信號、包括炎性分子和發育線索的信號傳導連接中起作用，而不是進入清楚定義的線性分子途徑。然后，TAKl經由JNK、NFk B和TCFP-連環蛋白信號傳導影響從先天免疫應答到模式化和分化的許多下游過程。這些功能上的差異并非簡單地是細胞類型的問題。例如，在特定細胞中的NFk B信號傳導可以需要或不需要ΤΑΚ1，這取決于活化信號的性質。有趣的是，TAKl的多任務功能性在脊椎動物與無脊椎動物種屬之間是保守的。TAKl在多實驗系統中的研究可能能夠揭示該激酶的更多作用，并且還闡明了其它信號傳導分子執行不同信號傳導作用的機制。此外，限制點激酶Chkl和Chk2是Ser/Thr蛋白激酶，它們作為細胞DNA損傷響應途徑中的關鍵調節激酶起作用，從而在DNA損傷的存在下限制細胞周期進程。研發用于治療癌癥的限制點激酶抑制劑已經成為過去十年中藥物研發中的主要目標，正如自2005年后期以來進入臨床試驗的三種限制點激酶抑制劑所驗證的那樣。在近期的專利文獻中已經出現了大量在化學上不同的Chkl和Chk2激酶抑制劑。鑒定了限制點激酶抑制劑的共同結構基元。目前在臨床研發中存在三種限制點激酶抑制劑，其為由制藥工業進行的持續努力以鑒定用于限制點激酶抑制的新骨架(Janetka Mshwell (2009) Expert Opin TherPat. 200919(2) :165-97)。另一些現有技術文獻如下WO 2000/012497涉及作為藥物的喹唑啉衍生物。該國際專利申請沒有公開[1，8]
二氮雜萘衍生物。WO 2000/058307涉及作為神經激肽_3受體配體的[1，8] 二氮雜萘化合物。但是，其[1，8] 二氮雜萘部分的取代方式與本發明不同。WO 2003/097615涉及用TGF-β抑制劑來治療纖維增生性病癥。該國際專利申請沒有公開[1，8] 二氮雜萘衍生物。WO 2004/010929描述了一些用TGF-β抑制劑來改善肺功能的方法。該國際專利申請沒有公開[1，8] 二氮雜萘衍生物。
WO 2005/065691涉及用TGF-β來治療惡性神經膠質瘤。該國際專利申請沒有公開[1，8] 二氮雜萘衍生物。US 2006/286408涉及[1，8] 二氮雜萘化合物以及使用該化合物的有機發光裝置。但是，其[1，8] 二氮雜萘部分的取代方式與本發明不同。WO 2007/016525描述了一些用于預防和治療復雜疾病的藥物組合物以及它們用可插入的醫學裝置進行的傳遞。該國際專利申請沒有公開[1，8] 二氮雜萘衍生物。WO 2010/033906涉及用小分子化合物對多功能干細胞進行的有效誘導。該國際專利申請沒有公開[1，8] 二氮雜萘衍生物。國際專利申請PCT/EP2010/007743涉及作為TGF-β抑制劑等的芳基-[1，8] 二氮雜萘衍生物。但是，其[1，8] 二氮雜萘部分的取代方式與本發明不同。·
本申請中引用的任何參考資料都不能被視為承認該參考資料是本申請的相關現有技術。本發明的描述本發明的目的是要提供新的[1，8] 二氮雜萘衍生物。一方面，通過提供式(I)的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體(包括它們所有比例的混合物)出人意料地實現了本發明的目的
^w-W2 N N R1 (j)其中m W4彼此獨立地表示N或CR3，W5 表示N或C,優選表示N或CR3,更優選表示N,Z 表示 C=C、NR4、C=N、O、S、CH、N=N 或 N=C，優選表示 C=C、N (R4) CO、NR4、C=N、0、CON (R4)、S、CH、N=N 或 N=C，更優選表示 C=C、N (R4) CO、NR4、C=N、0、CON (R4)、S、CH 或 N=N,R1 表示具有5、6、7、8、9或10個C原子的單環芳基或具有5、6、7、8、9、10、11、
12、13或14個C原子和1、2、3、4或5個N、0和/或S原子的單環雜芳基，其各自可獨立地被至少一個選自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代，R2 表示 H、Hal、A、- (CYY) n_0Y、- (CYY) η_ΝΥΥ、- (CYY) n_Het、SY、N02、CN、COOY, -CO-NYY、-NY-COA、-NY-SO2A、-SO2-NYY ,S(O)mA, -CO-He t、-0 (CYY) n_0Y、-0 (CYY) n_NYY、-0 (CYY) n-Het、-NH-COOA, -NH-CO-NYY, -NH-COO- (CYY) n_NYY、-NH-COO- (CYY) n_Het、-NH-CO-NH- (CYY)n-NYY、-NH-CO-NH (CYY) n_Het、-OCO-NH- (CYY) n_NYY、-0C0-NH- (CYY) n_Het、CHO、COA、=S、=NY、=0或具有5、6、7、8、9或10個(原子的單環芳基或具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個C原子和1、2、3、4或5個N、O和/或S原子的單環雜芳基，各單環芳基和單環雜芳基可獨立地被至少一個選自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代，
