專利名稱：作用于nei網絡的藥物在制備治療血管病變的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物的應用；更具體地說，涉及一類能積極作用于神經 -內分泌-免疫網絡(NEI網絡)共有的信息分子(神經遞質、神經肽、 激素、細胞因子)及其受體、或能影響共有信息分子及其受體的信號轉 導通路的藥物制備治療治療血管病變的藥物中的應用；還進一步涉及這 些藥物的制備方法。
背景技術：
腦血管病、心血管病、周圍血管病及糖尿病樣支血管病變等血管性疾
病成為嚴重危害人類健康的重大疾病，其中腦血管病、心血管病分別為 導致人類死亡原因的第一、三位疾病。據《CCEP項目2004年的執行情況 及成果》報道，我國每年大約有260萬人死于急性心腦血管病，平均每 天7000人死亡，每12秒死亡1人。因而急需建立具有中國特色包括傳 統中醫藥在內的血管病變防治的新藥物、新途徑和新方法。
NEI網絡(神經- 內分泌-免疫網絡，Neuro-endocrine-immunity Network, NEI)是當代醫學和分子生物學研究的前沿問題，其概念由 Besedovsky于1977年^^出，神經、內分泌、免疫系統各司其職，又相互 協調，越來越多的研究證實，神經系統通過其廣泛的外周神經突觸及其 分泌的神經遞質和眾多的內分泌激素，甚至還有神經細胞分泌的細胞因 子，來共同調控著免疫系統的功能；而免疫系統通過免疫細胞產生的多
3種細胞因子和激素樣物質反饋作用于神經內分泌系統，三個系統進行信 息溝通的生物學語言是各種神經遞質、神經肽、細胞因子、激素等，其 細胞表面都有接收這些分子語言的受體，同時也能分泌這些信息分子，
從而使三大功能系統形成人體穩態機制的多維立體網絡結構。現代NEI 網絡的研究不僅是基礎醫學研究的前沿，在臨床醫學領域也有重大的發 展。分子生物學研究進展使我們能夠更深入地了解各種激素、細胞因子 等及其受體的基因表達和調控機制，從而更深刻地認識神經、內分泌、 免疫系統之間的相互聯系及其在發病和治療中的重要價值。其首先被引 入類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的病因研究中， 并取得了可喜的成果。
同時，神經、內分泌、免疫各系統在動脈粥樣硬化、急性心梗、心 衰、高血壓、腦梗塞、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經病、糖尿病視網膜 病變等血管性疾病發生和演變進程中所起的作用也日益得到人們的重 視。如以動脈粥樣硬化為例近年來，源自神經系統內部的神經體液因 素對動脈粥樣硬化形成的影響逐漸受到人們的關注，神經系統的分泌血 管緊張素、神經肽Y、血管活性腸肽、生長抑素和血管肽素、降鈣素基因 相關肽等信息分子作為神經體液調節的主要物質基礎， 一方面可作為遞 質或調質，通過影響心血管中樞神經元的活動，實現對心血管活動的調 節；另一方面，可直接或間接作用于血管，影響血管內皮的功能和平滑 肌細胞的增殖，對動脈粥樣硬化的形成起著重要的作用。另外免疫系統 及其分泌的白細胞介素、腫瘤壞死因子、干擾素等細胞因子在動脈粥樣 硬化斑塊形成以及血管壁發生的炎性級聯反應過程中的作用也已經得到 人們的共識。
綜合近年來的文獻資料分析，雖然神經、內分泌、免疫各分系統在 血管性疾病的發生機制及防治中已有論述，但目前還未有運用NEI網絡 探討血管病變防治研究的報道，經中國醫學科學院醫學信息研究所檢索 中國生物醫學文獻數據庫(1978-2005 )及美國醫學文獻數據庫 (1966-2005 ),結果顯示未檢索到"神經內分泌免疫網絡與血管病變相 關性"的國內外文獻報道。中醫學所說的絡脈是從經脈支橫別出，逐層細分，縱橫交錯，遍布 全身，廣泛分布于臟腑組織間的網絡結構，是維持生命活動和保持人體 內環境穩定的網絡系統。絡脈又分為經絡之絡(氣絡)和脈絡之絡(血 絡)，經絡之絡運行經氣，脈絡之絡運行血液，共同發揮著"氣主煦之， 血主濡之"的正常生理功能。"經氣，，通過氣絡面性彌散到臟腑肌膚、四 肢百骸，激發生命活力，維持人體物質代謝與能量代謝，發揮溫煦充養、 防御衛護、信息傳達、調節控制作用，實現臟腑間信息傳遞與功能協調，
維持機體內外環境的穩態。氣絡與NEI網絡在多維立體網絡系統、生命
運動的穩態機制、整體系統的生命觀、生命運動的功能狀態研究、符合 生物-心理-社會醫學模式的轉變等共性特征方面高度相似，揭示氣絡
與NEI網絡具有高度相關性和內在一致性。神經遞質、神經肽、激素、 細胞因子等信息分子及其受體不僅是NEI網絡通用的生物學語言，同時
也應是氣絡在分子水平上的生物學基礎。綜合以上認識，由此提出"氣 纟各-NEI網纟各"的相克念。
