產品分類
藥物的制作方法
專利名稱：藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及治療哺乳動物(包括人)焦慮癥的方法。
＜European Journal of pharmacology＞(146，1988年，187-188頁)和＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞(340，1989年，403-410頁)上介紹了一種非經典的5-羥基色胺受體，現稱作5-HT4受體。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)。WO93/02677、WO93/03725、WO93/05038、WO93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham plc)介紹了一些具有5-HT4受體拮抗活性的化合物。
據披露，某些5-HT4受體拮抗劑可以用于治療焦慮癥[參見GB2153821A、EP-A-229444(Glaxo Group Ltd.)和EP-A-201165(Beecham Group P.l.C.)]我們現在發現，以5-HT4受體拮抗劑起作用的化合物，可以用來治療焦慮癥，例如一般焦慮癥(GAD)、混合焦慮癥/壓抑或恐慌癥。
在提高的X-迷宮中所觀察到的該化合物的抗焦慮作用的條件，不同于就觀察5-HT3受體拮抗劑的抗焦慮作用所需的條件。而且，5-HT3受體拮抗劑的作用部位據說是扁桃體[Higgins等，＜精神藥理學＞，104，545-551頁，1991年]，而5-HT4受體產生的抗焦癥作用似乎是通過海馬起作用的[Dumuis等，＜Mol.Pharmacol.＞34，880-887頁，1988年]。
因此，本發明提供一種用于治療和/或預防哺乳動物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預防的哺乳動物施用有效和/或預防量的5-HT4受體拮抗劑。
5-HT4受體拮抗劑可以按例如以下所述的標準方法和在＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch pharmacol.＞(342，619-622頁和343，439-446頁)和＜J.Pharmacol.Exp.Ther.＞(252，1378-1386頁，1990年)中所述的方法測定。
5-HT4受體拮抗劑的實例包括R50595(Janssen)(在FR-76530和＜Eur.J.Pharmacol.＞181，119-125頁，1990年之中被描述)、SDZ205-557(在＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞343(補編)，R101，1991年和345，387-393頁，1992年內由K.H.Buchheit和R.Gamse撰寫的文章中描述)、DAU6215(＜Br.J.Pharmacol.＞，104，會議文集補編第47頁，1991年)、DAU6285(＜Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.＞345，264-269頁，1992年)、RS23597-190(Synrex-不列顛藥理學會會議，1992年9月)、SC53606(Scarle-第二屆國際5-羥基色胺討論會，美國豪斯頓，1992年9月)和GR113808(Glaxo-EP-A-501322)。
讓載于GB2125398A(Sandoz Limited)中的ICS205-930(tropisetron)也是一種5-HT4受體拮抗劑，但是作為5-HT4受體拮抗劑更為有效。