R3 表示 Η、0Υ、ΝΥΥ 或 NY-C0Y，優選表示 H、0Y、NYY、NY-C OY,NY-C O- (CYY)n-OY,NY-C OY-NYY, NY- (CYY) η_ΝΥΥ、O- (CYY) η_ΝΥΥ 或 O- (CYY) n_Het，R4 表示 Η、Α、_ (CYY)tj-Het 或-(CYY)q-NYY,優選表示 Η、Α、_ (CYY) Q-Het、-(CYY)。-NYY 或-(CYY)tj-OY,R5 表示 H,優選表示 H、A、0Y、NYY 或 Het,Y 表示H或A，在-(CYY) η/。-的情況中，Y還優選表示H、A或0Η，
A 表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個C原子的直鏈或支鏈的烷基，其中I、2、3、4、5、6或7個H原子可彼此獨立地被Hal代替和/或其中一個或兩個CH2基團可彼此獨立地被O、S、SO、SO2^-CY=CY-基團和/或-C = C-基團代替；或者，A表示具有3、4、5、6、7或8個C-原子的環烷基，Het 表示具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個(原子和1、2、3、4或5個N、0和/或S原子的飽和或不飽和的、單_、二-或三環雜環，其可被至少一個選自Y、Hal.CN, CF3> OY的取代基取代，Hal 表示 F、CUr 或 I,m 表示 O、I 或 2，η 表示 0、1、2、3 或 4，ο 表示2、3或4，優選表示0、1、2、3或4，更優選地，如果2是殿4，則0另外地表示2、3或4，P 表示 0、1、2 或 3，q 表示 0、1、2 或 3，優選地，條件是不包括在PCT/EP2010/007743中公開的如下化合物(a) 2-(5-氯-2-氟-苯基)-4_異喹啉-4-基-[1，8] 二氮雜萘，(b) 4-異喹啉-4-基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)_[1，8] 二氮雜萘，(c)4-[2_(2-氟-苯基)_[1，8] 二氮雜萘-4-基]-[2，7] 二氮雜萘-1-基胺，(d) 4-[2-(2, 5_ 二氟-苯基)-[1，8] 二氮雜萘-4-基]-[2，7] 二氮雜萘-I-基胺，(e)N-{4_[2_(2_氟-苯基)_[I, 8] 二氮雜萘-4-基]-[2，7] 二氮雜萘-l-基}-乙酰胺，(f) 2_ (2_ 氟-苯基)-4_ [2，7] 二氮雜萘-4-基-[1，8] 二氮雜萘，(g)5-[2_(2-氟-苯基)_[1，8] 二氮雜萘-4-基]-[2，7] 二氮雜萘-1-基胺，(h)5-[2_(5_ 氯-2-氟-苯基)_[1，8] 二氮雜萘-4-基]-[1，7] 二氮雜萘，(i)4-[2_(5_ 氯-2-氟-苯基)_[1，8] 二氮雜萘-4-基]-[2，7] 二氮雜萘-1-基胺。在一個優選的實施方案中，提供了式(I)的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其進一步的條件是W5表示N和 / 或 Z 排除 N=C,即，Z 表示 C=C, N (R4) CO、NR4、C=N, O、CON (R4)、S、CH 或 N=N。在一個優選的實施方案中，提供了式(I)以及以上實施方案的化合物，以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中Z選自(a)C=C，或