基于氣血相關的絡病理論特色，氣血可分不可離，氣為血之帥，氣 絡病變可引起脈絡舒縮功能及血液運行障礙。"氣絡-NEI網絡"概念的 提出可以從更廣泛的視角去認識神經、內分泌、免疫各系統及其調控失 常對血管病變的影響，更深入地^果討"氣絡-NEI網絡，，在其發病中的作 用機制，有助于更深刻地認識血管病變發生發展的病理演變規律，同時 也有利于揭示藥物在血管病變中的作用途徑、作用環節和作用靶點，以 及在絡病理論指導下能夠運用兩千年傳統的通絡治法及通絡藥物提高此 類嚴重危害人類健康的重大疾病的防治水平。

發明內容
發明人創造性地將氣絡-NEI與血管病變聯系起來并發現，通過施用 能積極作用于NEI網絡共有的所說信息分子及其受體、或所說共有信息 分子及其受體的信號轉導通路的藥物(包含單味中藥、中藥組合物及其 制劑、化學有效成分、藥用組合物及其制劑、生物有效成分、藥用組合 物及其制劑)，就能夠治療血管病變，并據此篩選了相應的藥物，用于治療血管病變，比如高血壓，冠心病，糖尿病，高脂血癥以及臨床上與動 脈硬化、血栓、微循環障礙等有關的其它疾病。
因此，本發明的一個目的是，提供按中醫絡病理論劃分的七類已知
能積極作用于NEI網絡共有的信息分子(例如神經遞質、神經肽、激素、 細胞因子)及其受體、和/或共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥 物(包含單味中藥、中藥組合物及其制劑、化學有效成分、藥用組合物 及其制劑、生物有效成分、藥用組合物及其制劑)在制備治療血管病變， 包括心腦血管疾病，高脂血癥，糖尿病纟殷血管并發癥(如糖尿病并發的 眼底病變、腎臟病變、心腦血管病變等、糖尿病足)、血栓等的藥物中的 應用。
本發明的另一個目的是，提供一類能積極作用于NEI網絡共有的信 息分子及其受體、或能積極影響所說共有信息分子及其受體的信號轉導 通路、從而治療血管病變的新藥物(包含單味中藥、中藥組合物及其制 劑、化學有效成分、藥用組合物及其制劑、生物有效成分、藥用組合物 及其制劑)；
本發明的另一個目的是，提供這些藥物的制備方法。 本發明提供一種作用于NEI網絡的信息分子及其受體、或影響共有 信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物在制備治療血管病變的藥物中 的應用，其中所述藥物為柴胡、土鱉蟲、莪術、地龍或土茯苓，或它們 的任意組合物；
本發明進一步優選所述作用于NEI網絡的信息分子及其受體、或影 響共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物在制備治療心腦血管疾 病的藥物中的應用；
本發明進一步優選所述作用于NEI網絡的信息分子及其受體、或影 響共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物在制備治療為高血壓， 冠心病，糖尿病，高脂血癥，或臨床上與動脈硬化、血栓或孩t循環障礙 有關疾病的藥物中的應用。
本發明所述作用于NEI網絡的信息分子及其受體、或影響共有信息 分子及其受體的信號轉導通路的藥物當為柴胡、土鱉蟲、莪術、地龍和土茯茶中任意兩種組合的組合物時，所述兩種組分的重量比為0.1-2: 0.1-2;進一步優選為0. 5-1. 5: 0.5-1.5;最佳為0. 8-1. 2: 0.8-1.2。
本發明所述藥物可以為柴胡、土鱉蟲、莪術、地龍和土茯苓中單味 中藥或為它們組合物、或它們的化學有效成分或它們的化學有效成分的 組合物可選擇地與 一種或多種藥用輔料結合制成的制劑。
與NEI網絡有關的信息分子至少包括以下幾類
(1) 神經遞質及激素乙酰膽石咸、多巴胺、去曱腎上腺素、腎上腺 素、5-羥色胺、組胺、谷氨酸、門冬氨酸、y-氨基丁酸、甘氨酸、P物質 及其它速激肽、阿片肽((3-內啡肽、強啡肽、腦啡肽)、下丘腦調節肽及 神經垂體肽(生長抑素)、血管升壓素、催產素、腦-腸肽(血管活性腸 肽、胃泌素、促胰液素、膽嚢收縮素、神經降壓素、胃動素、胰高血糖 素、胃泌素釋放肽等)、降釣素基因相關肽、神經肽Y、血管緊張素II、 心房鈉尿肽、腺苷、ATP、 一氧化氮、 一氧化碳、花生四烯酸及其衍生物
(前列腺素類)、神經類固醇、促腎上腺皮質激素(ACTH)、促曱狀腺激 素(TSH )、絨毛膜促性腺激素(CG )、黃體生成素(LH )、—卵胞刺激素(FSH )、 生乳素(PRL)、促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、生長激素釋放激素
(CHRH)、甲狀旁腺激素相關蛋白、胰島素樣生長因子。
(2) 細胞因子干擾素類(IFN-oc、 IFN-P、 IFN-y )、白細胞介 素類(IL) IL-(1~18)、腫瘤壞死因子(TNF-oc、 TNF-P )、集落刺激因 子(粒細胞-CSF、巨噬細胞-CSF、粒巨噬細胞-CSF)、紅細胞生成素、 轉化生長因子(TGF-ot、 TGF-|3 )。
(3) 受體包括細胞表面受體(離子通道型受體、G蛋白耦聯型受 體、酪氨酸蛋白激酶耦聯受體、酶活性受體)和細胞內受體。