就某個優選方面來說5-HT4受體拮抗劑對5-HT4受體的拮抗比5-HT3受體的拮抗更有效。
所說的5-HT4受體拮抗劑，最好呈基本上純的藥用形式。
5-HT4受體拮抗劑的給藥，可以經口、舌下、經皮或非腸道施用。
治療上述疾病所需的有效劑量，取決于通常諸因素，例如被治療疾病的種類和嚴重程度以及哺乳動物的體重。但是，單位劑量通常含0.1-50mg(如0.5-10mg)5-HT4受體拮抗劑，例如式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽。單位劑量通常每日投藥一次或多于一次，如每日二、三或四次，通常每日1-3次，以便使每日劑量通常處于(對于70公斤成人來說)0.1-50mg(例如0.1-5mg)范圍內，即處于大約0.001-1mg公斤/天范圍內，更經常是處于0.005-0.2mg/公斤/天范圍內。
對于經口或非腸道投藥來說，5-HT4受體拮抗劑最好以單位劑量組合物(例如單位劑量口服中或非腸道組合物)形式投藥。
這種組合物用混合法制備成適于口服或非腸道投藥使用品，這種藥品可以是片劑、膠囊、口服酊劑、粉劑、丸劑、錠劑、可復水的粉劑、注射和可灌注的溶液或懸浮液或栓劑。
經口投藥用的片劑和膠囊劑通常以單位劑量制備，而且包含傳統的賦形劑，如粘合劑、填充劑、稀釋劑、成片劑、滑潤劑、崩解劑、著色劑、加香劑和濕潤劑。片劑也可以按本領域公知的方法包糖衣。
適于使用的填充劑包括纖維素、甘露醇、乳糖和其它類似的試劑。適用的崩解劑包括淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和例如羥基乙酸淀粉鈉之類的淀粉衍生物。適用的潤滑劑包括例如硬脂酸鎂。適用的藥用濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
這些固體口服組合物可以用傳統的混合、填充或壓片法制備。可以采用重復混合操作來將活性成分均勻分布在使用大量填充劑的這些組合物之中。當然，這樣的操作是本領域中通用的。
口服液體制劑可以制成例如水或油的懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，也可以制成使用前可以用水或其它適宜的賦形劑重新構成液體制劑的干燥產品。這種液體制劑可以含傳統的添加劑，如懸浮劑(如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂)，乳化劑(如卵磷酯、脫水山梨糖醇油酸酯或金合歡)，非水賦形劑(可以包括食用油)，如杏仁油、分餾的椰子油、油的酯類(如甘油、乙二醇或乙醇的酯)，防腐劑，如對羥基苯甲酸的甲酯或丙酯或山梨酸;而且必要時還可以含傳統的加香劑或著色劑。
口服制劑也包括傳統的持續釋放型制劑，如有腸溶衣的片劑或丸劑。
對于非腸道給藥來說，制備成含5-HT4受體拮抗劑和無菌賦形劑的液體單位劑量。該化合物，根據賦形劑和濃度，可以被懸浮或溶解。非腸道溶液一般的制備方法是將所說化合物溶解在賦形劑中，滅菌過濾，然后裝入適當小瓶或安培之中密封之。最好也將局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑之類佐藥溶解在賦形劑中。為了提高其穩定性在將組合物裝入小瓶中減壓除去水后可以將組合物冷凍。
非腸道懸浮劑按基本上相同的方式制備，只是將所說的化合物懸浮而不是溶解在賦形劑之中，而且在懸浮于滅菌的賦形劑中之前利用曝露在環氧乙烷中的方法賦形劑滅菌。在此組合物中最好還包含表面活性劑或濕潤劑以利于本發明化合物的均勻分布。