(b) N (R4)CO,或(c) NR4，或(d) C=N,或(e)0，或(f) CON (R4)，并且優選地是C=C。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴以及以上實施方案的化合物，以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中 (a)彼此獨立地表示CR3，且W2 表示 N，或(b)W2、W3、W4彼此獨立地表示CR3，且W1 表示 N，或(C)W^W2'W4彼此獨立地表示CR3，且W3 表示 N，或((Dff1, W2, ff3> W4彼此獨立地表示CR3，或(e) W:、W3彼此獨立地表示CR3，且W2^ff4 表示 N。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴以及以上實施方案的化合物，以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中R1表示苯基，其可被至少一個選自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴以及以上實施方案的化合物，以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中R2 不存在或者表示 H、A、Hal、-(CYY)n_0Y、NO2、-(CYY)n_NYY、-(CYY)n-Het、-0- (CYY)n-Het, -0- (CYY)n-OY, -0- (CYY)n-NYY, NY- (CYY)n-NYY, NY-COY 或具有 5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個C原子和1、2、3、4或5個N、0和/或S原子的單環雜芳基，其中單環雜芳基可彼此獨立地被至少一個選自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代。在一個優選的實施方案中，提供了式⑴以及以上實施方案的化合物，以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中%、W3、W4彼此獨立地表示CR3，且W2 表示 N，或W2、W3、W4彼此獨立地表示CR3，或W1^ff3 彼此獨立地表示CR3，且W2、W4 彼此獨立地表示N， Z 表示 C=C、NR4、C=N、O 或 N=C，R1 表示苯基，其可被至少一個選自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代，并且R2 不存在或者表示 H、A、_ (CYY) n_0Y、NO2、_ (CYY)n-NYY 或-O (CYY) n_Het。在一個優選的實施方案中，提供了式(I)以及以上實施方案的化合物，以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中%、W3、W4彼此獨立地表示CR3，且
W2> W5 表不 N,Z 表示C=C,并且R1 表示苯基，其可被至少一個選自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代。在另一方面，通過提供選自下面的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體(包括其所有比例的混合物)出人意料地實現了本發明的目的
權利要求
1.式(I)的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物
2.權利要求I的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，另一個條件是W5表示N和/或Z排除N=C,即Z表示C=C、N(R4) CO、NR4、C=N、0、C0N(R4)、S、CH 或 N=N。
3.權利要求I或2的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中Z選自(a)C=C,或(b)N(R4)CO，或(c)NR4，或(d)C=N,或(e)0，或 (f)CON(R4)1 并且優選地是C=C。
4.權利要求I至3中任意一項的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中 (a)W1、W3、W4彼此獨立地表示CR3，且 W2 表示N,或 (b)H W4彼此獨立地表示CR3，且 W1 表示N,或 (c)W1、W2、W4彼此獨立地表示CR3，且 W3 表示N,或 (d)W:、W2、W3、W4彼此獨立地表示CR3，或 (G)W1^ff3 彼此獨立地表示CR3，且 W2^ff4 表示 N。
5.權利要求I至4中任意一項的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中R1表示苯基，其可被至少一個選自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代。