(4) 細胞信號轉導通路如Ras蛋白信號通路、Rho通路、第二信 使系統的信號傳遞途徑、受體酪氨酸激酶信號轉導途徑、非受體酪氨酸 激酶信號途徑(Src非受體酪氨酸激酶信號途徑、Bcr/AM非受體酪氨酸 激酶信號途徑、JAK-STAT信號轉導通路)、受體耦聯絲氨酸/蘇氨酸激酶 信號轉導(TGF-P/Smad信號轉導通路)、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K) -AKT通路、粘附分子信號途徑、核受體信號轉導、Wnt信號轉導、MAPK信號轉導通路、細胞凋亡信號途徑、細胞周期調控信號途徑、Notch信號
轉導通路等。
發明人結合現代醫學，總體考察了這些信息分子在血管病變的發病 中的作用和機制，并具體研究和評價了影響這些生物分子的藥物在治療 血管病變中的效果。
具體地說，經過長期研究，發明人從傳統中藥中篩選出了作用于以
上NEI網絡信息分子的七類藥物，這七類藥物分別是榮養絡脈類，流 氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類，解毒 通絡類。并且發現這些中藥或中藥組合物可以通過作用于以上一種或一 種以上的信息分子或受體或通道而起到治療血管病變，尤其心腦血管疾 病的作用，而且通過將這七類藥物進行不同組合，可以發揮更好的治療 作用。
因此，本發明的一個方面是選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化癡通 絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類，解毒通絡類中的一種或 多種中藥在制備治療血管病變的藥物中的應用，其中
榮養絡脈類中藥包括黃芪、鹿萆、阿膠、沙參、麥冬、紫河車、 附子、肉桂、干姜、生地黃、西洋參、黨參、白術、山藥、甘草、熟地 黃、白芍、何首烏、石斛、枸杞子、女貞子、桑寄生、仙靈脾、巴戟天、 肉蓯蓉、菟絲子、杜仲、續斷、淫羊藿、牛膝。
流氣暢絡類中藥包括薤白、降香、乳香、桂枝、檀香、細辛、麝 香、水片、馬錢子、麻黃、旋覆花、薄荷、桑葉、菊花、柴胡、升麻、 藿香、佩蘭、厚樸、陳皮、青皮、木香、香附、枳實。
化瘀通絡類中藥包括水蛭、土鳘蟲、雞血藤、當歸、桃仁、虻蟲、 大黃、丹參、川芎、紅花、延胡索、郁金、益母草、牛膝、三七、五加 皮、丹皮、元胡、乳香、沒藥、僵蠶、水紅花子、王不留行、五靈脂、 延胡索。
散結通絡類中藥包括鱉曱、莪術、穿山甲、三棱、山楂核、橘核、 露蜂房、斑蟊、牡蠣、龍骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布。
祛痰通絡類中藥包括白附子、白芥子、竹瀝、皂莢、天南星、天竺黃、絲瓜絡、蒼術、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬 花、蘇子、貝母、枇杷葉。
祛風通絡類中藥包括鉤藤、蜈蚣、地龍、僵蠶、羚羊角、全蝎、蟬 蛻、烏梢蛇、雷公藤、忍冬藤、青風藤、海風藤、絡石藤、天仙藤、菊 花、荊芥、防風、蘇葉、天麻、石決明、羌活、獨活、威靈仙、秦艽。
解毒通絡類中藥包括牛黃、土茯苓、石膏、知母、犀角、龍膽草、 夏枯草、金銀花、連翹、板藍根、大青葉、蒲公英、黃芩、黃連、黃柏、 山梔、白頭翁、玄參、赤芍、白花蛇舌草。
本發明的另一個方面是涉及提供可用于治療血管病變，例如高血壓， 冠心病，糖尿病，高脂血癥以及臨床上與動脈硬化、血栓、微循環障礙 等有關的疾病的中藥組合物，屬于中藥組合物包括以上七類中的至少兩 類(包括兩類)，每一類有至少一種中藥，例如一種、兩種或多種中藥。
在中藥組合物的所有情況下，組合物中任何兩種中藥原料的重量比
可以是0. 1-2: 0. 1-2，優選0. 5-1. 5: 0. 5-1. 5，更優選0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2,
例如， 一種中藥組合物包括A和B，那么A和B的重量比可以是 0. 1-2: 0. 1-2,優選0. 5-1. 5: 0. 5-1. 5，更優選0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2。如果 一種中藥組合物包括A、 B和C三種原料，那么A:B:C的重量比可以是 0. 1-2: 0. 1_2: 0. l—2 , 優選 0. 5—1. 5: 0. 5—1. 5: 0. 5_1. 5 , 更^尤選 0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2,依此類推。
