專利名稱：一類2,7-萘啶衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一類2，7_萘啶衍生物，本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法及其作為酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
哺乳動物細(xì)胞之間具有相似的分子機制，在整個細(xì)胞周期內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和死亡。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶在正常細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制中具有重要作用，它們的異常表達(dá)將導(dǎo)致許多疾病的產(chǎn)生，如腫瘤、動脈硬化、牛皮癬和炎癥反應(yīng)等，因而調(diào)控這些激酶的活性，恢復(fù)生理平衡可以作為一種新的治療手段。酪氨酸激酶家族以跨膜受體(受體酪氨酸激酶，RTKs)或胞質(zhì)形式(非受體酪氨酸激酶，CTKs)廣泛地參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。人體基因組中，蛋白激酶組包括30種酪氨酸激 酶家族，共含有90種不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58種是受體酪氨酸激酶。已知的受體酪氨酸激酶涵蓋20個家族，并且許多是致癌基因(Blume-Jensen P，Nature, 2001,411 :355)。許多疾病與這種突變導(dǎo)致的受體酪氨酸激酶持續(xù)激活以及PTKs錯誤表達(dá)或過度表達(dá)相關(guān)。在惡性腫瘤的分子表征過程中發(fā)現(xiàn)近一半已知的PTKs，例如c-Met、EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Abl、PDGFR、VEGF1/2/3、FGFR1/2/3 等，都存在突變或過度表達(dá)的情況。同時，臨床研究顯示酪氨酸激酶的過度表達(dá)或失調(diào)對腫瘤病人的以及病征的預(yù)測具有重要參考價值(Madhusudan S，et al，Clin Biochem，2004，37 :618)。由上所述，酪氨酸激酶對生理自體調(diào)節(jié)十分重要，基因突變/重排會使PTKs異常或過度表達(dá)，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生，因此可以使用這些酶的激動劑或拮抗劑進(jìn)行治療。非受體酪氨酸激酶(CTKs):以src基因產(chǎn)物為代表,此外還有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn> Fps/Fes及Abl等。除后兩者外,其余非受體型蛋白酪氨酸激酶Src家族分子理約為60kDa的蛋白質(zhì)，它們之間除了 N末端80個氨基酸組成不同外，其他部分都非常相似。非受體酪氨酸激酶(CTKs)的調(diào)節(jié)機制差異較大，它們通過與跨膜受體(如荷爾蒙、細(xì)胞因子和生長因子受體)發(fā)生物理性作用，進(jìn)而參與胞外信號響應(yīng)。在細(xì)胞周期的特定階段，當(dāng)這些受體與細(xì)胞外的配體或細(xì)胞黏著成分相結(jié)合時即被活化。蛋白激酶的突變、信號蛋白的困擾是造成腫瘤的病理原因，同樣也會導(dǎo)致其它疾病的發(fā)生。在一些免疫缺陷癥中，可以觀察到非受體酪氨酸的突變性失活，例如JAK3的失活引起嚴(yán)重的聯(lián)合免疫缺陷(LeonardWJ, Nat Rev TmmunoI,2001,I200 ；Leonard WJ, Int J Hematol,2001,73 :271)。 Bruton蛋白酪氨酸激酶(BTK or BPK、ATK)屬于Src家族，是B細(xì)胞發(fā)育成熟所必須的一種酪氨酸激酶，而Btk基因突變會導(dǎo)致先天性無免疫球蛋白血癥(Cheng G, et al, Proc Natl AcadSci USA,1994,91:8152 ；Maas A,et al,J Immunol,1999，162 :6526)。酪氨酸蛋白激酶在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也具有重要的生理作用，其失常也會導(dǎo)致相應(yīng)疾病的發(fā)生，例如在阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者體內(nèi)神經(jīng)元斑與神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-I (neuregulin-1)和 ErbB4 的免疫反應(yīng)性相關(guān)(Ferguson SS, Trends Neurosci,2003,26 119 ；Chaudhury AR, et al, J Neuropathol Exp Neurol, 2003,62 :42)。膜島素樣生長因子(IGFs)及其調(diào)節(jié)蛋白是由心血管系統(tǒng)分泌而來，這些因子調(diào)節(jié)異常會導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化和再狹窄的發(fā)生發(fā)展，而IGFs的作用是由特異性膜受體所介導(dǎo)，其中IGF受體I型具有酪氨酸激酶活性，出現(xiàn)于動脈粥樣硬化損傷處的平滑肌細(xì)胞，炎性細(xì)胞及動脈內(nèi)皮細(xì)胞(Bayes-genis A, et al, Circ Res, 2000,86 :125 ；Bayes-genis A, et al,Artherio Thromb and Vascu Biol,2001,21:335 ;Che WY, et al, Circ Res,2002,90 1222)。血管內(nèi)皮生長因子及其受體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的多種細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，并且是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病理性血管新生過程中的關(guān)鍵因子(De Bandt M, et al, J Immunol, 2003,1712 4853)。Jak2是胞漿非受體酪氨酸激酶，而JAK2基因突變至少引起三種疾病(Spivak JL,
