專利名稱：一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及介入醫學領域，具體地指一種以明膠為原料制備明膠海綿 穎粒栓塞劑的工藝背景技術介入醫學是近二十年發展起來的與內科、外科并駕齊驅的第三臨床醫 學學科。隨著現代醫學影像技術的發展，介入治療的范圍越來越廣。介入 醫學借助各種靈活清晰的影像技術及越來越強大的計算機后處理技術，全 方位剖析病灶，針對性引導性治療，不需要開刀就能精確，高效微創剪除 病痛。介入醫學發展到今天，已經分化出腫瘤介入、神經介入、心導管介 入、血管外科介入、非血管介入等專科化介入學科。腫瘤介入是借助于高清晰度的醫學影像儀引導，經小切口將導管置入 體的腫瘤部位，再通過供血動脈灌注抗腫瘤藥物或阻斷腫瘤組織的血氧， 使腫瘤缺少血氧后萎縮，達到治療目的。腫瘤介入的關鍵技術是用于阻斷腫瘤組織血氧的顆粒栓塞劑，顆粒的 大小對治療效果有著重要影響。進口的泡沫顆粒價格昂貴。中國專利200410017046.0公開了一種明膠海綿顆粒栓塞劑的制備工 藝，包括以下步驟將吸收性明膠海綿進行粉碎干燥處理；具體為先在-10 °C -30。C的溫度下將明膠海綿進行凍干處理，冰凍時間至少在半個小時 以上，然后在粉碎機里進行粉碎處理，接著在干燥箱進行干燥處理；過篩 分級后裝入經清洗消毒的西林瓶中進行分裝壓蓋處理。該專利公開的制備 工藝中原料較昂貴，且曱醛的殘留量不易達到臨床標準。發明內容本發明提供了一種成本低廉的以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞 劑的工藝。一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，包括以下步驟 (1) 將明膠溶于水中，水浴條件下加入曱醛溶液攪拌均勻，冷凍后 制得白色多孔海綿狀產品。其中明膠溶于水中包括以下步驟a. 將明膠加入水中，靜置溶漲至明膠顆粒呈透明狀態；b. 在20-5(TC水浴條件下，將步驟(a)制備的溶液進行攪拌溶解， 直至溶液呈透明狀態。水浴溫度為20~50°C。曱醛溶液的濃度1-15% (重量)，曱醛溶液加入量為30-60ml。 冷凍溫度為-50 -10。C，冷凍時間5-50h。(2) 將白色多孔海綿狀產品解凍，洗滌后脫除水和曱醛，制得明膠海綿。其中洗滌后脫水和曱醛包括以下步驟a. 將解凍后的白色海綿狀產品初步洗涂后脫水；b. 將脫水后的多孔海綿狀產品剪成小塊，再次清洗后脫水。(3) 將明膠海綿冷凍后粉碎，制得明膠海綿顆粒。(4) 將明膠海綿顆粒解凍，置入水中進行篩分，篩分后干燥。 解凍后，對明膠海綿顆粒加入水后，進行脫水處理，進一步去除曱醛。 其中干燥為凍干。(5) 將干燥的明膠海綿顆粒篩分后滅菌，制得明膠海綿顆粒栓塞劑。 其中滅菌為鈷60輻射滅菌，輻射劑量5-25K，輻射時間為10-60h。 本發明提供的以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，明膠原料易得，成本低廉，且經過曱醛脫除處理，曱醛的殘留量易達到臨床使用 標準，應用前景廣闊。
具體實施方式
實施例1(1) 取250ps的明膠原料28g，置于500ml燒杯中，加入350ml注射 用水，攪拌lmin，然后靜置溶漲lh，直至明膠顆粒均呈透明狀態；(2) 在20。C水浴條件下，將上述明膠溶液進行攪拌溶解，直至溶液 呈透明狀；(3) 將溶解后的透明明膠溶液轉移至2000ml燒杯中，置于2(TC的
水浴中加熱，用電動攪拌機進行攪拌，在低速檔攪拌的條件下，邊攪拌邊加入濃度為1。/。的曱醛溶液60ml，蓋上塑料紙，待有泡沫出現時，將攪拌 機轉速調高至高檔速(2000轉/分)，攪拌15min，使明膠溶液呈均勻細膩 的泡沫時便停止攪拌(體積約1600ml),并迅速將溶液轉移至冰拒中，冷 凍時間為5h,冷凍溫度為-5(TC,直至呈白色多孔海綿狀。(4)取出已水凍的白色多孔海綿狀產品，并用溫度不高于50。C的注 射用水進行解凍，解凍后去除下面的沉淀物，取上層海綿狀產品。