專利名稱：含有噻吩并吡啶衍生物和HMG－CoA還原酶抑制劑的抗血栓形成和抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有噻吩并吡啶衍生物和HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合作為活性成分的藥物組合物。
更具體地講，本發(fā)明的主題是含(a)下式的噻吩并吡啶衍生物或其藥用鹽之一
其中R是H或(C1-C4)烷氧羰基；以及(b)一種HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物。
式(Ⅰ)的噻吩并吡啶衍生物是已知的血小板凝聚的有效抑制劑，它與其它血小板凝聚抑制劑的作用機(jī)理不同。
這些化合物，特別是5-(2-氯芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，式(Ⅰ)中的R=H，下文中以其國(guó)際非標(biāo)準(zhǔn)命名(INN)稱為“噻氯匹定”，以其鹽酸鹽形式使用；(+)-[(S)-α-(2-氯苯基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基乙酸甲酯]，式(Ⅰ)中R=甲氧羰基，下文中以其國(guó)際非標(biāo)準(zhǔn)命名稱為“氯吡格雷”，以其硫酸氫鹽的形式使用，它們都是令人注目的抗血栓形成劑(Gent等.,Lancet,1989,8649,1215-1220；J-M.Herbert等，心血管藥物綜述(Cardiovasc.Drug Rev.),1993,11,180-188)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過式(Ⅰ)的噻吩并吡啶衍生物和一種HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合用藥，觀察到這兩種成分的抗動(dòng)脈粥樣硬化能力加強(qiáng)，特別是對(duì)兔動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，這兩種活性成分具有加和和/或協(xié)同作用。
還發(fā)現(xiàn)式(Ⅰ)噻吩并吡啶衍生物和一種HMG-CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合用藥提供了這兩種活性成分在動(dòng)脈血栓形成動(dòng)物模型中的加強(qiáng)和/或協(xié)同活性，可預(yù)計(jì)其具有臨床抗血栓形成活性，可用于預(yù)防或治療。
因此，按照本發(fā)明，治療有效量的式(Ⅰ)的噻吩并吡啶衍生物或其藥用鹽之一[組分(a)]，與治療有效量的一種HMG-CoA還原酶抑制劑[組分(b)]聯(lián)合制備藥物組合物，該組合物用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、血管成形術(shù)后再狹窄或由其導(dǎo)致的血栓形成并發(fā)征。
含式(Ⅰ)的噻吩并吡啶和一種HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合形式的劑量單位中，組分(a)的治療有效量可以為10至250mg(以游離堿或鹽的形式計(jì)算)，而成分(b)的治療有效量為2至50mg。
按照本發(fā)明，式(Ⅰ)的噻吩并吡啶衍生物優(yōu)選選自噻氯匹定及其藥用鹽，特別是噻氯匹定鹽酸鹽，以及氯吡格雷及其藥用鹽，特別是氯吡格雷硫酸氫鹽。
當(dāng)劑量單位中的組分(a)是噻氯匹定鹽酸鹽時(shí)，此活性成分在劑量單位中的量可有利地在100至250mg之間變化，所述活性成分的量?jī)?yōu)選為150、175、200、225或250mg每劑量單位。
當(dāng)劑量單位中的組分(a)是氯吡格雷硫酸氫鹽時(shí)，此活性成分在劑量單位中的量可有利地在10至75mg(以游離堿計(jì)算)之間變化，所述活性成分的量?jī)?yōu)選為25、35、50、65或75mg游離堿每劑量單位。
按照本發(fā)明，HMG-CoA還原酶抑制劑選自以下化合物是有利的(ⅰ)式(Ⅱ)的萘衍生物
