專利名稱：多潘立酮滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種具有胃腸促動力作用，用于治療消化不良，腹脹、噯氣、惡心、嘔吐等癥的藥物組合物，特別涉及以多潘立酮為原料制備而成的一種藥物組合物口服制劑。
背景技術：
多潘立酮(domperidone)是比利時Janson公司研制開發的胃動力和止吐藥，用于治療功能性、器質性、感染性等惡心、嘔吐和非潰瘍性消化不良，被列入《國家級化學醫藥新產品開發指南》，是國家有關部門建議集中力量攻關研制開發、實現國產化的產品。該藥于1978年首先在比利時上市后陸續在德、意、英、日、法等國上市，目前已在世界各國廣泛使用。我國于1986年引進該品，由西安楊森公司獨家進口原料生產制劑銷售，國內尚無廠家仿制成功。對于這樣一個上市21年，市場銷售額仍排列前茅產品是非常少見的。
消化系統疾病已成為困擾當今世界一大疾病之一，由于食物進入食道后在消化、吸收等方面發生障礙引發的一系列癥狀，嚴重的影響了人們的生活質量和工作質量，因此開發這類藥物成為藥物學家的目標。目前世界各國開發了抗酸藥、質子泵抑制劑、胃粘膜保護劑等產品來治療潰瘍性消化不良，但對于非潰瘍性消化不良并未引起足夠的重視，多潘立酮研制成功給胃動力學研究注入了新的內容。(參考資料俞兵，許偉明.多潘立酮的藥理和臨床.天津藥學2000年8月第12卷第3期18頁)根據部頒藥品標準WS1-(X-185)-97Z中給出的制備方法制備而成的多潘立酮片，是以多潘立酮為原料制備而成的一種口服制劑，具有胃腸促動力作用，用于治療消化不良，腹脹、噯氣、惡心、嘔吐等癥的口服片劑，經臨床驗證，療效確切，是臨床和家庭用于治療此類病癥的常用藥物。由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。

發明內容
本發明的目的，在于補充現有用于治療消化不良，腹脹、噯氣、惡心、嘔吐等癥的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，價格低廉，且在生產中無污染的藥物組合物口服制劑多潘立酮滴丸。本發明所涉及的多潘立酮滴丸，以多潘立酮為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發明所涉及的多潘立酮滴丸[制備方法]1.多潘立酮國內商品名嗎丁啉1.1英文名稱Domperidone1.2化學名稱5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶4-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮1.3分子量C22H24CIN5O22.基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，多潘立酮∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照配方所給出的比例，準確稱取多潘立酮和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有多潘立酮和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產的TZDW-1型滴丸機)，并調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別穩定達到所要求的溫度狀態時，將含有多潘立酮和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；7.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果多潘立酮(domperidone)是比利時Janson公司研制開發的胃動力和止吐藥，用于治療功能性、器質性、感染性等惡心、嘔吐和非潰瘍性消化不良，被列入《國家級化學醫藥新產品開發指南》，是國家有關部門建議集中力量攻關研制開發、實現國產化的產品。該藥于1978年首先在比利時上市后陸續在德、意、英、日、法等國上市，目前已在世界各國廣泛使用。我國于1986年引進該品，由西安楊森公司獨家進口原料生產制劑銷售，國內尚無廠家仿制成功。對于這樣一個上市21年，市場銷售額仍排列前茅產品是非常少見的。
由于制備技術等原因，大多數藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發揮，也直接影響著治療效果。另外，常規的口服劑型，如片劑、膠囊等，在制備過程中由于有制粒的工藝，因此會產生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環境造成一定污染。再者，常規口服制劑的生產工藝復雜，生產成本較高，從而使患者的用藥成本也隨之提高，不利于提高廣大患者的就醫能力，也不利于提高社會的總體健康水平。
本發明所涉及的多潘立酮滴丸與多潘立酮片相比具有以下有益效果1.本發明所涉及的多潘立酮滴丸，利用表面活性劑為基質，與多潘立酮原料一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發揮高效、速效作用等。
2.本發明所涉及的多潘立酮滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會在胃內產生任何殘留的有害物質，從而使得患者用藥更為安全，同時還具有用藥方便、準確的特點。
3.本發明所涉及的多潘立酮滴丸把多潘立酮與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩定性。
4.制備滴丸的生產工藝、設備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產效率高。同時生產車間無粉塵，也有利于勞動保護和環保。
5.制備滴丸的生產成本通常在同品種其它口服制劑的50％左右，且與口服液相比，滴丸的劑量準確，從而使得患者服用計量容易控制。
具體實施例方式
現以幾組具體實施例，就本發明所述多潘立酮滴丸的制備方法作進一步說明。
1.多潘立酮國內商品名嗎丁啉1.1英文名稱Domperidone1.2化學名稱5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮2.基質聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，多潘立酮∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，可得到不同規格的多潘立酮滴丸。
試驗1為了觀察多潘立酮與不同基質在1∶1的配比時所制得的多潘立酮滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將多潘立酮分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到13個含有多潘立酮與不同基質的藥物組合物實驗，并得到13組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察多潘立酮與不同基質在1∶3的配比時所制得的多潘立酮滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將多潘立酮分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到13個含有多潘立酮與不同基質的藥物組合物實驗，并得到13組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察多潘立酮與不同基質在1∶9的配比時所制得的多潘立酮滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將多潘立酮分別與聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到13個含有多潘立酮與不同基質的藥物組合物實驗，并得到13組不同的實驗結果見表3。
第二組混合基質的試驗1.多潘立酮國內商品名嗎丁啉1.1英文名稱Domperidone1.2化學名稱5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶4-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環狀糊精葡萄糖基轉移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環狀低聚糖；3.配比以g或kg為單位，按重量份計，藥物干粉∶基質＝1∶1～1∶9；4.按照[制備方法]4～7給出的過程進行制備，即可得到不同規格多潘立酮滴丸。
試驗4為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶1的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將多潘立酮分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶3的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將多潘立酮分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶9的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將多潘立酮分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶1的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將多潘立酮分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶3的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將多潘立酮分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶9的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將多潘立酮分別與4種不同混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶1的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將多潘立酮分別與4種不同的混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶3的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將多潘立酮分別與4種不同的混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察多潘立酮與混合基質在1∶9的配比時所制得的多潘立酮滴丸的質量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將多潘立酮分別與4種不同的混合基質相混合并使均勻，按照制備方法中規定的步驟進行制備，可得到4個多潘立酮與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表12。
表1多潘立酮與單一基質的組合實驗(多潘立酮∶基質＝1∶1)