(5 )將取出的海綿狀產品進行人工洗滌10次，然后利用高速脫7JC機 徹底脫水，脫水時間為lmin (重復29次)，將初洗后的海綿狀產品剪成 小塊，人工清洗后置于脫水機中脫水，脫水時間2min (重復29次)，以 去除海綿中絕大部分曱醛，使產品的游離曱醛含量符合每100mg《50ug 的標準；然后將洗滌好的產品重新裝于小盒子中，加注射用水直至浸過明 膠海綿塊為止，將盒子轉移至-10。C以下冰拒中冷凍。(6) 將冰凍好的明膠海綿塊用粉碎機進行粉碎，將粉碎好的制品裝 入盒內，注入注射用水備用。(7) 將粉碎好的明膠海綿顆粒放入5000ml燒杯中，注入30。C注射 用水5000ml，放入20。C水浴鍋中用電動攪拌機進行攪拌，時間2h,然后 置于尼龍篩布袋中，用脫水機脫水5min;重新更換注射用水，重復操作3 次后，將明膠海綿顆粒置于裝有注射用水的容器中進行篩分，分別用10 目一 14目-18目—26目—32目—50目-100目過篩。其中10目、14目、 18目最少過篩5次以上，26目、32目、50目最少過篩8次以上。每更換 篩時應更換注射用水。100目最少過篩15次以上，最后一次篩時應基本無 可過顆粒。每次過篩后，去除小顆粒并取得各個規格的顆粒。(8) 將篩好的顆粒加入注射用水，充分混勻，使顆粒懸浮在水中， 轉入凍干盤并置入凍干機進行抽真空，當制品溫度達到30'C時，繼續凍干 3h以上，拿出即可干篩。(9) 干篩須在萬級區內進行，區內濕度須控制在55%以上，將凍干 后的各個規格的顆粒分別過10目-14目-18目-26目-32目-50目-IOO目篩進行初篩，所得顆粒按不同規格分開獨立放置，每個規格直徑合 格率以50 - 60 %為宜，在篩分時產生大量靜電時用ST504A離子鋁棒去除。精篩將過篩后的制品，按顆粒直徑檢驗方法，分別檢出每個直徑大 于和小于本規格的顆粒進行多次篩分，直至每個規格直徑合格率符合> 80 %標準為止。(10) 過篩得到的7個如下規格的顆粒:50-100iam、 150-350nm、 350-560 pm、 560-710 nm、 710-1000 jim 、 1000-1400 ju m、 1400-2000 nm。在萬級區內予以分裝到經滅菌的西林瓶中，每瓶裝量應》100mg，分 裝好的產品應即刻壓蓋。(11) 開啟凍干積4由真空，當指示的真空度小于10Pa時，保持3min 后，進行壓塞。壓蓋工作在IO萬級區內進行。不同^見格用不同顏色瓶蓋 予以區分。(12) 將壓蓋好的制品用鈷60進行輻射滅菌，照射劑量為5k，時間60h。實施例2(1 )取250ps的明膠原料28g，置于500ml燒杯中，加入350ml注射 用水，攪拌lmin,然后靜置溶漲lh，直至明膠顆粒均呈透明狀態；(2) 在5(TC水浴條件下，將上述明膠溶液進行攪拌溶解，直至溶液 呈透明狀；(3) 將溶解后的透明明膠溶液轉移至2000ml燒杯中，置于5(TC的 水浴中加熱，用電動攪拌機進行攪拌，在低速檔攪拌的條件下，邊攪拌邊 加入濃度為15%的曱醛溶液30ml，蓋上塑料紙，待有泡沫出現時，將攪 拌機轉速調高至高檔速(2000轉/分)，攪拌15min，使明膠溶液呈均勻細 膩的泡沫時便停止攪拌(體積約1600ml)，并迅速將溶液轉移至冰拒中， 冷凍時間為50h，冷凍溫度為-5。C,直至呈白色多孔海綿狀。(4) 取出已冰凍的白色多孔海綿狀產品，并用溫度不高于50。C的注 射用水進行解凍，解凍后去除下面的沉淀物，取上層海綿狀產品。(5 )將取出的海綿狀產品進行人工洗滌10次，然后利用高速脫水機 徹底脫水，脫水時間為lmin(重復29次)，將初洗后的海綿狀產品剪成 小塊，人工清洗后置于脫7jc機中脫水，脫水時間2min (重復29次)，以 去除海綿中絕大部分曱醛，使產品的游離曱醛含量符合每100mg<50Mg 的標準；然后將洗滌好的產品重新裝于小盒子中，加注射用水直至浸過明 膠海綿塊為止，將盒子轉移至-1 (TC以下冰拒中冷凍。 (6) 將冰凍好的明膠海綿塊用粉碎機進行粉碎，將粉碎好的制品裝 入盒內，注入注射用水備用。(7) 將粉碎好的明膠海綿顆粒放入5000ml燒杯中，注入60'C注射 用水5000ml,放入50 。C水浴鍋中用電動攪拌機進行攪拌，時間20min， 然后置于尼龍篩布袋中，用脫水機脫水5min;重新更換注射用水，重復 操作3次后，將明膠海綿顆粒置于裝有注射用水的容器中進行篩分，分別 用10目—14目-18目-26目-32目—50目—100目過篩。