其中R1和R2是羥基或者一起形成氧原子，R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)鏈烯基、苯基或苯基(C1-C3)烷基而R4是氫原子或甲基或羥基；
(ⅱ)其中R1和R2為羥基的式(Ⅱ)化合物的藥用鹽；(ⅲ)式(Ⅲ)的吲哚衍生物
其中--取代基R0和R′之一是結(jié)構(gòu)如下的基團(tuán)
其中Q4是氫原子、氯原子或氟原子或(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(但不是叔丁氧基)、三氟甲基、苯氧基或芐氧基，Q5是氫原子、氯原子或氟原子或苯氧基或芐氧基，Q5a是氫原子、氯原子或氟原子或甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；而R0和R′中的另一個(gè)取代基是伯或仲(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芐基、2-苯乙基或3-苯丙基；--Q2是氫原子、氟原子、氯原子或(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基(不是叔丁氧基)、三氟甲基、苯氧基或芐氧基；--Q3是氫原子、氟原子、氯原子或(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、苯氧基或芐氧基；--X是亞甲基、亞乙基或1,3-亞丙基；--Q6是氫原子或(C1-C3)烷基；其限制條件是(1)當(dāng)R4是氫原子時(shí)Q5和Q5a是氫原子，(2)當(dāng)Q5是氫原子時(shí)Q5a是氫原子，(3)Q4和Q3不同時(shí)為三氟甲基、苯氧基或芐氧基，(4)當(dāng)Q2是氫原子時(shí)Q3是氫原子，
(5)Q2和Q3不同時(shí)為三氟甲基、苯氧基或芐氧基；(ⅳ)式(Ⅲ)化合物的藥用酯，(ⅴ)式(Ⅲ)化合物的藥用鹽，(ⅵ)式(Ⅲ)化合物的δ-內(nèi)酯，(ⅶ)式(Ⅳ)的四唑衍生物
其中--Q1和Q1′為氫原子、鹵原子或(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基；--Q7、Q7′、Q8和Q8′為氫原子、鹵原子或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；--Q9為氫原子或(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基烷基或(2-甲氧基乙氧基)甲基；(ⅷ)式(Ⅳ)化合物的藥用鹽，(ⅸ)式(Ⅳ)化合物的δ-內(nèi)酯，(ⅹ)式(Ⅴ)的吡啶衍生物
(ⅹⅰ)式(Ⅴ)化合物的藥用鹽，(ⅹⅱ)式(Ⅴ)化合物的δ-內(nèi)酯，
(ⅹⅲ)式(Ⅵ)的吡咯衍生物
(ⅹⅳ)式(Ⅵ)化合物的藥用鹽，(ⅹⅴ)式(Ⅵ)化合物的δ內(nèi)酯。
式(Ⅱ)至(Ⅵ)的化合物具有至少兩個(gè)手性碳原子，式(Ⅱ)至(Ⅴ)化合物還可能存在順式或反式形式。組分(b)可選自式(Ⅱ)至(Ⅵ)化合物的異構(gòu)體或其混和物。
化和物(Ⅱ)至(Ⅵ)在文獻(xiàn)中已有描述。具體地講，式(Ⅲ)的吲哚衍生物描述于WO84/02131，式(Ⅳ)的四唑衍生物描述于EP658550，式(Ⅴ)的吡啶衍生物描述于DE4040026而式(Ⅵ)的吡咯衍生物描述于EP409281。
R4為氫原子或甲基的式(Ⅱ)的萘化合物描述于EP33538，或可按照該文獻(xiàn)中描述的方法制備，通過半合成，或一些情況下通過全合成，例如美伐他汀的合成(美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志)(J.Am.Chem.Soc.),1981,6538；出處同上，1982,4251)或洛伐他汀的合成(四面體通訊(Tetrahedeon Letters.)1983,24,1811)。西伐他停也描述于EP33538。
R4為羥基的式(Ⅱ)的萘化合物描述于GB2077264。在這些化合物中，以鈉鹽形式使用的普伐他汀是特別有利的組分(b)。
在式(Ⅲ)的吲哚中，R0是4-氟苯基、R′是異丙基、X是亞乙基而Q2、Q3和Q6為氫原子的化合物，其外消旋體或旋光活性(E)形式，及其藥用鹽，是本發(fā)明藥物組合物的特別有利的組分(b)。