根據一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類， 和化癡通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自祛 痰通絡類和祛風通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，流氣暢絡類和化瘀通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 流氣暢絡類，化瘀通絡類，祛痰通絡類和祛風通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，祛痰通絡類和祛風通絡類的每 一類中的至少一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類，解 毒通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛
風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，流氣暢絡類，化癡通絡類和散結通絡類的每一類的至少一 種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類和祛痰通絡類的每 一類中的至少一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類和祛 風通絡類的每一類中的至少一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 流氣暢絡類，化癡通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類和解 毒通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 化痹通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的每 一類中的至少一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 散結通絡類，祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自
10祛風通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少 一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，化瘀通絡類，散結通絡類和解毒通絡類的每一類中的至少
一種o
根據本發明的另一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，化瘀通絡類，散結通絡類，祛痰通絡類和祛風通絡類的每
一類中的至少一種。
根據本發明的另 一個優選實施方案，本發明的中藥組合物包括選自 榮養絡脈類，流氣暢絡類，化瘀通絡類，散結通絡類和祛風通絡類的每 一類中的至少一種。
根據一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括人參和丹參，
二者的重量比為G. 1-2:0. 1-2,優選0.5-1.5:0.5-1.5,更優選 0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2。
根據另 一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括蜈蚣+半 夏+全蝎，三者的重量比為 0. 1-2: 0. 1-2: 0. 1-2 , 優選 0. 5-1. 5: 0. 5-1. 5: 0. 5—1. 5，更優選0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2。
根據另 一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括蜈蚣+天 南星+雞血藤+枳實，四者的重量比為0. 1-2: 0. 1-2: 0. 1-2: 0. 1-2,優 選0.5-1.5:0.5-1.5:0.5-1.5:0.5-1.5,更優選0.8-1.2: 0.8-1.2: 0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2。
根據另 一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括蜈蚣+半 夏+水蛭+人參+桂枝，五者的重量比為 0. 1-2: 0. 1-2: 0. 1—2: 0. 1-2: 0. 1-2 , 優選 0. 5—1. 5: 0. 5-1. 5: 0. 5—1. 5: 0.5-1.5 :0.5-1.5,更優選0.8-1.2: 0.8-1.2: .0.8-1.2: 0.8—1.2: 0.8-1.2。