Blood, 2002,100 :4272 ；Thiele J, et al, Acta Haematol, 2004, 111 155)-真性紅細(xì)
胞增多癥(PV)、特發(fā)性骨髓纖維化(MF)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)以及一些其它不典型骨髓增殖性疾病(MPD)。成纖維細(xì)胞生長因子受體跨區(qū)域突變會導(dǎo)致最常見遺傳性侏儒 癥——骨軟骨發(fā)育不良(Shiang R，et al, Cell, 1994,78 :335)。此外，許多疾病與缺乏酪氨酸信號相關(guān)，例如非胰島素依賴性糖尿病和外周神經(jīng)疾病，而通過增強相應(yīng)信號的傳遞可以有效地改善癥狀(Hunter T，Cell，2000，100 :111)。針對其它一些與血管發(fā)生相關(guān)的疾病，例如某些心血管疾病，刺激血管生成比抑制更為有效。有關(guān)酪氨酸激酶詳細(xì)的討論，參見Manning G，Science，2002，298 :1912。絲氨酸-蘇氨酸激酶(STKs)是一大類特異性催化蛋白絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化的激酶家族，編號EC 2. 7. I. 37。與非受體酪氨酸激酶一樣，絲氨酸-蘇氨酸激酶在細(xì)胞內(nèi)占據(jù)主導(dǎo)地位，盡管僅具有幾種絲氨酸-蘇氨酸型受體激酶。絲氨酸-蘇氨酸激酶是最常見的細(xì)胞溶膠激酶，即激酶在細(xì)胞質(zhì)部分而不是在細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞器和細(xì)胞骨架內(nèi)發(fā)揮它們的功能，進(jìn)而影響細(xì)胞的內(nèi)部生物化學(xué)，經(jīng)常作為對酪氨酸激酶事件的下行反應(yīng)。同時絲氨酸-蘇氨酸激酶可參與發(fā)信號過程，后者引發(fā)DNA合成和隨后引起細(xì)胞增殖的有絲分裂。此外絲氨酸-蘇氨酸激酶已涉及多種類型的癌癥，如乳腺癌(Cance et al，Int. J. Cancer，1993,55,571)等。綜上，酪氨酸激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶均與宿主的病理狀況包括癌癥有關(guān)。與蛋白激酶有關(guān)的其它病理狀況還包括牛皮癬、肝硬化、糖尿病、血管發(fā)生、再狹窄、眼科疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其它的炎癥疾病、免疫疾病、心血管疾病如動脈硬化和多種腎病。隨著分子生物學(xué)的研究深入，在分子水平上針對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)生長因子的功能和調(diào)控致癌基因是抑制細(xì)胞增殖和治療腫瘤的有效途徑。該途徑可以減弱非正常信號通道的效應(yīng)，阻止腫瘤的生長，同時也可促使腫瘤細(xì)胞死亡。迄今發(fā)現(xiàn)有一半原癌基因在蛋白編碼上都具有酪氨酸結(jié)構(gòu)，它們通過磷酸化和去磷酸化參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時在腫瘤發(fā)生過程中，變異或過度表達(dá)的酪氨酸激酶可以將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，同時促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和有絲分裂。由于酪氨酸激酶和絲氨酸-蘇氨酸激酶在細(xì)胞的致癌性轉(zhuǎn)化過程中具有重要的作用，并與腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展有著直接或間接聯(lián)系，因此將酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑應(yīng)用于腫瘤的治療尤為合適。萘啶衍生物具有廣泛的生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用。近年來，許多萘啶類小分子化合物已被作為蛋白激酶抑制劑，廣泛用于治療多種與異常激酶活性相關(guān)的疾病,如腫瘤、牛皮癬、肝硬化、糖尿病、血管發(fā)生、眼科疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其它的炎癥疾病、免疫疾病、心血管疾病如動脈硬化和多種腎病。其中，2，7-萘啶類化合物(W00192256、W00242264)、1，5_ 萘啶類化合物(W02006106046)、1，6-萘啶類化合物(W02007060028、W02010037249、W02010088177)、2，6-萘啶類化合物(W02008122614)、雜環(huán)稠合萘啶類化合物(TO2009148887、TO2009148916) ,2,7-萘啶酮類化合物(W02008109613、TO2009097287)、1,8-萘啶酮類化合物(W02010002779)等均用于酪氨酸激酶和/或絲氨酸_蘇氨酸激酶抑制劑。但2，7-萘啶-I (2H)-酮類化合物用于治療酪氨酸激酶和/或絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑還未見報道。2，7-萘啶-I (2H)-酮，分子式為C8H6N2O,分子量為146. I，具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的等價物或鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有下式(II)的結(jié)構(gòu)