表2多潘立酮與單一基質的組合實驗(多潘立酮∶基質＝1∶3)

表3多潘立酮與單一基質的組合實驗(多潘立酮∶基質＝1∶9)

表4多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶1)

表5多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶3)

表6多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶9)

表7多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶1)

表8多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶3)

表9多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶9)

表10多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶1)

表11多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶3)

表12多潘立酮與混合基質的組合實驗(多潘立酮∶混合基質＝1∶9)

1.由表中的結果可以看到當多潘立酮與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當多潘立酮與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態。
3.當多潘立酮與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標提高已不明顯。
4.復合基質的總體效果優于單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權利要求
1.一種用于治療消化不良的藥物組合物多潘立酮滴丸，以多潘立酮為原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成，其中1.1基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2配比以g或kg為單位，按重量份計，多潘立酮∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的多潘立酮滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種多潘立酮滴丸，其特征在于所述多潘立酮與基質的混合比例為1∶1～1∶5。
4.一種多潘立酮滴丸的制備方法，其特征在于由以下過程構成4.1原料多潘立酮4.2基質聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；4.3配比以g或kg為單位，按重量份計，多潘立酮∶基質＝1∶1～1∶9；4.4按照配方所給出的比例，準確稱取多潘立酮和基質，將其置于加熱容器內邊攪拌邊加熱，直至得到含有多潘立酮和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；4.5調整滴丸機的溫度控制系統，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；4.6待滴丸機滴頭和冷凝柱內冷凝劑的溫度分別達到所要求的溫度狀態時，將含有多潘立酮和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭罐內，滴入冷凝劑中，收縮成型即得。
5.如權利要求4所述多潘立酮滴丸的制備方法，其特征在于所述冷凝劑是甲基硅油或/和液體石蠟或/和植物油。
全文摘要
本發明涉及一種具有胃腸促動力作用，用于治療消化不良，腹脹、噯氣、惡心、嘔吐等癥的藥物組合物。本發明的目的，在于補充現有用于治療上述病癥口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，價格低廉，且在生產中無污染的藥物組合物口服制劑多潘立酮滴丸。本發明所涉及的多潘立酮滴丸，以多潘立酮為化學原料，與作為基質的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61K31/454GK1686128SQ200510064500
公開日2005年10月26日 申請日期2005年4月19日 優先權日2005年4月19日
發明者曲韻智, 徐俊福 申請人:北京正大綠洲醫藥科技有限公司