在式(Ⅳ)的四唑衍生物中，Q1和Q1′都是氟原子，Q7、Q7′、Q8和Q8′為氫原子而Q9是甲基的化合物，其外消旋體或旋光活性(E)形式，優(yōu)選(βR),(δS)，及其藥用鹽，特別是與氨基酸的鹽，也是本發(fā)明藥物組合物的特別有利的組分(b)。
式(Ⅴ)的吡啶衍生物，其外消旋體或旋光活性(E)形式，優(yōu)選(βR),(δS)，或cerivastatin及其藥用鹽，也是本發(fā)明藥物組合物的特別有利的組分(b)。
式(Ⅵ)的吡咯衍生物的δ-內(nèi)酯，稱為atorvastatin，為本發(fā)明藥物組合物的有利的組分(b)。
按照對(duì)本發(fā)明有利的方面，本發(fā)明的組合物含有噻氯匹定鹽酸鹽作為組分(a)和西伐他停或普伐他汀鈉鹽作為組分(b)。優(yōu)選該組合物含100至250mg的噻氯匹定鹽酸鹽和10至40mg的西伐他停或普伐他汀鈉鹽。
按照對(duì)本發(fā)明另一有利的方面，本發(fā)明的組合物含有氯吡格雷硫酸氫鹽作為組分(a)和西伐他停或普伐他汀鈉鹽作為組分(b)。優(yōu)選該組合物含有10至75mg(以游離堿形式計(jì)算)氯吡格雷硫酸氫鹽和10至40mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽。
對(duì)本發(fā)明的活性成分的聯(lián)合形式進(jìn)行了藥理學(xué)研究。
對(duì)兔頸動(dòng)脈去內(nèi)皮后出現(xiàn)的組成性血管壁肌細(xì)胞的增殖進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。簡(jiǎn)言之，用合成飼料喂養(yǎng)重2.5至3kg的新西蘭兔，該飼料中含有2％膽固醇和6％花生油。用氯吡格雷(5mg/kg/天)通過口服途徑處理動(dòng)物。同時(shí)給動(dòng)物口服西伐他停(5mg/kg/天)。內(nèi)皮損傷2天前使用這些化合物并每天用藥連續(xù)2周。按照已述方法(Fishman等，Lab.Invest.,1975,32,339-347；Herbert等，1993,13,1171-1179)通過風(fēng)干引起兔頸動(dòng)脈的肌內(nèi)膜增殖。用戊巴比妥鈉(30mg/kg，靜脈內(nèi)給藥)靜脈麻醉動(dòng)物并將左頸動(dòng)脈分離。將皮下注射器(27號(hào))插入動(dòng)脈的近端及遠(yuǎn)端。將這樣分離的動(dòng)脈部分中的血液排出并用生理血清洗滌，通過通入干燥空氣流(240ml/分鐘，5分鐘)引起內(nèi)皮損傷。然后抽出針頭，重建血循環(huán)并縫合傷口。損傷14天后，將動(dòng)物麻醉(戊巴比妥鈉，30mg/kg，靜脈內(nèi)給藥)。分離動(dòng)脈段，用生理血清沖洗并在10％甲醛溶液中孵育18小時(shí)。然后在乙醇中將動(dòng)脈段脫水，浸于石蠟中，用切片機(jī)切片并用蘇木精-曙紅染色。通過成象分析(Biocom Imagenia5000，法國(guó)里昂)對(duì)中層和內(nèi)膜表面進(jìn)行定量分析。
表1結(jié)果表明氯吡格雷和西伐他停(5mg/kg/天)每天給兔口服給藥抑制了空氣流處理內(nèi)皮發(fā)生損傷后的組成性平滑肌細(xì)胞增殖。
在所有情況下，氯吡格雷和西伐他停的聯(lián)合給藥對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖產(chǎn)生了顯著的協(xié)同作用。即當(dāng)這些產(chǎn)物以聯(lián)合形式給藥時(shí)，得到的抗增殖作用總比兩個(gè)實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物分別給藥的簡(jiǎn)單加和作用大。
表1產(chǎn)物單獨(dú)或以聯(lián)合形式對(duì)血管內(nèi)皮損傷后組成性肌內(nèi)膜增殖的作用
表中數(shù)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(n=10)。