根據另 一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括黃芪+ 土 茯蒼+獨活+川,+鱉曱+天南星，六者的重量比為 0. 1-2: 0. l-2: 0. 1-2: 0. 1-2: 0. 1-2: 0. 1-2 ,優選 0. 5-1. 5: 0. 5-1. 5: 0.5—1.5: 0.5—1.5 :0.5-1.5:0.5-1.5, 更優選0.8-1.2: 0.8—1.2:0.8-1.2: 0.8—1.2: 0.8—1.2: 0.8—1.2。
根據另 一個更優選的實施方案，本發明的中藥組合物包括蜈蚣+半 夏+水蛭+人參+桂枝+鳘曱+赤芍，其中七者的重量比為 0. 1—2: 0. 1—2: 0. 1-2: 0. 1—2: 0. l—2: 0. 1—2: 0. 1-2,優選0. 5—1. 5: 0. 5—1. 5: 0.5-1.5: 0.5-1.5 :0.5-1.5:0.5-1.5:0.5-1.5, 更優選0.8-1.2: 0.8-1.2: 0.8-1.2: 0.8-1.2: 0.8-1.2: 0.8-1.2: 0.8-1.2。
可以按常規方法來制備本發明的中藥組合物，例如可以通過將各種 原^h用原^f總重量的200 % - 1000 %的水煎煮一次或多次，耳又各次的濾液 合并制成口服液；或者通過將各種原料粉碎，制成散劑，或制成蜜丸或 水丸；或者通過將各種原料加原料總重量的200 % - 1000%的水煎煮一次 或多次，取各次的濾液合并，濃縮，制成濃縮丸或膠嚢；或者通過用水 或有機溶劑例如乙醇、丙酮等提取各種原料的有效成分后，再將所有有 效成分合并，用賦型劑制成適宜的劑型，例如顆粒制劑或注射液制劑。
本發明的中藥組合物可以采取口服液、膠嚢、片劑、飲片、針劑、 丸劑、濃縮制劑、顆粒制劑等任何一種適于臨床應用的劑型存在。本發 明的中藥組合物不限于任何特定劑型。
組合物的中藥類型組合可以根據中醫臨床辨證來決定。例如，臨床 辨證為氣血兩虛和心血瘀阻，可以采用榮養絡脈類和和化瘀通絡類藥物 的組合。臨床辨證為痰濁壅塞、血脈凝滯者，可以采用祛痰通絡類和祛 風通絡類的中藥組合。臨床辨證為痰濁壅塞，風邪、毒邪侵襲絡脈，可 以采用祛痰通絡類，祛風通絡類和解毒通絡類的中藥組合。
本發明的中藥組合物的給藥量不是特別限制的，但可以根據病人的 體重、年齡、具體疾病、劑型、醫生的臨床經驗來決定，但通常劑量是5 - 400g原料藥總和/日，優選30 - 200g原料藥總和/日，可以分一次或多 次給藥。
具體實施方式
逐一進行詳細說明。實施例1、一類屬于榮養絡脈類并通過調節NEI網絡以治療血管性疾
病的中藥。
榮養絡脈藥主要以補益藥為主，滋榮溫養絡中氣血陰陽不足，主要
用于絡虛不榮證。此類藥物以人參為代表，此類藥物還包括黃芪、鹿 萆、阿膠、沙參、麥冬、紫河車、附子、肉桂、干姜、生地黃、西洋參、 黨參、白術、山藥、甘草、熟地黃、白芍、何首烏、石斛、枸杞子、女 貞子、桑寄生、仙靈脾、巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子、杜仲、續斷、淫羊 藿、牛膝
試驗代表藥物人參
實驗題目人參對急性心肌梗死大鼠交感神經遞質及腎素-血管緊張 素系統的影響
目的觀察人參對急性心肌梗死大鼠交感神經遞質及腎素-血管緊張 素系統(RAS)的影響。
方法通過大鼠結扎左冠狀動脈前降支(LAD)造成心肌梗死動物模 型，測定心肌梗死面積，血清去曱腎上腺素(NE)及腎上腺素(E)含量， 血清血管緊張素轉化酶UCE)及血漿腎素(R)活性。
結果人參對急性心肌梗死后24h大鼠可明顯縮小心肌梗死面積， 明顯降低血清NE、 E含量及血清血清ACE和血漿R活性。
結論人參對急性心肌缺血具有保護作用，可能與其抑制交感-腎上 腺髓質過度興奮，減少兒茶酚胺(CA)大量分泌及其抑制RAS激活，減 少血管緊張素II生成，調節NEI網絡的機制有關。
實施例2、一類屬于流氣暢絡類并通過調節NEI網絡以治療血管性疾 病的中藥。
流氣暢絡類主要采用辛味藥辛香流氣，通暢絡氣，主要用于治療運 行于氣絡中的絡氣郁滯，同時也對脈絡的血液運行具有疏暢作用。此類 藥物以薤白、降香為代表藥，此類藥物還包括乳香、桂枝、檀香、細 辛、麝香、水片、馬錢子、麻黃、旋覆花、薄荷、桑葉、菊花、柴胡、 升麻、藿香、佩蘭、厚樸、陳皮、青皮、木香、香附、枳實、
試驗代表藥物柴胡實驗題目柴胡對高血壓大鼠神經內分泌免疫系統的影響 目的觀察柴胡對高血壓大鼠神經、內分泌、免疫等多項微觀指標 的影響，以探討柴胡治療高血壓的作用機制。
方法所有動物均按l: l比例隨機分為兩組，實驗組與空白對照組， 療程為1個月。實驗采用高效色譜儀測定血漿去甲腎上腺素(NE)、腎上 腺素(E)、多巴胺(DA)含量；采用放免法測定血漿(3-內啡呔、ET、 N0、 降鈣素基因相關肽、神經肽Y等；采用激光散射比濁法測定血漿免疫球 蛋白IgG、 IgA;
結果實驗組的NE、 ET、神經肽Y、 (3 -內啡呔等縮血管物質減少； 而腎上腺素、多巴胺、N0、降鈣素基因相關肽等擴血管物質含量增加， 血漿免疫球蛋白IgG、 IgA兩組無顯著性差異。
