專利名稱：速釋藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種速釋載體及鎮靜催眠藥物組合物及其制備方法，本發明的 速釋藥物組合物由藥物活性成分茚地普隆和藥物上可接受的具有速釋功能的載 體組成。主要用于鎮靜催眠和各種原因導致的睡眠障礙。
背景技術：
"失眠癥"是指患者睡眠不足或與睡眠感覺相關的所有不適狀態。失眠癥是一 種常見疾病。失眠最直接的后果，就是導致人體新陳代謝的紊亂，降低生產效 率，引起情緒、行為和精神運動功能方面變化；另外失眠癥與其他一些疾病相 關，包括抑郁癥、焦慮癥、胃腸道及心血管系統的障礙等。上世紀九十年代芝 加哥大學的連續試驗充分說明了這一點接受試驗的人群，每晚只允許睡4個 小時，試驗時間跨度為6天。結果發現，他們的內分泌能力、以及對胰島素的 反應能力分別下降了 30%,而這些指標的大幅度降低，往往是糖尿病的早期征 兆。另有報道，長期失眠者的嚴重意外事故和外傷發生率明顯比正常人高。據 報道，在洛杉磯成人中開展的一項調查結果表明，在調查范圍內約有32%的成 年人患有失眠癥,同樣的調查在弗羅里達Alachua郡開展的結果是至少45%的被 調查成年人口報告患有入睡或保持睡眠狀態困難，在意大利的圣馬力諾被調查 的人口中，約有13%的人群患有失眠癥。WHO的資料顯示，全球有近l/4的人 受到失眠困擾。失眠癥與個體的年齡和性別有關，在較年長的個體和女性中發 病率比較高。失眠在我國是一個很普遍的的問題，流行病學調查表明，成人失 眠癥的發病率為30 35%，特別是以婦女和老人居多。中華醫學會的調查資料 顯示，我國睡眠障礙患病率達42.7%，約有3億中年人患有睡眠障礙。
失眠處理不當，既是一個醫療問題，也是一個社會問題。傳統意義上，對 失眠癥的處理包括病因學因素的治療和緩解，改善睡眠質量以及使用安眠藥。 目前，對失眠癥的治療手段主要采取藥物治療和非藥物治療兩種非藥物治療的首要原則是"睡眠衛生"(sleep hygiene),這對各種原因引起的失眠都是必要的； 當失眠嚴重而睡眠衛生和非藥物治療無效時，藥物治療便成為首選。
目前臨床用于治療失眠癥的藥物主要有巴比妥及非巴比妥類、苯二氮章類、 抗組織胺藥、抗精神病藥物及其它鎮靜藥，其中苯二氮擎類應用最為廣泛。 苯二氮章類藥物主要通過與GABA(Y-氨基丁酸)受體結合，調節抑制性神經遞 質GABA的釋放，減弱神經元的活動而發揮作用。但同時由于苯二氮ll類藥物 對GABA受體亞型的結合缺乏選擇性，因而常導致不良反應的發牛，如記憶障 礙、次日仍殘留有鎮靜作用、宿睡現象等。因此，開發一種療效確切、不良反 應輕、快速起效的藥物已顯得十分必要。
在用于治療失眠癥的專利藥物中，第一個非苯二氮-f類藥物一目前的市場 領導者Ambien的專利已于2007年到期，這將為改良后的新一代品牌藥物提供 一個巨大的巿場機會。第二個非苯二氮章類藥物為Zalepkm (扎來普隆)。第三 個非苯二氮M類藥物即由美國輝瑞和Nem'ocdne公司共同開發的茚地普隆 (indiplon)，作為一種新型的吡唑并嘧啶類藥物，可選擇性地與GABAA受體 ocl亞型作用，這種特異性結合可減少苯二氮f類藥所具有的不良反應的發生。 茚地普隆作為新近研發出來的非苯二氮章類安全有效的鎮靜催眠藥，起效快， 作用時間短，無明顯宿醉作用、反跳性失眠及戒斷癥狀，療效顯著而且耐受性 好，作用時間短暫使不良反應也相應地減少，是失眠患者的福音。茚地普隆可 能成為睡眠藥物的金標準(Gold standard)。目前，茚地普隆己完成III期臨床研 究實驗，預計將于近期內首先在美國上市。
目前，常規的藥物劑型為注射制劑或者口服制劑。對于口服制劑，通常需 要用水吞服。由于戰爭的特殊性，軍隊所處的戰時客觀自然環境較為特殊甚至 惡劣，因缺水而使藥物吞服困難；對于吞咽困難的傷員或患者，則不能像正常 人那樣服用藥物。因此，研究滿足一些特殊條件下用藥物的給藥方式，尤其是 快速、方便和起效快的給藥方式極其重要。