此外，通過兔頸動(dòng)脈和頸靜脈之間植入的動(dòng)靜脈短路中的絲線上血栓的形成實(shí)驗(yàn)顯示本發(fā)明聯(lián)合形式的抗血栓形成作用，如Umetsu等(Thromb.Haemostas.,1978,39,74-83)所描述的方法。處理重2.5至3kg的新西蘭兔。通過皮下使用戊巴比妥鈉(30mg/kg)麻醉這些動(dòng)物。將兩個(gè)長(zhǎng)12cm(內(nèi)徑0.6mm；外徑0.9mm)的聚乙烯管通過長(zhǎng)6cm(內(nèi)徑0.9mm)其中含5cm長(zhǎng)絲線的管在中間連接。將它們置于右頸動(dòng)脈和左頸靜脈之間。將此短路的中間部分放置到位，短路中的血循環(huán)20分鐘后抽出。然后，確定絲線上存在血栓的重量。
與檢測(cè)通過空氣流造成的損傷后平滑肌細(xì)胞增殖作用的情況中的結(jié)果相同，氯吡格雷的抗血栓活性通過與西伐他停聯(lián)合得到加強(qiáng)。在這些情況下，與平滑肌細(xì)胞增殖的結(jié)果相同，觀察到顯著的協(xié)同作用。結(jié)果見表2。
表2
產(chǎn)物單獨(dú)或以聯(lián)合形式對(duì)兔動(dòng)靜脈短路中植入的絲線上動(dòng)脈血栓形成的作用
表中數(shù)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(n=5)。
將噻吩并吡啶和HMG-CoA還原酶抑制劑的聯(lián)合形式與常規(guī)藥物賦形劑混合配制為藥物組合物，該組合物可口服或非腸道使用，特別是口服。
所述藥物組合物也是本發(fā)明的主題，該組合物優(yōu)選為含有上述預(yù)定量的活性成分的劑量單位。口服給藥的單劑量形式包括片劑、明膠膠囊、粉劑、顆粒劑和微囊。
當(dāng)將固體組合物制成片劑時(shí)，主要活性成分與藥物載體如明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混和。片劑可用蔗糖或其它適宜材料包衣，或可制成緩釋或延遲釋放形式并連續(xù)釋放預(yù)定量的活性組分。
將活性成分與稀釋劑混和并將此混和物裝入軟或硬明膠膠囊中得到明膠膠囊制劑。
該活性成分還可任選地與一種或多種載體或添加劑一起配制為微囊形式。
聯(lián)合的活性成分還可與環(huán)糊精如α、β或γ-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精或甲基-β-環(huán)糊精一起以復(fù)合物的形式存在。
對(duì)于制備本發(fā)明藥物組合物的活性成分聯(lián)合形式的配制、聯(lián)合形式中成分(a)和(b)的特性應(yīng)予以考慮。成分(a)，即噻吩并吡啶，優(yōu)選以與藥用酸形成的加成鹽的形式使用。例如，優(yōu)選的成分(a)為噻氯匹定鹽酸鹽和氯吡格雷硫酸氫鹽，它們是酸性化合物。
與藥用酸形成的加成鹽形式的噻吩并吡啶與HMG-CoA還原酶抑制劑并不是化學(xué)不相容的。但是，后者中一些以堿金屬鹽的形式使用，例如普伐他汀鈉鹽。因此，優(yōu)選按照文獻(xiàn)中熟知的技術(shù)將化學(xué)成分保持分離狀態(tài)。
因此，含噻吩并吡啶和HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合形式的藥物劑型可以以，例如，透明或不透明的明膠膠囊的形式存在，該膠囊中含有兩個(gè)片劑，其中一個(gè)含有噻吩并吡啶而另一個(gè)含有HMG-CoA還原酶抑制劑。這種形式具有在通常使用的藥物劑型中兩種活性成分組成聯(lián)合形式的優(yōu)點(diǎn)，每個(gè)片劑可用膜包衣，這使兩種活性成分立即釋放或在不同時(shí)間內(nèi)編程釋放。
另一種形式可設(shè)計(jì)為含微囊混和物的膠囊，這些微囊中一些含有噻吩并吡啶而另一些含有HMG-CoA還原酶抑制劑，所述微囊可用膜包衣，使活性成分立即釋放或編程釋放。
含本發(fā)明聯(lián)合形式的藥物劑型可以是雙層或三層片劑，特別是通過將產(chǎn)物進(jìn)行一次以上壓制制備的片劑。這些劑型可以是雙層片劑，層與層中間是分離的，例如，被膜分離，或者一種片劑包在另一種片劑內(nèi)，如果合適，這兩部分著不同顏色。