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中X為CH，B為O。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中m為0或l;n為0或l;p為0或I。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物,其中R1為氫或鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R2或R3均為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R4為氫、CV6烷基或鹵素。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中R5選自氫、C^6烷基、鹵代Cm烷基、-NR7R11取代的Cu烷基、含I個或多個N、0或S的雜原子的3-9元雜環(huán)基取代的CV6烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5選自氫、甲基、鹵代C^6烷 基、-CH2NMe2' -CH2NEt2 或
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中A選自以下基團(tuán)
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中A選自以下基團(tuán)
12.根據(jù)權(quán)利要求10 所述的化合物，其中 R12、R13、R14、R15、R15，、R17、R17，、R18、R19、R20、R21、R22、R22’、R40或R41相同或不同，獨立選自氫、鹵素、氨基、氰基、羥基、C^6烷基、C2_6烷氧羰基、Cu烷氧基、CV6烷氧基取代的C^6烷氧基、嗎啉基取代的C^6烷氧基、咪唑基、C1^6烷氧基取代的咪唑基、四氫吡啶基、C1^6烷氧羰基取代的四氫吡啶基。
13.根據(jù)權(quán)利要求10 所述的化合物，其中 R12、R13、R14、R15、R15，、R17、R17，、R18、R19、R20、R21、R22、R22’、R4tl或R41相同或不同，獨立選自氫、鹵素、氨基、氰基、羥基、CV6烷
14.化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自
15.一種結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的等價物或鹽
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，所述化合物選自
17.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，以及作為活性成分的權(quán)利要求I或14中任一項所定義的化合物。
18.權(quán)利要求I或14所述的化合物在制備治療增殖性疾病或減輕其嚴(yán)重性藥物方面的應(yīng)用，其中所述增殖性疾病是結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、頭和頸癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、胰腺癌、胃腸癌、鼻咽癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、鱗狀細(xì)胞癌、星形細(xì)胞癌、卡波濟氏肉瘤、黑素瘤、卵巢癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、泌尿生殖道癌或骨髓增殖性疾患。
19.根據(jù)權(quán)利要求I或14所述的化合物在制備治療c-Met、KDR或c_kit介導(dǎo)的病癥藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類2,7-萘啶衍生物及其制備方法和應(yīng)用，其為結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的等價物或鹽。本發(fā)明的結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物對多種激酶活性具有很好的抑制作用，其對c-Met、KDR、c-kit等激酶的半數(shù)抑制濃度普遍在10-7mol.L-1以下。同時，本發(fā)明實施例中制備的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物對多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。式I。
文檔編號A61K31/444GK102977125SQ20111026262
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月6日
發(fā)明者黃偉, 叢欣, 明志會, 葉軍, 趙興俄, 王佳, 袁云霞 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司