口腔崩解片是近年來在國外醫藥市場出現的一種新型口服固體制劑。2002 年5月國家藥監局"有關速釋片、口腔速溶片及口腔崩解片的會議紀要"指出這種劑型的特點是"不需用水或需少量水，也無需咀嚼，藥物置于舌面，迅速崩
解后，借吞咽動作入胃起效。"美國食品藥品監督管理局(FDA)在1998年將口腔
崩解片認定為一種新的劑型，定義為"一種含有治療成分的固體劑型，當置于 舌面時，能夠在數秒內迅速崩解"。
LJ腔速釋藥物組合物的優勢為急癥治療開辟了新劑型，目前急救主要采 取注射劑型，但注射給藥都需要一定的設備和專業人員，這就有可能延誤患者 的救治，口腔速釋藥物組合物為一些急癥(如休克、高血壓、嘔吐、疼痛、癲癇 等)的救治提供了新的途徑；與普通口服制劑相比，因胃腸道粘膜被速崩后的藥
物廣泛覆蓋，起效迅速，如果藥物可以通過口腔粘膜吸收，免去丫首過效應，
捉高了生物利用度，減少對胃腸剌激；為特殊患者提供了一種新的方便劑型， 由于口腔崩解片在口內不需水即可服下，因此為老人、兒童、臥床及吞咽功能
不好的患者帶來了福音，也為飲水不便的人們口服用藥捉供—r方便，因此在口
服給藥系統中具有獨特的優勢；對飲水不便或因受傷而吞咽困難的患者以及高 原、沙漠地區以及遠洋的人們等特殊情況，口崩片的服用非常方便，因此，口 崩片這種新的給藥劑型可以隨時服用，起效迅速，優勢明顯。
當前，國外口腔崩解片的制備工藝已較為成熟，并開始應用于西藥制劑工 業中，有近30種制劑己進入市場，受到患者歡迎。在美國、日本等國際市場， 己上市銷售的產品有呼吸系統、抗變態反應、循環系統、消化系統和精神類藥
物。1996年世界速崩制劑銷售額達2億美元，2000年抗過敏藥物氯雷他定速崩 片1個產品的零售額己達2.98億美元。2005年地洛他定口崩片上市，應用于兒 童和老年病人。目前，口腔速崩產品的市場規模接近10億元美元，增長率超過 40%。
口腔崩解片的制備方法主要包括冷凍干燥法和壓片法，其中，凍干法應用 最早，工藝技術成熟，但是操作復雜，生產周期長，成本高，在國外應用較多。 壓片法則采用水溶性的、粒度較小的填充劑，并在制劑中加入具有強大吸水膨 脹作用的引濕劑，以便使水份能快速進入片劑內部，使片劑在短時間內迅速崩
解，這種方法工藝簡單，生產成本低，但技術難度大；國外已在這方面壓片法方面申請了多種專利技術，如微粒載體壓片(閃釋給藥技術)，預混合壓片(微囊 包裹技術)等。
本發明的目的是為了失眠癥或睡眠障礙治療提供一種速釋藥物組合物。其 包括藥物活性成分茚地普隆和藥物上可接受的載體，茚地普隆具有式(I )的 結構
本發明的優選實施例中，所述茚地普隆占速釋藥物組合物的質量百分比為
1-20%。
本發明的優選實施例中，上述藥學上可接受的載體包含交聯羧甲基纖維素 鈉(CCNa)，交聯聚維酮(PVPPXL)，微粉硅膠(Si02)或硬脂酸鎂。藥學上 可接受的載體還可以包含填充劑或矯味劑。
其中，上述填充劑選自微晶纖維素(MCC)、預膠化淀粉(Starch)、甘露醇、 乳糖、糊精、淀粉中的一種或多種。
上述矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、草莓、桔子、蘋果、檸檬酸、薄荷、 香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、香蘭素、薄荷 腦、阿斯巴甜、甜菊苷中的一種或多種，優選為香蘭素，檸檬酸和阿斯巴甜。 本發明所述速釋藥物組合物的優選配方組成為(重量百分比)

發明內容
式(I )。茚地普隆 1-20%
交聯羧甲基纖維素鈉 2-15% 交聯聚維酮 2-20% 微粉硅膠 0.5-3% 余量為硬脂酸鎂、填充劑和矯味劑。
更佳地，上述速釋藥物組合物配方組成為(重量百分比)
茚地普隆 2-5%
交聯羧甲基纖維素鈉 8%
交聯聚維酮 10%
微粉硅膠 1%
硬脂酸鎂 0.1%
余量為填充劑和矯味劑。
