專利名稱：抗血小板粘附材料的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新穎的抗血小板粘附的聚氨酯材料，其可應用于醫療用器材的技 術領域，特別是作為醫療用導管主體材料或醫療用導管表面處理樹脂，以達到抗血小板粘 附的效果。
背景技術：
血液在人體體內正常狀況下是不會凝結也不會阻塞的，然而，當如醫療用高分子 材料等外來異物侵入人體時，必會使得血液的流動狀態及血管壁的性質發生變化。此外，倘 若材料本身有溶出物(如酸堿性物質)進入血液中時，也將使血液的性質發生變化。這些 因素都極易啟動血液形成血栓而導致血管阻塞，此種現象常在治療病患時發生，這也將為 醫療帶來莫大的隱憂。現在較常使用的醫用材料為聚氨酯(polyurethane;PU)，所述材料 相較于硅酮(silicone)與聚氯乙烯(polyvinylchloride ；PVC)有更佳的生物兼容性，但在 抗血小板粘附的性質方面仍屬不佳。目前研究改善PU抗血小板粘附的性質的方法主要有化學與物理改良方法來修飾 材料的性質，進而達到抗血小板粘附的功能。關于物理改良方法，在1970年間學者萊曼(Lyman)已研究發現利用聚氨 酉旨-脲(Polyurethane-urea ;PUU)的微相分離結構(microdomain)，可降低血小板粘附 效應(參見萊曼(D.J.Lyman)，克努森(K. Knutson)和梅內爾(B. McNeil)，美國人造體 內器官學會志(Trans Am Soc Artif Intern Organs.) ,21 49-53. (1975))。而美國第 4，687，831號專利中也揭示利用4，4' -二苯基甲烷二異氰酸酯(4，4' -diphenylmethane diisocyanate (MDI))、聚四氫呋喃(poly (tetramethylene oxide) (PTMO)) R 4,4' -二氨 基苯甲酰苯胺(4，4' -diaminobenzanilide)所合成具有微相分離結構的PUU顯示較少的 血小板粘附且具有良好的抗血栓形成性質及作為彈性體的機械性質，從而適合作為例如血 管、腎臟及心臟等人造器官的材料。其更進一步揭示此分離結構須介于在10到20nm時具 有最佳的抗血小板粘附效果。雖然PU相較于其它高分子材料具有較高生物兼容性，但是其 仍舊會引起血小板粘附而形成血栓。另一種抗血小板粘附方法為化學改性，是將PU材料進行表面改性，在PU材料表面 引進具特定功能的分子，如天然抗凝血物質、親水性基團及/或陰離子官能團等，以更加提 高材料與血液之間的生物兼容性。此類表面改性方法可分成以下幾種(1)材料表面仿生物化—般最常見方法是在高分子材料表面引進天然抗凝血因子肝素(Heparin)，其 主要機制是肝素能和血液中的抗凝血酶(antithrombirOlII結合形成絡合物，抑制凝血 因子啟動而達到抗凝血作用的效果(參見法瑞德(J. Fareed)，血栓形成與止血法論文集 (Seminars in Thrombosis and Hemostasis)，11 (1) 1—9 (1985))。另夕卜如引進白蛋白 (Albumin)(參見芒羅(M. Munro)，奎特隆(A. J. Quattrone)，埃爾斯沃斯(S. R. Ellsworth)， 庫爾卡尼(P. Kulkarni)，美國人造體內器官協會(American Society for ArtificialInternalOrgans)，27 499-503 (1981))或雙離子性材料如磷酸膽堿(Phosphorylcholine, PC)(參見石原(K. Ishihara)，新垣派(R. Aragaki)，植田(T. Ueda)，渡邊(A. Watenabe)禾口 中林(N. Nakabayashi)，生物醫學材料研究雜志(J. Biomed. Mater. Res). 24，1069(1990)) 等，也可提高材料與血液的生物兼容性而達到抗血小板粘附效果。(2)材料表面具親水性最常見的是在一般材料表面利用等離子體(plasma)或化學接枝方法來引進親 水性基團如聚(乙二醇)(Poly (ehtylene glycol) ；PEG)、聚環氧乙烷(Polyethylene oxide ；PE0)(參見漢(D. k. Han)，杰森(S. Y. Jeong)和凱姆(Y. H. Kim)，生物醫學材料研究 雜志生物材料增刊(J. Biomed. Mater. Res. Appl. Biomater.) 23 (A2)，211. (1989)；及帕克 (K. D. Park)，凱姆(W. G. Kim)，雅克布(H. Hacobs)，岡野(T. Okano)和凱姆(S. W. Kim)，生物 醫學材料研究雜志(J. Biomed. Mater. Res.) 26，739 (1992))，這是著眼于PEG本身不具有毒 性且具有非常好的生物兼容性所致。通過在材料表面導入親水性PEG或ΡΕ0，可讓材料表面 形成絨毛擺動從而降低血小板粘附，達到抗血栓效果。(3)材料表面具有負電荷血液中的血小板本身是帶負電荷，因而就有研究根據電荷同性相斥原理提 出如材料表面增加其負電性即可以達到抗血小板粘附效果。也有文獻提到上述方 法中，如在親水性基團PEG末端再引入具有陰離子官能團如磺酸根，在血液中表現出 和天然抗凝血物質肝素類似的生物活性，也能展現出良好抗血小板粘附效果(參見 尤瑟福維奇(J. Jozefonvicz)和尤瑟福維奇(M. Jozefowicz)，生物材料科學雜志聚 合物版(J. Biomater. Sci. Polymer Edn) 1，147 (1990)；漢(D. K. Han)，李(N. Y. Lee)， 帕克(K. D. Park)，凱姆(Y. H. Kim)，超(H. I. Cho)和米恩(B. G. Min)，生物材料 (Biomaterials) 16,467 (1995)；帕克(K. D. Park),李(W. K. LEE),李(J. E. LEE)，凱姆 (Y. H. KIM)，美國人造體內器官學會志(ASAIO Journal) · 42 (5) 876-880 (1996)；及 漢(D. K. Han)，帕克(K. D. Park)，凱姆(Y. H. Kim)，生物材料科學雜志-聚合物版(J. of Biomaterials Science-Polymer Edition.) ,9(2) 163-174. (1998))。