結論柴胡可能是通過調節神經內分泌系統，改善血管的舒張功能 而起到降壓作用的。
實施例3、一類屬于化痂通絡類并通過調節NEI網絡以治療血管性疾 病的中藥。
化瘀通絡藥主要用于絡脈瘀阻。其代表藥物有水蛭、雞血藤、土鳘 蟲，此類藥物還包括當歸、桃仁、虻蟲、大黃、丹參、川穹、紅花、 延胡索、郁金、益母草、牛膝、三七、五加皮、丹皮、元胡、乳香、沒 藥、僵蠶、水紅花子、王不留行、五靈脂、延胡索。
試驗代表藥物土鱉蟲
實驗題目土鳘蟲對實驗性動脈粥樣硬化家兔血管內皮功能障礙的
影響
目的觀察土鱉蟲對實驗性動脈粥樣硬化家兔血管內皮功能障礙的 影響；
方法復制家兔動脈粥樣硬化模型，測定內皮細胞抗過氧化損傷， 抗血栓形成，以及血管活性多肽的表達；
結果土鱉蟲能降低血清過氧化脂質含量，升高血漿前列腺素(PGI2 )、 一氧化氮(NO)和降鈣素基因相關肽水平，降低血栓素A2 (TXA2)水平，并可拮抗內皮素-mRNA(ET-mRNA)在主動脈內膜中內皮細胞(EC )、平滑肌 細胞(SMC)、巨噬細胞的過度表達；
結論提示土鱉蟲通過對NEI網絡中的信息分子調節進而改善血管 內皮功能，可能是其抗動脈粥樣硬化作用的重要機制之一。
實施例4、 一類屬于散結通絡類并通過調節NEI網絡以治療血管性疾 病的中藥。
散結通絡藥常用于邪氣稽留絡脈，瘀血與痰濁凝聚成形息而成積的 病變。其代表藥物有鱉甲、莪術，此類藥物還包括穿山曱、三棱、山 楂核、橘核、露蜂房、斑蟊、牡蠣、龍骨、血竭、鬼箭羽、海藻、昆布。
試驗代表藥物莪術
實驗題目莪術水提液抗大鼠動脈粥樣硬化的研究
目的觀察莪術水提液抗動脈粥樣硬化的作用；
方法采用經典喂養法復制家兔動脈粥樣硬化的模型，喂高脂飼料， 同時灌胃莪術水提物連續12周。實驗結束后采血測定一氧化氮、P物質、 內皮素、血管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-3，白細胞介素-8、巨 噬細胞集落刺激因子(MCSF)及腫瘤壞死因子ot (TNF- a );
結果莪術可明顯升高血清一氧化氮、P物質，降低血清內皮素、血 管內皮生長因子(VEGF)、白細胞介素-3,白細胞介素-8、巨噬細胞集落 刺激因子(MCSF)及腫瘤壞死因子a (TNF - a )的水平；
結論莪術水提液可通過調節NEI網絡中的神經遞質、細胞因子等 信息分子，抑制炎癥反應，改善血管內皮功能而發揮抗動脈粥樣硬化的 作用。
實施例5、 一類屬于祛痰通絡類并通過調節NEI網絡以治療血管性疾 病的中藥。
祛痰通絡類藥常用于以痰濕為主的絡脈瘀阻。其代表性藥物有白附 子、白芥子、竹瀝，此類藥物還包括皂莢、天南星、天竺黃、絲瓜絡、 蒼術、白豆蔻、砂仁、草豆蔻、半夏、杏仁、桔梗、款冬花、蘇子、貝母、枇杷葉。
試驗代表藥物天竺黃
實驗題目天竺黃對高脂血癥致血管內皮細胞損傷作用的研究 目的觀察天竺黃對高脂血癥致血管內皮細胞損傷的影響； 方法選用健康雄性的日本大耳白兔，隨機分為對照組、模型組、 中藥組，給與動物高脂飲食喂養建立高脂血癥模型，模型成功后，中藥 組給予天竺黃水提物灌胃，各組于6周后處死動物，采集動物血液及胸 主動脈標本，檢測低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、單核細胞趨化蛋白-1、 c反應蛋白、細胞間粘附分子、內皮素及受體的表達、y -干擾素等指標； 結果中藥組與模型組相比，其血液及組織中的高密度脂蛋白、y -干擾素升高明顯，而單核細胞趨化蛋白-1、 c反應蛋白、細胞間粘附分 子、內皮素及受體的表達呈不同程度的降低；
結論天竺黃對高脂血癥致血管內皮細胞的損傷具有明顯的保護作 用，這種保護作用可能是通過調節nei網絡實現的。
實施例6、 一類屬于祛風通絡類并通過調節nei網絡以治療血管性疾 病的中藥。
祛風通絡類藥是運用辛散祛風或息風止痙的入絡藥物，治療風邪襲 絡所致的抽搐、痙攣、動搖、震顫等病證。其代表性的藥物有鉤藤、蜈 蚣、地龍，此類藥物還包括僵蠶、羚羊角、全蝎、蟬蛻、烏梢蛇、雷 公藤、忍冬藤、青風藤、海風藤、絡石藤、天仙藤、菊花、荊芥、防風、 蘇葉、天麻、石決明、羌活、獨活、威靈仙、秦艽。
試驗代表藥物地龍
實驗題目地龍抗家兔動脈粥樣硬化的研究
目的觀察地龍水提物抗動脈粥樣硬化的作用；
方法采用經典喂養法復制家兔動脈粥樣硬化的模型，喂高脂飼料， 同時灌胃地龍水提物連續12周，實驗結束耳采血測定一氧化碳、內皮素、 血管緊張素ii、神經肽y,白細胞介素-2,白細胞介素-10，觀察病理， 流式細胞儀檢測平滑肌細胞增殖周期；
結果地龍可明顯升高血清一氧化碳和白細胞介素-10水平，降低內皮素、血管緊張素II、神經肽Y以及白細胞介素-2,抑制血管平滑肌細 胞的分裂、增殖；
結論地龍可通過調節NEI網絡中的共有信息分子的表達，改善血 管內皮功能，抑制血管平滑肌的增殖而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