本發明還提供上述的速釋藥物組合物的制備方法，其主要包含步驟將茚 地普隆和藥物上可接受的載體分別過篩后，按等量遞加混勻后再加入硬脂酸鎂 混勻，采用壓片制備片重為100-500mg，硬度為30N S0N的片劑，即得速釋藥 物組合物。
本發明所述的速釋藥物組合物可以用于制備治療睡眠障礙的藥物中。
以上藥物活性成分(茚地普隆)由發明人自行合成而得，還可以通過購買 得到，只要符合藥物標準，都可以使用。
本發明發明將茚地普隆與速釋載體制備成口腔速釋組合物，能夠為一些吞 咽困難、或者飲水不便的特殊情況下口服用藥提供了新的方便給藥方式和新劑 型。與普通口服制劑相比，因胃腸道粘膜被速崩后的藥物廣泛覆蓋，起效迅速， 如果藥物可以通過口腔粘膜吸收，無首過效應，捉高了生物利用度，減少對胃 腸刺激。
具體實施例方式
發明人進行了篩選實驗，獲得本發明的優選配方，以下為篩選過程
(一)處方試制 1儀器與試藥
(1) 儀器
JAL2003A型電子天平，上海精天電子儀器廠；
TDP-1.5T單沖壓片機，上海冠聯制藥裝備有限公司，沖模12mm; SG-IIB-6
型恒溫水浴鍋，上海儀表(集團)供銷有限公司；
78X-3A型片劑四用測定儀，上海黃海藥檢儀器有限公司； ZP-19型旋轉式壓片機，上海第一制藥機械廠。
(2) 試藥
茚地普隆，符合藥用質量標準。含量299.0%;
低取代羥丙基纖維素(L-HPC)，藥用級，湖州展望藥業有限公司，批號 20061020;
羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)，藥用級，荷蘭DMV公司； 交聯羧甲基纖維素鈉(CCNa)，藥用級，德國JRS公司； 交聯聚維酮(PVPPXL)和聚維酮(PVPK-29/32)，藥用級，ISP公司； 微晶纖維素(MCC);硬脂酸鎂，藥用級，山東聊成阿華制藥股份有限公司； 微粉硅膠(Si02)，青島海立信精細硅膠化工有限公司； 乳糖，德國美劑樂(Meggle)公司。 2方法與結果 2.1崩解時限測定方法
因口腔速崩片的崩解十分迅速，很難依照藥典中常規的崩解時限測定方法 進行測定，目前尚無統一的方法。根據速崩片的特性，參照29版美國藥典，對《中華人民共和國藥典》中崩解時間的測定方法作了適當修改。即采用《中華 人民共和國藥典》2005年版二部附錄中測定崩解時限的裝置，只是不啟動崩解 儀，用靜止狀態；每次取一片速崩片與吊籃中，水為介質，溫度為37°C，從速 崩片接觸水面開始用秒表記時，直至顆粒完全通過篩網。
2.2崩解劑的選擇
2.2.1崩解劑的種類對崩解時限的影響
以L-HPC， PVPPXL， CMS-Na， CCNa為崩解劑，對崩解時限進行測定， 結果見表l。
表1崩解劑的種類対崩解的限的影響
處 方 崩解時限和現象
茚地普隆5mg， PVPK-29/32 10mg， L-HPC 16mg，其余用10s，產生氣泡
MCC填充(本處方總重量200mg)
茚地普隆5mg， PVPK-29/32 10mg， PVPPXL16mg，其余5 s，迅速溶脹
用MCC填充(本處方總重量200mg)
茚地普隆5mg， PVP K-29/32 10mg, CMS-Na 16mg,其余用5 s，產生氣泡
MCC填充(本處方總重量200mg)
茚地普隆5mg，PVP K-29/32 10mg, CCNa 16mg,其余用MCC2s,迅速溶脹
填充(本處方總重量200mg)
由表1可以看出，CCNa(交聯羧甲基纖維素鈉)的崩解效果最好，PVPPXL (交聯聚維酮)和CMS-Na(羧甲基淀粉鈉)崩解效果相當，但由于PVPPXL，既 有崩解效果也有一定黏合劑作用，因此選用CCNa和PVPP XL聯合做崩解劑， 并可除去PVP K-29/32。
2.2.2正交試驗
處方由茚地普隆2.5%，輔料CCNa， PVPP XL， MCC， Si02，硬脂酸鎂等 組成，其中影響口腔崩解片的處方因素CCNa， PVPPXL，微粉硅膠，采用正交 設計法按L9(34)正交表設訃成四因素三水平的正交試驗，考察各因素對崩解時 限的影響并篩選處方。正交試驗方案見表2，結果見表3。表2因素水平表L9(34)