其中10目、 14目、18目最少過篩5次以上，26目、32目、50目最少過篩8次以上。 每更換篩時應更換注射用水。100目最少過篩15次以上，最后一次篩時應 基本無可過顆粒。每次過篩后，去除小顆粒并取得各個規格的顆粒。(8) 將篩好的顆粒加入注射用水，充分混勻，使顆粒懸浮在水中， 轉入凍干盤并置入凍干機進行抽真空，當制品溫度達到3(TC時，繼續凍干 3h以上，拿出即可干篩。(9) 干篩須在萬級區內進行，區內濕度須控制在55%以上，將凍干 后的各個規格的顆粒分別過10目-14目-18目-26目-32目-50目-IOO目篩進行初篩，所得顆粒按不同規格分開獨立^:置，每個規格直徑合 格率以50 - 60 %為宜，在篩分時產生大量靜電時用ST504A離子鋁棒去除。精篩將過篩后的制品，按顆粒直徑檢驗方法，分別檢出每個直徑大 于和小于本規定的顆粒進行多次篩分，直至每個規格直徑合格率符合> 80%標準為止。(10) 過篩得到的7個如下規格的顆粒:50-100jam、 150-350|am、 350-560 jam、 560-710 pm、 710-1000 Mm 、 1000-1400/a m、 1400-2000 p m，并在萬級區內予以分裝到經滅菌的西林瓶中，每瓶裝量應〉100mg, 分裝好的產品應即刻壓蓋。(11) 開啟凍干積湘真空，當指示的真空度小于10Pa時，保持3min 后，進行壓塞。壓蓋工作在IO萬級區內進行。不同規格用不同顏色瓶蓋 予以區分。(12) 將壓蓋好的制品用鈷60進行輻射滅菌，照射劑量為25k,時間10h。
權利要求
1.一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，包括以下步驟(1)將明膠溶于水中，水浴條件下加入甲醛溶液攪拌均勻，冷凍后制得白色多孔海綿狀產品；(2)將白色多孔海綿狀產品解凍，洗滌后脫除水和甲醛，制得明膠海綿；(3)將明膠海綿冷凍后粉碎，制得明膠海綿顆粒；(4)將明膠海綿顆粒解凍，置入水中進行篩分，篩分后干燥；(5)將干燥的明膠海綿顆粒篩分后滅菌，制得明膠海綿顆粒栓塞劑。
2. 根據權利要求1所述的工藝，其特征在于步驟(1)中將明膠溶于 水包括以下步驟a. 將明膠加入水中，靜置溶漲至明膠顆粒呈透明狀態；b, 在20-50。C水浴條件下，將步驟(a)制備的溶液進行攪拌溶解，直 至溶液呈透明狀態。
3. 根據權利要求1所述的工藝，其特征在于步驟(1)中水浴溫度為 20-50 。C。
4. 根據權利要求1所述的工藝，其特征在于所述的甲醛溶液濃度為 1-15%,曱醛加入量與明膠的重量比3: 140 ~ 45: 280。
5. 根據權利要求1所述的工藝，其特征在于步驟(l)中冷凍溫度為 -50~-10°C,冷凍時間為5-50h。
6. 根據權利要求1所述的工藝，其特征在于所述的步驟(2)中洗滌 后脫除水和曱醛包括以下步驟a. 將解凍后的白色海綿狀產品初步洗滌后脫水；b. 將脫水后的多孔海綿狀產品剪成小塊，再次清洗后脫水；c. 重復上述步驟若干次，使每100mg明膠海綿中游離曱醛含量《 50嗎。
7. 根據權利要求1所述的工藝，其特征在于步驟(4)中明膠海綿 顆粒加入水后在20-50。C水浴中進行攪拌，攪拌后脫水，反復進行若干次， 進行解凍。
8. 根據權利要求1所述的工藝，其特征在于所述的步驟(4)中的干 燥為凍干。
9.根據權利要求1所述的工藝，其特征在于所述的滅菌為鈷60輻射 滅菌，輻射劑量為5-25K,輻射時間為10-60h。
全文摘要
本發明提供了一種以明膠為原料制備明膠海綿顆粒栓塞劑的工藝，包括以下步驟將明膠溶于水中，在水浴條件下加入甲醛溶液后攪拌均勻，冷凍后制得白色多孔海綿狀產品；將白色多孔海綿狀產品解凍，洗滌后脫除水和甲醛，制得明膠海綿；將明膠海綿冷凍后粉碎，制得明膠海綿顆粒；將明膠海綿顆粒解凍，脫水后置入水中進行篩分，篩分后干燥；將干燥的明膠海綿顆粒篩分后滅菌，制得明膠海綿顆粒栓塞劑。本發明方法成本低廉，易使甲醛殘留量達到臨床使用標準。
文檔編號A61L31/04GK101161298SQ20071015693
公開日2008年4月16日 申請日期2007年11月20日 優先權日2007年11月20日
發明者鄭隆泗 申請人:鄭隆泗