像普通實踐那樣，所說的組合物通常伴以書寫或印刷的適于有關治療用途的指示。
本發明還提供使用5-HT4受體拮抗劑制造治療和/或預防焦慮癥用藥物的用途。這種治療和/或預防可以按上述方式進行。
本發明進一步提供一種治療和/或預防焦慮癥用藥物組合物，其中含5-HT4受體拮抗劑和藥用載體。這種組合物可以按上述同樣方式制備。
5-HT4受體拮抗劑的活性使用重250-400克的雄性幾內亞豚鼠。從遠側結腸區取下大約3cm長的縱肌-腸肌叢，在0.5克負荷下將其懸浮于保溫在37℃下用含5%CO2的O2鼓泡的含克雷布氏溶液的分離組織浴中。在全部試驗中，所說的克雷布氏溶液還含甲硫嗪庚嗪10-7M、二甲麥角新堿2×10-7M和granisetron10-6M。
在30秒接觸時間和15分鐘給藥周期下用5-HT4制出樣品濃度-響應曲線之后，選擇使所說的肌肉收縮達到最大值的40-70%(10-9M左右)時的濃度。然后每隔15分鐘交替地用此濃度的5-HT和大約等效濃度的尼古丁受體興奮劑二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)給藥。在獲得對5-HT和DMPP均一致的響應之后，向所說的浴溶液中加入遞增濃度的假定的5-HT4受體拮抗劑。然后按照由5-HT或DMPP引起收縮減少的百分數測定此化合物的作用。由此數據確定IC50值(收縮減少50%所需的拮抗劑濃度)。減少對5-HT的響應而對DMPP響應不減少的化合物被視為以5-HT4受體拮抗劑起作用。
體內試驗群體的交互作用每八只一組物鼠(雄性，查理德SpragueDawleys鼠，體重250-300克)關在貯藏室中5天，然后在試驗前四天將其單個地關在靠近試驗室的房間中，試驗的當天，從上午10點開始以15分鐘的間隔給試驗鼠成對(n＝8-16)皮下給于賦形劑、試驗化合物、或苯并二氮雜草抗焦慮劑、利眠寧，30分鐘后將其按重量配對的搭配對(第一次遇到的)放入處于單獨房間內的群體交互盒中。此盒用白色有機玻璃制成54cmx37cmx26cmx大小，前面是透明的有機玻璃，無蓋。底板被分成24個方塊，盒用強光照射(115勒克斯)。用儀表記錄主動的群體交互行為(修整、嗅、上下爬、跟隨、咬、騎和打斗等行為)15分鐘，用透控電視監視得出總的交互點數。每只鼠跨過方格的數目記下并總結之。每次試驗結束后仔細擦凈試驗盒子。
X-迷津試驗X-迷津被提升到底板上方50cm處，該迷宮由兩個45cm(長)×10cm(寬)×10cm(高)關閉臂和兩個45cm×10cm×10cm的打開的臂組成，四個臂布置得使每種臂的兩臂互相相對。將兩種典型的臂劃成兩個相等部分。將試驗鼠放入X-迷宮的中心，觀察5分鐘。觀察期間記錄下列參數1，進到(a)開臂(b)閉合臂(c)開臂端和(d)閉合臂端上的次數和所花的時間;2，跨過的區的數目。由開臂所引起的恐懼運動超過閉合臂引起的運動，而且試驗鼠通常表現出明顯的選擇關合的臂。抗焦慮作用的藥物增加進行開臂的外半部分上的數目和所花的時間，而且還提高了進到整個開臂上的百分數和所花的時間。對每只試驗鼠算出這四項抗焦慮的程度和橫跨過諸區的總數。
權利要求
1.用于治療和/或預防哺乳動物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預防的哺乳動物投藥有效和/或預防量的5-HT4受體拮抗劑。
2.使用5-HT4受體拮抗劑制造用于治療和/或預防焦慮癥的藥物。
3.一種用于治療和/或預防焦慮癥的藥物組合物，其中包括5-HT4受體拮抗劑和藥學上可接受的載體。
4.權利要求1、2和3所述的方法，用途或組合物，其中所說的5-HT4受體拮抗劑在5-HT4受體上的作用比在5-HT3受體上更有效。
5.用于治療一般焦慮癥(GAD)或混合的焦慮/壓抑的權利要求4所述的方法，用途或組合物。