水平因素CCNaPVPPXLSi02硬脂酸鎂
16%6%0.2%0%
28%8%0.6%0.1%
310%10%1.0%0.2%
表3正交試驗結果表
因素水平
試驗號ABCD崩解時限(s)
1111155
2122261
313353
4212345
2138
6231234
71241
8321370
93.32146
Ij169141159139
117169152136
UIj57133132168
Rj52362732
表3提示，各因素對影響崩解時限的主次關系為CCNa的用量〉PVPP XL 的用量〉硬脂酸鎂用量〉Si02用量。正交試驗條件下優化水平的組合為 A2B3C3D2，即CCNa用量為8%， PVPPXL用量為10%， &02用量為1%，硬 脂酸鎂用量為0.1%。在2.2.1試驗中發現有些顆粒過大，因此在選擇優化水平進 行試驗時，采用了使主藥和輔料分別過100目篩后，混合直接壓片的方法進行， 結果崩解時限在30s 42s之間，能滿足要求。
例如，通過本發明所述的篩選方法獲得的速釋藥物組合物的優選配方組成 為(重量百分比)
藥物活性成分 2.5%CCNa8%
PVPP10%
Si021%
硬脂酸鎂0.1%
MCC25%
乳糖50%
香蘭素0.3%
檸檬酸2.5%
阿斯巴甜0.6%
本發明還提供本發明的速釋藥物組合物的制備方法，步驟如下將茚地普
隆和輔料分別過100目篩后，照上述優化比例和主藥含量將主藥、CCNa、 PVPP XL、 MCC、 Si02、乳糖、香蘭素、檸檬酸、阿斯巴甜適量按等量遞加法混勻后 再加入硬脂酸鎂混勻，采用粉末直接壓片法制備片重為200mg，硬度為30N 80N 的片劑，即得速釋藥物組合物。
(二)質量控制
本發明還提供本發明的速釋藥物組合物的質量控制方法，步驟如下
采用高效液相色譜法(HPLC)， UVD檢測器；色譜柱為C8柱；流動相為乙 腈-磷酸鹽緩沖液(pH為6.8) (38/62);紫外檢測波長228nm;流速l.Oml/min,進 樣量2(^1，柱溫為室溫。記錄色譜峰面積，按外標法以峰面積計算供試品中茚 地普隆的含量。
本發明提供的速釋藥物組合物服用時無需飲水，即能在口腔中迅速崩解成 微細顆粒，其崩解速度快，起效快，吸收快，無首過效應，生物利用度高；同 時服用量小，劑量準確，內容物含量差異小，質量穩定。特別適合于昏迷或者 吞咽困難的傷員，嬰幼兒、老年人服用。同時本申請人提供的矯味劑具有不含 糖，有高甜度，低熱能，味道純正，無毒性以及無蔗糖的副作用等特點，有效掩蓋了藥物的不良味感，大大提高了患者尤其是兒童、糖尿病患者、老人和特 殊患者用藥依從性。
在公開和描述鎮靜催眠藥物茚地普隆及其速釋載體組合物的本發明之前， 應理解本發明不限于本文公開的具體結構、方法步驟和材料，因為可以對這些 結構、方法歩驟和材料進行變化。還應該理解本文使用的術語只是為了描述具 體實施方案，不是為了限制，因為本發明的范圍只是通過后附的權利要求和其 等同物限制。
以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為本發明的限制。 [實施例1] 茚地普隆
交聯羧甲基纖維素鈉 交聯聚維酮 二氧化硅 硬脂酸鎂 微晶纖維素 乳糖 香蘭素 檸檬酸 阿斯巴甜
將主藥和輔料分別過100 CCNa、 PVPPXL、 MCC、 Si02
法混勻后再加入硬脂酸鎂混勻， 為30N 80N的片劑，即得。
茚地普隆
13
10mg "mg 40mg 3mg lmg 20mg 90mg lmg 8mg 丄mg
目篩后，照上述優化比例和主藥含量將主藥、 、乳糖、香蘭素、檸檬酸、阿斯巴甜按等量遞加 采用粉末直接壓片法制備片重為200mg，硬度
5mg交聯羧甲基纖維素鈉30mg
交聯聚維酮30mg
二氧化硅3mg
硬脂酸鎂lmg