實施例7、 一類屬于解毒通絡類并通過調節NEI網絡以治療血管性疾 病的中藥或含有此類中藥的組合藥。
解毒通絡類常用于毒邪滯于絡脈引起的病證。其代表性的藥物有牛 黃，此類藥物還包括土茯薈、石膏、知母、犀角、龍膽草、夏枯草、 金銀花、連翹、板藍根、大青葉、蒲公英、黃茶、黃連、黃柏、山梔、 白頭翁、玄參、赤芍、白花蛇舌草。
試驗代表藥物土茯茶
實驗題目土茯蒼對糖尿病腎病大鼠神經內分泌系統的作用
目的觀察土茯苓對糖尿病腎病大鼠神經內分泌系統的調節作用；
方法利用尾靜脈注射鏈脲霉素(STZ)方法，建立糖尿病大鼠動物
模型，研究土茯苓對大鼠血糖、胰高血糖素、垂體生長激素、紅細胞免
疫粘附、下丘腦神經遞質等指標的影響；
結果土茯蒼有降低血漿胰高血糖素、垂體生長激素、提高紅細胞 免疫粘附功能等作用，而且這種作用的實現與抑制下丘腦多巴胺能神經 元和腎上腺素能神經元功能異?；钴S有關。
結論通過調節NEI網絡中的神經內分泌功能及紅細胞免疫粘附功 能是土茯茶治療糖尿病腎病的重要機制之一 。
實施例8、 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中任 選兩類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥。
試驗代表藥物人參+丹參(1: 1)
目的觀察該復方對急性心肌梗死大鼠交感神經遞質及腎素-血管緊 張素系統(RAS)的影響。
方法通過大鼠結扎左冠狀動脈前降支(LAD)造成心肌梗死動物模 型，測定心肌梗死面積，血清去甲腎上腺素(NE)及腎上腺素(E)含量，
17血清血管緊張素轉化酶(ACE)及血漿腎素(R)活性。
結果該復方對急性心"幾梗死后24h大鼠可明顯縮小心力幾梗死面積， 明顯降低血清NE、 E含量及血清ACE和血漿R活性。
結論該復方對急性心肌缺血具有保護作用，可能與其抑制交感-腎 上腺髓質過度興奮，減少兒茶酚胺(CA)大量分泌及其抑制RAS激活， 減少血管緊張素II生成，調節NEI網絡^/L制有關。、
實施例9、一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中任 選三類藥物中的 一種或幾種的中藥組合藥。
實驗代表藥物蜈蛤+半夏+全蝎(2: 1: 2) 目的觀察該復方抗動脈粥樣硬化的作用；
方法采用經典喂養法復制家兔動脈粥樣硬化的模型，喂高脂飼料， 同時灌胃該復方連續12周，實驗結束耳采血測定一氧化氮、內皮素、血 管緊張素II、神經肽Y,白細胞介素-2,白細胞介素-10，觀察病理，流 式細胞儀檢測平滑肌細胞增殖周期；
結果:.該復方可明顯升高血清一氧化氮和白細胞介素-10水平，降低 內皮素、血管緊張素II、神經肽Y以及白細胞介素-2，抑制血管平滑肌
細胞的分裂、增殖；
結論此復方可通過調節NEI網絡中的共有信息分子，改善血管內 皮功能，抑制血管平滑肌的增殖而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。
實施例10、 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中 任選四類藥物中的 一種或幾種的中藥組合藥。
試驗代表藥物蜈蛤+天南星+雞血藤+枳實(1: 1: 3: 2) 目的觀察該復方對NEI網絡在冠狀動脈痙攣調節作用中的影響； 方法選用健康日本大耳白兔，隨機分為對照組、痙攣組、通絡組， 運用高脂飲食喂養四周后，耳緣靜脈注射麥角新堿建立冠脈痙攣模型， 并于注藥后O. 5h、 lh、 4h、 8h、 12h、 24h分別處死動物，采集血液、冠 狀動脈標本，檢測血液及組織中內皮素(ET)、去甲腎上腺素(NE)、 一氧化氮(N0)、神經肽Y、血管加壓素(AVP)、腫瘤壞死因子、白介素-l、 內皮型一氧化氮合酶(eN0S)的活性等指標的變化，免疫組織化學方法 檢測內皮型一氧化氮合酶(eN0S)及血管緊張素轉換酶UCE)的表達；
結果與痙攣組相比，通絡組血液及組織中的ET、 NE、 ACE、神經肽 Y、 AVP、腫瘤壞死因子、白介素-1等水平有不同程度的降低，N0水平 有所升高，動脈內皮組織中eNOS表達呈強陽性，而ACE表達有所減弱；
結論該復方可在一定程度上緩解冠狀動脈痙攣，其發揮作用的機 制可能與調節NEI網絡有關。
實施例11、 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中 任選五類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥。
試驗代表藥物蜈蚣+半夏+水蛭+人參+桂枝(2: 1: 2: 1: 3) 目的觀察此復方對大鼠慢性心肌梗塞模型的療效； 方法選用SD大鼠，隨機分為對照組、模型組和通絡組，運用高脂 飲食加Ameroid環冠脈縮窄法建立慢性心肌梗塞模型，于兩周(血脂增 高時)給與以上三種藥物的復方灌胃，并分別于4、 8、 12、 16周處死動 物采集血液及胸主動脈、心臟標本，檢測血漿及組織中的一氧化氮、S0D、 MDA、 ET、血管緊張素II、 IL-IO、 IL-6等的變化，光鏡下觀察心肌梗塞 的面積、；