6.用于治療恐慌癥的權利要求5所述的方法，用途或組合物。
7.權利要求1、2或3所述的方法，用途或組合物，其中5-HT4受體拮抗劑是R50595、SDZ205-557、DAU6285、RS23597-190、SC53606或GR113808。
8.權利要求1、2或3所述的方法，用途或組合物，其中5-HT4受體拮抗劑是WO93/02677、WO93/03725、WO93/05038、WO93/05040和PCT/GB93/00506(Smithkline Beecham Plc)中所述的化合物。
全文摘要
一種用于治療和/或預防哺乳動物(包括人)焦慮癥的方法，該方法包括給需要作這種治療和/或預防的哺乳動物投藥有效和/或預防量的5-HT
文檔編號A61K31/405GK1085083SQ9310723
公開日1994年4月13日 申請日期1993年5月22日 優先權日1992年5月23日
發明者G·S·巴克斯特, G·A·肯尼特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司
產品知識
行業新聞
- 專利名稱：一種美白肌膚的中藥配方的制作方法技術領域：本發明涉及一種美白肌膚的中藥配方，屬中藥領域。。背景技術：美白是很多愛美女士的需求，現在市場上很多美白產品為了達到效果會添加一些對人體有害的化學成分，可能會讓你看到即時的效果，但是長久地使
- 專利名稱：一種非金屬腕帶的制造方法技術領域：本發明涉及一種用于人體肢體佩戴監管、檢測、標簽等電子儀器儀表的配件非金屬腕帶的制造方法，屬于人體用品。本發明文件述及的腕帶，泛指在人體手腕、腳腕、頸項和腰間等肢體佩戴電子儀器儀表的帶狀配件。背景技
- 一種磨皮的制造方法【專利摘要】一種磨皮機。主要解決現在的多數磨皮機的傳動機構往往只是簡單將電機連接到磨皮棒上，這樣的結構在磨皮去角質的時候，由于功率限制，磨皮效果不佳，使用效果不好的問題。其特征在于：所述手柄殼體（1）內設有電機（3）和行星
- 清潔導尿包的制作方法【專利摘要】本實用新型清潔導尿包，包括：導尿包，在所述導尿包內設有管腔和潤滑腔；其中所述管腔與所述潤滑腔連通；導尿管，所述導尿管設置在所述管腔內，在所述導尿管的一端還設有保護殼；以及潤滑液囊，所述潤滑液囊設置在所述潤滑腔
- 專利名稱：包含兩種特定聚季銨的角蛋白纖維氧化染色組合物的制作方法技術領域：本發明涉及一種角蛋白纖維，特別是如人的頭發的角蛋白纖維的氧化染色組合物，該組合物包含在適合的染色介質中的至少一種氧化染料、和一種含有至少一種二烷基二烯丙基銨的環均聚合
- 專利名稱：一種治療頭痛的中藥復方滴丸制備方法技術領域：本發明涉及中成藥制備技術領域，更具體的講是一種治療頭痛的中藥復方滴丸制備方法。背景技術：目前臨床上對頭痛的治療根據病因和病情的不同，多采用西藥鎮痛藥、鎮靜劑等，但這些藥物長期服用往往會造
- 專利名稱：一種新型的輸液架的制作方法技術領域：本實用新型涉及一種架子，具體涉及一種新型的輸液架。 背景技術：在醫院輸液時，輸液瓶會掛到輸液架上，由于往身體中輸入液體，所以很多人在輸液過程中想小便，一般出現這種情況都是家人將輸液瓶從架子上拿下
- 專利名稱：飼料養蠶的蠶體蠶座消毒隔離劑及其用途的制作方法技術領域：本發明涉及一種飼料養蠶的蠶體蠶座消毒隔離劑。背景技術：由于蠶飼料含水率高、且養蠶時蠶室溫度正常控制在25-29°C左右，相對濕度在85-90%左右，因此采用飼料養蠶時，飼料在
- 專利名稱：珍珠菜提取物及其提取方法和應用的制作方法技術領域：本發明屬于制藥領域，涉及一種珍珠菜提取物及其提取方法，該珍珠菜提取物具有保肝護肝作用。背景技術：肝損傷是多種因素如毒物(CCL4、AP、IC)的中間產物與大分子物質共價結合、缺氧、