本發(fā)明聯(lián)合形式的另一種藥物劑型可為雙層明膠膠囊，由內(nèi)明膠膠囊和外明膠膠囊組成，其中內(nèi)明膠膠囊中含有一種或兩種組分，外明膠膠囊中含有第一個(gè)膠囊及其它組分。在這種情況下，優(yōu)選內(nèi)膠囊含有HMG-CoA還原酶抑制劑而外膠囊含有噻吩并吡啶。這類藥物劑型描述于US5310555。
對(duì)于本發(fā)明的聯(lián)合形式，本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選含有250mg噻氯匹定鹽酸鹽和20mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；250mg噻氯匹定鹽酸鹽和15mg西伐他停或15mg普伐他汀鈉鹽；200mg噻氯匹定鹽酸鹽和15mg西伐他停或15mg普伐他汀鈉鹽；175mg噻氯匹定鹽酸鹽和20mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；175mg噻氯匹定鹽酸鹽和15mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；250mg噻氯匹定鹽酸鹽和10mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；200mg噻氯匹定鹽酸鹽和10mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；175mg噻氯匹定鹽酸鹽和10mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽。含250g噻氯匹定鹽酸鹽和20mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽的聯(lián)合形式還可用于急性治療。
按照本發(fā)明的另一聯(lián)合形式，藥物劑型優(yōu)選含有87.5mg氯吡格雷硫酸氫鹽和20mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；81.25mg氯吡格雷硫酸氫鹽和20mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；87.5mg氯吡格雷硫酸氫鹽和15mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；81.25mg氯吡格雷硫酸氫鹽和15mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；62.5mg氯吡格雷硫酸氫鹽和20mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；62.5mg氯吡格雷硫酸氫鹽和15mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；93.75mg氯吡格雷硫酸氫鹽和10mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；87.5mg氯吡格雷硫酸氫鹽和10mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；81.25mg氯吡格雷硫酸氫鹽和10mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽；62.5mg氯吡格雷硫酸氫鹽和10mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽。含87.5mg氯吡格雷硫酸氫鹽和20mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽的聯(lián)合形式還可用于急性治療。
本發(fā)明的藥物組合物特別適于治療如下病理狀態(tài)，例如，心血管和腦血管系統(tǒng)紊亂，如與動(dòng)脈粥樣硬化或糖尿病有關(guān)的血栓形成疾病，例如不穩(wěn)定心絞痛，中風(fēng)，動(dòng)脈血管成形術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或金屬血管內(nèi)修補(bǔ)術(shù)后的再狹窄，與血栓溶解后的血栓再形成、梗阻、局部缺血性癡呆、外周動(dòng)脈疾病、血透析、心房纖維性顫動(dòng)、或者使用人造血管或冠狀動(dòng)脈橋、或穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛有關(guān)的血栓形成疾病。