結果與模型組相比，通絡組光鏡下心肌梗塞的面積有所減小，血 漿及主動脈組織中一氧化氮、IL-IO含量、SOD活性明顯升高，而MDA、 ET、血管緊張素II、 IL-6水平顯著降低；
結論該復方對慢性心肌梗塞有一定的作用，其發揮作用的機制是 通過調節NEI網絡中的信息分子來實現的。
實施例12、 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中 任選六類藥物中的一種或幾種的中藥組合藥。
試驗代表藥物黃芪+ 土茯苓+獨活+川穹+鱉曱+天南星(1: 2: 1: 2: 0.5: 2)目的觀察該復方對糖尿病腎病大鼠神經內分泌系統的調節作用及 紅細胞免疫粘附功能的影響；
方法利用尾靜脈注射鏈脲霉素(STZ)方法，建立糖尿病大鼠動物 模型，研究該復方對大鼠血糖、胰高血糖素、垂體生長激素、紅細胞免 疫粘附、下丘腦神經遞質等指標的影響；
結果此復方有降低空腹血糖、血漿胰高血糖素、垂體生長激素、 提高紅細胞免疫粘附功能等作用，而且這種作用的實現與抑制下丘腦多 巴胺能神經元和腎上腺素能神經元功能異常活躍有關。
結論通過調節NEI網絡中的神經內分泌功能及紅細胞免疫粘附功 能是該復方治療糖尿病腎病的重要機制之一 。
實施例13、 一類通過調節NEI網絡以治療血管性疾病的七類藥物中 任選七類藥物中的 一種或幾種的中藥組合藥。
試驗代表藥物蜈蚣+半夏+水蛭+人參+桂枝+鱉甲+赤芍(2: 1: 2: 2: 1: 0.5: 1)
目的觀察此復方對大鼠慢性心肌梗塞模型的療效；
方法選用SD大鼠，隨機分為對照組、模型組和通絡組，運用高脂 飲食加Ameroid環冠脈縮窄法建立慢性心肌梗塞模型，于兩周(血脂增 高時)給與以上三種藥物的復方灌胃，并分別于4、 8、 12、 16周處死動 物采集血液及胸主動脈、心臟標本，檢測血漿及組織中的一氧化氮、S0D、 MDA、 ET、血管緊張素II、 IL-IO、 IL-6等的變化，光鏡下觀察心肌梗塞 的面積；
結果與模型組相比，通絡組光鏡下心肌梗塞的面積有所減小，血 漿及主動脈組織中一氧化氮、IL-IO含量、SOD活性明顯升高，而MDA、 ET、血管緊張素II、 IL-6水平顯著降低；
結論該復方對慢性心肌梗塞有一定的作用，其發揮作用的機制可 能是通過調節NEI網絡中的信息分子來實現的。
以上根據具體實施方案舉例說明了本發明，但本領域的技術人員清楚，在不偏離本發明的精神和范圍的情況下，可以在本發明的基礎上做 出許多變化和改動，這些變化和改動包括在本發明的范圍內。
權利要求
1.作用于NEI網絡的信息分子及其受體、或影響共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物在制備治療血管病變的藥物中的應用，其中所述藥物為柴胡、土鱉蟲、莪術、地龍或土茯苓，或它們的任意組合物。
2. 根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述血管病變為心腦 血管疾病。
3. 根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述血管病變為高血壓，冠心病，糖尿病，高脂血癥，或臨床上與動脈硬化、血栓、微循環 障礙有關的疾病。
4. 根據權利要求3所述的應用，其特征在于，所述柴胡、土鱉蟲、 莪術、地龍和土茯茶中任意兩種組合的組合物中，任意兩種組分的重量 比為0. 1-2: 0. l-2。
5. 根據權利要求4所述的應用，其特征在于，所述任意兩種組分的 重量比為0. 5-1. 5: 0. 5-1. 5。
6. 根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述任意兩種組分的 重量比為0. 8-1. 2: 0. 8-1. 2。
7. 根據權利要求l所述的應用，其特征在于，所述藥物為其單味中 藥或其組合物、或其化學有效成分或其化學有效成分的組合物可選擇地 與 一種或多種藥用輔料結合制成的制劑。
全文摘要
本發明提供了已知能積極作用于NEI網絡共有的信息分子及其受體、或影響共有信息分子及其受體的信號轉導通路的藥物(包含單味中藥、中藥組合物及其制劑、化學有效成分、藥用組合物及其制劑、生物有效成分、藥用組合物及其制劑的物質)在制備治療血管病變的藥物中的應用；還提供了一類通過積極作用于NEI網絡共有的所說的信息分子及其受體、或積極影響所說共有信息分子及其受體的信號轉導通路、從而治療血管病變的新藥物；還進一步提供了這些藥物的制備方法。
文檔編號A61K36/88GK101548997SQ20091013032
公開日2009年10月7日 申請日期2005年10月8日 優先權日2005年10月8日
發明者吳以嶺 申請人:河北以嶺醫藥研究院有限公司