預膠化淀粉50mg
乳糖7 lmg
香蘭素2mg
檸檬酸Gmg
阿斯巴甜2mg
制備方法同實施例1。
茚地普隆lOmg
交聯羧甲基纖維素鈉50mg
交聯聚維酮40mg
二氧化硅3mg
硬脂酸鎂lmg
乳糖59mg
預膠化淀粉25mg
香蘭素lmg
檸檬酸8mg
阿斯巴甜lmg
制備方法同實施例1。茚地普隆 10mg 交聯羧甲基纖維素鈉 35mg
交聯聚維酮 35mg
二氧化硅 5mg
硬脂酸鎂 lmg
淀粉 3 lmg
乳糖 80mg
水蜜桃香精 lmg
檸檬酸 lOmg
麥芽糖醇 2mg
制備方法同實施例l。
應該認識到，盡管為了說明的目的在此敘述了木發明的具體的實施方案， 但是可以在不脫離本發明的原則和范圍的情況下進行各種改進。因此。除了所 附的權利耍求以外本發明不受限制。
權利要求
1.一種速釋藥物組合物，其特征在于包含茚地普隆和藥物上可接受的載體，茚地普隆具有式(I)的結構 id="icf0001" file="A2009101042860002C1.tif" wi="61" he="39" top= "65" left = "58" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>式(I)。
2. 根據權利要求1所述的速釋藥物組合物，其特征在于所述茚地普隆占速 釋藥物組合物的質量百分比為1-20%。
3. 根據權利要求1或2所述的速釋藥物組合物，其特征在于所述藥學上可 接受的載體包含交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚維酮，微粉硅膠或硬脂酸鎂。
4. 根據權利要求3所述的速釋藥物組合物，其特征在于所述藥學上可接受 的載體還包含填充劑或矯味劑。
5. 根據權利要求4所述的速釋藥物組合物，其特征在于所述填充劑選自微 晶纖維素、預膠化淀粉、甘露醇、乳糖、糊精、淀粉中的一種或多種。
6. 根據權利要求4所述的速釋藥物組合物，其特征在于所述矯味劑選自香 草、櫻桃、葡萄、草莓、桔子、蘋果、檸檬酸、薄荷、香蕉、菠蘿、水蜜桃香 精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、香蘭素、薄荷腦、阿斯巴甜、甜菊苷 中的一種或多種。
7. 根據權利要求4所述的速釋藥物組合物，其特征在于所述速釋藥物組合 物的重量百分比配方組成為茚地普隆 1-20% 交聯羧甲基纖維素鈉 2-15%式(I )。交聯聚維酮 2-20%乳糖 10-50% 微粉硅膠 0.5-3% 余量為硬脂酸鎂、填充劑和矯味劑。
8. 根據權利要求7所述的速釋藥物組合物，其特征在于所述速釋藥物組合 物的重量百分比配方組成為茚地普隆 2-5%交聯羧甲基纖維素鈉 8%交聯聚維酮 10%微粉硅膠 1%硬脂酸鎂 0.1%余量為填充劑和矯味劑。
9. 制備權利要求1所述的速釋藥物組合物的方法，其特征在于包含步驟 將茚地普隆和藥物上可接受的載體分別過篩后，按等量遞加混勻后再加入硬脂 酸鎂混勻，采用壓片制備片重為100-500mg，硬度為30N 80N的片劑，即得速
10. 權利要求1所述的速釋藥物組合物在制備治療睡眠障礙藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種速釋藥物組合物，其包含茚地普隆和藥物上可接受的載體。本發明將茚地普隆與速釋載體制備成口腔速釋組合物，能夠為一些吞咽困難、或者飲水不便的特殊情況下口服用藥提供了新的方便給藥方式和新劑型。與普通口服制劑相比，因胃腸道粘膜被速崩后的藥物廣泛覆蓋，起效迅速。如果藥物可以通過口腔粘膜吸收，則無首過效應，提高了生物利用度，減少對胃腸刺激。
文檔編號A61K47/46GK101596197SQ20091010428
公開日2009年12月9日 申請日期2009年7月9日 優先權日2009年7月9日
發明者周向東, 徐長榮, 敏 蘇 申請人:中國人民解放軍第三軍醫大學