實(shí)施例1噻氯匹定/西伐他停聯(lián)合形式(200mg/20mg)1．雙層片劑第一層噻氯匹定(鹽酸鹽)200.00mg微晶纖維素 69.88mg改性玉米淀粉31.20mg聚維酮 6.24mg枸櫞酸 3.12mg硬脂酸 0.78mg硬脂酸鎂0.78mg第二層西伐他停20.00mg丁基化羥基茴香醚0.04mg抗壞血酸5.00mg枸櫞酸 2.50mg微晶纖維素 10.00mg預(yù)凝膠化的玉米淀粉 20.00mg乳糖141.50mg硬脂酸鎂1.00mg甲基羥丙基纖維素1.65mg羥丙基纖維素1.65mg二氧化鈦1.50mg滑石0.60mg黃色氧化鐵 0.092mg紅色氧化鐵 0.023mg2．方法·通過濕法制粒制備噻氯匹定顆粒。
·通過濕法制粒制備西伐他停顆粒。
·將這兩種顆粒在一定壓力下壓制，制備雙層片劑。
實(shí)施例2氯吡格雷/西伐他停聯(lián)合形式(50mg/10mg)1．雙層片劑第一層氯吡格雷硫酸氫鹽 65.00mg(即50mg堿)無水乳糖 72.20mg改性玉米淀粉 7.00mgMacrogel6000 5.00mg微晶纖維素8.60mg氫化蓖麻油2.20mg第二層西伐他停 10.00mg丁基化羥基茴香醚 0.02mg抗壞血酸 2.50mg枸櫞酸1.75mg微晶纖維素5.00mg預(yù)凝膠化的玉米淀粉10.00mg乳糖 70.75mg硬脂酸鎂 0.50mg甲基羥丙基纖維素 0.825mg羥丙基纖維素 0.825mg二氧化鈦 0.75mg滑石 0.30mg黃色氧化鐵0.046mg紅色氧化鐵0.0115mg2．方法·通過干法制粒(壓緊)制備氯吡格雷顆粒。
·通過濕法制粒制備西伐他停顆粒。
·將這兩種顆粒在一定壓力下壓制，制備雙層片劑。
權(quán)利要求
1．含有以下成分的藥物組合物(a)下式的噻吩并吡啶衍生物或其藥用鹽之一
其中R是H或(C1-C4)烷氧羰基；以及(b)一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
2．權(quán)利要求1所述的組合物，其中組分(a)的劑量為10至250mg活性成分而組分(b)的劑量為2至50mg活性成分。
3．權(quán)利要求1所述的組合物，其中噻吩并吡啶衍生物為噻氯匹定鹽酸鹽。
4．權(quán)利要求3所述的組合物，其中噻氯匹定鹽酸鹽在劑量單位中的含量為100至250mg。
5．權(quán)利要求1所述的組合物，其中噻吩并吡啶衍生物是氯吡格雷硫酸氫鹽。
6．權(quán)利要求5所述的組合物，其中硫酸氫鹽在劑量單位中的含量為10至75mg(以游離堿計(jì)算)。
7．權(quán)利要求1所述的組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑選自下列化合物(ⅰ)式(Ⅱ)的萘衍生物
其中R1和R2是羥基或者一起形成氧原子，R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C10)鏈烯基、苯基或苯基(C1-C3)烷基而R4是氫原子或甲基或羥基；(ⅱ)其中R1和R2為羥基的式(Ⅱ)化合物的藥用鹽；(ⅲ)式(Ⅲ)的吲哚衍生物
其中--取代基R0和R′之一是結(jié)構(gòu)如下的基團(tuán)
其中Q4是氫原子、氯原子或氟原子或(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(但不是叔丁氧基)、三氟甲基、苯氧基或芐氧基，Q5是氫原子、氯原子、氟原子或苯氧基或芐氧基，Q5a是氫原子、氯原子、氟原子或甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；而R0和R′中的另一個(gè)取代基是伯或仲(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芐基、2-苯乙基或3-苯丙基；--Q2是氫原子、氟原子、氯原子或(