本發明主要是根據 材料表面帶有負電荷會具有抗血小板粘附效果的論點，進而提出一種新穎縮三脲聚氨酯材 料(polytriuret-urethane ;PTU)。由于所述PTU材料本身包含特殊的下式(I)的縮三脲 (triuret)重復結構單元，其可提高材料負電性，根據電荷同性相斥的原理，血小板便不易 粘附于所述PTU材料表面上，從而不需再做另外接枝改性，即可達到良好抗血小板粘附的效果。
權利要求
1.一種抗血小板粘附材料，其包含實質上由下式(I)、(II)及(III)所示重復結構單 元所隨機組成的縮三脲聚氨酯，且以所述縮三脲聚氨酯中的所述三重復結構單元數目總和 為100時，所述重復結構單元⑴所占比例為約5至50
2.根據權利要求1所述的抗血小板粘附材料，其中每一個R獨立為C2到C12亞烷基、C6 到C15的芳香族基團或C6到C15脂環族基團；η為2到10的整數；且ρ為3到100的整數。
3.根據權利要求1所述的抗血小板粘附材料，其中每一個R獨立為C2到C6亞烷基、C6 到C15的芳香族基團或C6到C15脂環族基團；η為3到6的整數；P為10到50的整數。
4.根據權利要求1所述的抗血小板粘附材料，其中每一個R獨立為六亞甲基、1，6_亞 己基、亞丁基、三甲基六亞甲基、亞苯基、4，4'-亞甲基二苯基、亞甲苯基、亞萘基、亞環己基、4，4'-亞甲基二環己基或
5.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的抗血小板粘附材料，其中所述縮三脲聚 氨酯的分子量為10000到200000。
6.根據權利要求5所述的抗血小板粘附材料，其中所述縮三脲聚氨酯的分子量為 30000 到 150000。
7.根據權利要求6所述的抗血小板粘附材料，其中所述縮三脲聚氨酯的分子量為 40000 到 100000。
8.根據權利要求1至4中任一權利要求所述的抗血小板粘附材料，其作為醫療用導管 主體材料或醫療用導管表面處理樹脂。
9.一種抗血小板粘附材料，其包含由尿素；選自C2到C16脂肪族二異氰酸酯、C6到Cm 芳香族二異氰酸酯、C6到C3tl脂環族二異氰酸酯、及其組合的二異氰酸酯；C2到C16的二醇； 及聚二元醇所合成的縮三脲聚氨酯，其中所述尿素與所述二醇及聚二元醇的使用當量比為 約1 1至約1 19。
10.根據權利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述C2到C16脂肪族二異氰酸酯為 六亞甲基二異氰酸酯、1，6_亞己基二異氰酸酯、四亞甲基二異氰酸酯、三甲基六亞甲基二異 氰酸酯或其衍生物。
11.根據權利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述C6到C3tl芳香族二異氰酸酯為 二苯基甲烷4，4' - 二異氰酸酯、甲苯二異氰酸酯、1，5-萘二異氰酸酯、對苯二異氰酸酯或其衍生物。
12.根據權利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述C6到C3tl脂環族二異氰酸酯為 環己烷二異氰酸酯、異佛爾酮二異氰酸酯、氫化二苯甲烷二異氰酸酯或其衍生物。
13.根據權利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述C2到Cni的二醇為乙二醇、丙 二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、其衍生物或其組合。
14.根據權利要求9所述的抗血小板粘附材料，其中所述聚二元醇為聚乙二醇、聚丙二 醇、聚丁二醇、其衍生物或其組合。
15.根據權利要求14所述的抗血小板粘附材料，其中所述聚二元醇具有200到9000的 分子量。
16.根據權利要求15所述的抗血小板粘附材料，其中所述聚二元醇具有200到5000分子量。
17.根據權利要求16所述的抗血小板粘附材料，其中所述聚二元醇具有200到2000的分子量。
18.根據權利要求9至17中任一權利要求所述的抗血小板粘附材料，其中所述縮三脲 聚氨酯的分子量為40000到100000。
19.根據權利要求9至17中任一權利要求所述的抗血小板粘附材料，其中所述尿素與 所述二醇及聚二元醇的使用當量比為約1 1.8至約1 6。
20.根據權利要求9至17中任一權利要求所述的抗血小板粘附材料，其作為醫療用導 管主體材料或醫療用導管表面處理樹脂。
全文摘要
本發明提供一種抗血小板粘附材料，其包含實質上由下式(I)、(II)及(III)所示重復結構單元所隨機組成的縮三脲聚氨酯，且以所述縮三脲聚氨酯中的所述三重復結構單元數目總和為100時，所述重復結構單元(I)所占比例為約5至50其中，每一個R獨立為C2到C16的亞烷基、C6到C30的芳香族基團或C6到C30脂環族基團；n為2到16的整數；及R1為-(OCmH2m)p，且m為2到5的整數，p為3到150的整數。
文檔編號A61L29/08GK102085394SQ20091021194
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月4日 優先權日2009年12月4日
發明者吳政達, 張根源, 紀法成, 蔡英男, 陳柏仰 申請人:遠東新世紀股份有限公司