- 具有自動控制功能的家用吸氧器的制造方法【專利摘要】本實用新型涉及一種具有自動控制功能的家用吸氧器。目前還沒有一種應用于氧氣瓶吸氧的自動控制裝置出現。一種具有自動控制功能的家用吸氧器，其組成包括：氧氣瓶（1），帶有手動總開關（4）的總氣閥（3
- 獸藥加工的制造方法【專利摘要】本實用新型涉及藥材加工設備，特別是一種獸藥加工機。該裝置是在底座中部安裝有立桿，立桿一側的底座上安裝有驅動電機，驅動電機通過皮帶驅動活動安裝于支撐座上橢圓輥，橢圓輥上方放置有帶密封蓋的去殼箱，去殼箱內部底面均勻
- 專利名稱：一種自異體表皮細胞混合懸液的制備方法技術領域：本發明涉及一種具有皮膚創面修復作用的自異體表皮細胞混合懸液制備方法。屬生物醫學工程領域。背景技術：創面修復是燒傷治療的重要組成部分，繼各種皮片、皮瓣和微粒皮用于移植手術后，近年來又興起
- 一種全自動無縫軟膠丸的制造方法【專利摘要】本實用新型公開了一種全自動無縫軟膠丸機，包括填充料箱、明膠箱、滴筒、冷卻柱、移動漏斗和循環泵；所述滴筒與填充料箱、明膠箱分別連通；所述滴筒的下端連通有冷卻柱；所述冷卻柱內下部固定有漏斗支架，移動漏斗
- 一種脛骨平臺后柱鎖定鋼板的制作方法【專利摘要】本實用新型公開了一種脛骨平臺后柱鎖定鋼板，包括：長條形的鋼板本體及自鋼板本體的一端延伸的圓形頭部，所述鋼板本體的自由末端呈圓形設置，所述鋼板本體與頭部的連接處設有觀察孔，所述鋼板本體的一側設有數
- 專利名稱：一種治療扁桃體炎的藥物的制作方法技術領域：本發明涉及一種治療扁桃體炎的藥物。背景技術：扁桃體炎指腭扁桃體，位于人的口腔深處兩側的咽峽側壁，在腭舌弓和腭咽弓之間的扁桃體窩內，俗稱扁桃腺，此物在童年時發達，成年后逐漸萎縮。廣州仁愛醫院
- 專利名稱：一種跌打外傷藥酒的制作方法技術領域：本發明涉及藥酒領域，具體地說是涉及一種用于跌打損傷的外用藥酒。背景技術：跌打損傷是臨床上較常見的一種疾病，跌打損傷主要指因跌撲、擊打等造成的軟組織損傷、外傷腫脹疼痛、皮肉破損出血，也包括摔傷金刃
- 專利名稱：納米經絡通貼敷劑的制作方法技術領域：本發明涉及經絡貼敷劑技術領域，尤其是一種納米經絡通貼敷劑。背景技術：現有的經絡通貼敷劑不能快速到達病灶靶部位修補破損細胞，使細胞質復原和激活調整體內的免疫系統不能達到人們預期的效果，且該貼敷劑治
- 專利名稱：鏈烷磺酰苯胺衍生物的制備方法技術領域：本發明涉及一種制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的新方法，更具體地講，它涉及一種可用較少的步驟和良好的收率制得具有抗炎和止痛作用的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法。本發明的方法可以用下述反應式
- 專利名稱：取代的雜環羧酰胺酯，它們的制備及它們作為藥物的用途的制作方法技術領域：本發明涉及取代的雜環羧酰胺酯，它們的制備，它們用于抑制膠原蛋白生物合成的用途及它們用作治療纖維化疾病的藥物。抑制脯氨酸羥基化酶和賴氨酸羥基化酶的化合物通過其對膠
- 一種手指采血固定器的制造方法【專利摘要】本實用新型公開了一種手指采血固定器，其包括固定板、底座和指套，固定板上部固定有底座，指套固定于底座上部，底座上部設有加溫臺，加溫臺上部開口設有指套槽，指套固定于指套槽內，所述指套上設置有套管，所述套管
- 心型紀念骨灰盒的制作方法【專利摘要】本實用新型公開了心型紀念骨灰盒，其包括上盒體和下盒體，所述上盒體和所述下盒體的內部分別形成一用于放置玻璃瓶的容置腔，所述容置腔的開口邊緣形成一臺階，開口處放置用于夾照片的透明夾層，所述容置腔開口的邊緣側壁