6.權利要求I至5中任意一項的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中R2 不存在或者表示 H、A、Hal、- (CYY) n_0Y、NO2、- (CYY) n_NYY、_ (CYY) n-Het、-0_ (CYY)n-Het、-0-(CYY)n-0Y、-0-(CYY)n_NYY、NY-(CYY)n_NYY、NY-COY 或具有 5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個C原子和1、2、3、4或5個N、O和/或S原子的單環雜芳基，其中單環雜芳基可彼此獨立地被至少一個選自Y、Hal.CN, CF3或OY的取代基取代。
7.權利要求I至6中任意一項的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，其中 W1、W3、W4彼此獨立地表示CR3，且 W2>W5 表示 N， Z表示C=C,并且 R1 表示苯基，其可被至少一個選自Y、Hal、CN、CF3或OY的取代基取代。
8.權利要求I至7中任意一項的化合物以及其生理學可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，包括其所有比例的混合物，所述化合物選自
9.制備式(I)化合物的方法，其包括如下步驟(a)使式(II)的化合物
10.權利要求I至8中任意一項的化合物用于抑制消耗ATP的蛋白，優選TGF-β受體激酶、RON、TAKl、PKDl、MINKl、SAPK2-a , SAPK2- β 和 / 或 CHK2 的用途。
11.包含至少一種權利要求I至8中任意一項的化合物的藥物。
12.用于治療和/或預防選自下列的生理學和/或病理生理學狀況的包含至少一種權利要求I至8中任意一項的化合物的藥物“癌癥、腫瘤、惡性腫瘤、良性腫瘤、實體瘤、肉瘤、癌、過度增殖性病癥、類癌瘤、尤因氏肉瘤、卡波濟肉瘤、腦部腫瘤、源于腦和/或神經系統和/或腦脊膜的腫瘤、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、成神經細胞瘤、胃癌、腎癌、腎細胞癌、前列腺癌癥、前列腺癌、結締組織腫瘤、軟組織肉瘤、胰腺腫瘤、肝腫瘤、頭部腫瘤、頸部腫瘤、喉癌、食道癌、甲狀腺癌、骨肉瘤、視網膜成神經細胞瘤、胸腺瘤、睪丸癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、支氣管癌、乳癌、乳房癌、腸癌、結腸直腸腫瘤、結腸癌、直腸癌、婦科腫瘤、卵巢腫瘤、子宮癌、宮頸癌癥、宮頸癌、子宮體癌、宮體癌、子宮內膜癌、膀胱癌、生殖泌尿道癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘤、鱗狀上皮癌、基底細胞癌、棘狀細胞癌、黑素瘤、眼內黑素瘤、白血病、單核細胞白血病、慢性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性白血病、急性髓細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、眼睛疾病、脈絡膜新血管形成、糖尿病性視網膜病、炎性疾病、關節炎、神經變性、移植排斥、轉移性生長、纖維變性、再狹窄、HIV感染、動脈粥樣硬化、炎癥和傷口愈合、血管生成、心血管系統、骨、CNS和/或PNS的病癥。”
13.權利要求11至12中任意一項的藥物，其中所述藥物包含至少一種另外的藥理學活性物質。
14.權利要求11至12中任意一項的藥物，其中該藥物在用至少一種另外的藥理學活性物質治療之前和/或期間和/或之后進行應用。
15.包含治療有效量的至少一種權利要求I至8中任意一項的化合物的藥物組合物，其任選地進一步包含至少一種選自生理學可接受的賦形劑、助劑、佐劑、稀釋劑、載體和/或除權利要求I至8中任意一項的化合物之外的另外的藥理學活性物質的另外的化合物。
16.藥盒，其包含治療有效量的至少一種權利要求I至8中任意一項的化合物和/或至少一種權利要求15的藥物組合物和治療有效量的至少一種除權利要求I至8中任意一項的化合物之外的另外的藥理學活性物質。
全文摘要
本發明涉及式(I)的新的[1,8]二氮雜萘衍生物以及該化合物的用途，其中通過消耗ATP的蛋白如激酶進行的信號傳導的抑制、調節和/或調控起作用，特別是涉及TGF-β受體激酶的抑制劑，以及該類化合物用于治療激酶誘導的疾病、特別是用于治療腫瘤的用途。
文檔編號A61P35/00GK102958930SQ201180032608
公開日2013年3月6日 申請日期2011年5月31日 優先權日2010年6月28日
發明者D·多施, A·約恩齊克, G·赫爾策曼, C·阿門特, F·岑克 申請人:默克專利有限公司