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C4)烷氧基(不是叔丁氧基)、三氟甲基、苯氧基或芐氧基；--Q3是氫原子、氟原子、氯原子或(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、苯氧基或芐氧基；--X是亞甲基、亞乙基或1,3-亞丙基；--Q6是氫原子或(C1-C3)烷基；其限制條件是(1)當(dāng)R4是氫原子時(shí)Q5和Q5a是氫原子，(2)當(dāng)Q5是氫原子時(shí)Q5a是氫原子，(3)Q4和Q3不同時(shí)為三氟甲基、苯氧基或芐氧基，(4)當(dāng)Q2是氫原子時(shí)Q3是氫原子，(5)Q2和Q3不同時(shí)為三氟甲基、苯氧基或芐氧基；(ⅳ)式(Ⅲ)化合物的藥用酯，(ⅴ)式(Ⅲ)化合物的藥用鹽，(ⅵ)式(Ⅲ)化合物的δ-內(nèi)酯，(ⅶ)式(Ⅳ)的四唑衍生物
其中--Q1和Q1′為氫原子、鹵原子或(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或三氟甲基；--Q7、Q7′、Q8和Q8′為氫原子、鹵原子或(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；--Q9為氫原子或(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基烷基或(2-甲氧基乙氧基)甲基；(ⅷ)式(Ⅳ)化合物的藥用鹽，(ⅸ)式(Ⅳ)化合物的δ-內(nèi)酯，(ⅹ)式(Ⅴ)的吡啶衍生物
(ⅹⅰ)式(Ⅴ)化合物的藥用鹽，(ⅹⅱ)式(Ⅴ)化合物的δ-內(nèi)酯，(ⅹⅲ)式(Ⅵ)的吡咯衍生物
(ⅹⅳ)式(Ⅵ)化合物的藥用鹽，(ⅹⅴ)式(Ⅵ)化合物的δ內(nèi)酯。
8．權(quán)利要求7所述的組合物，其中HMG-CoA還原酶抑制劑選自西伐他停、普伐他汀鈉鹽、美伐他汀、洛伐他汀、cerivastatin、atorvastatin；式(Ⅲ)的吲哚衍生物，其中R0是4-氟苯基，R′是異丙基，X是亞乙基而Q2、Q3和Q6為氫，其為外消旋體或旋光活性(E)形式，所述吲哚衍生物的藥用鹽；式(Ⅳ)的四唑衍生物，其中Q1和Q1′各為氟原子而Q7、Q7′、Q8和Q8′各為氫原子，其為(βR),(δS)構(gòu)型的(E)形式，及所述四唑衍生物的藥用鹽。
9．權(quán)利要求2所述的組合物，其中組分(a)為噻氯匹定鹽酸鹽而組分(b)選自西伐他停和普伐他汀鈉鹽。
10．權(quán)利要求9所述的組合物，其中含有100至250mg噻氯匹定鹽酸鹽和10至40mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽。
11．權(quán)利要求2所述的組合物，其中組分(a)為氯吡格雷硫酸氫鹽而組分(b)選自西伐他停和普伐他汀鈉鹽。
12．權(quán)利要求11所述的組合物，其中含有10至75mg(以游離堿計(jì)算)氯吡格雷硫酸氫鹽和10至40mg西伐他停或普伐他汀鈉鹽。
13．下面的聯(lián)合形式在制備抗血栓形成藥物方面的用途，其中該聯(lián)合形式為(a)下式的噻吩并吡啶衍生物或其藥用鹽之一
其中R是H或(C1-C4)烷氧羰基；和(b)一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
14．下面的聯(lián)合形式在制備抗血栓形成藥物方面的用途，其中該聯(lián)合形式為(a)下式的噻吩并吡啶衍生物或其藥用鹽之一
其中R是H或(C1-C4)烷氧羰基；和(b)一種HMG-CoA還原酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物,其中含有(a)式(Ⅰ)的噻吩并吡啶衍生物或其藥用鹽之一,其中R是H或(C
文檔編號(hào)A61K31/365GK1228698SQ97197539
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1997年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月26日
發(fā)明者G·達(dá)斯特, J-M·赫伯特 申請(qǐng)人:薩諾費(fèi)公司