專利名稱：鏈烷磺酰苯胺衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的新方法，更具體地講，它涉及一種可用較少的步驟和良好的收率制得具有抗炎和止痛作用的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法。
本發明的方法可以用下述反應式表示
在上述各式中，R1為低級烷基，R2為氰基、氨甲酰基或低級鏈烷酰基，R3和R4各為鹵素原子，A為-O-或-S-，X為鹵素原子，M為氫原子、堿金屬或銅。
N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)是已知的(例如參見EP 0273369 A2和EP 0292979 A2)，從這些歐洲公報還知道，所述的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)或其鹽具有抗炎和止痛作用。
同時，N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)或其鹽可以例如通過下述的一些步驟來制備。
在各式中，R1、R2、R3、R4、A和X如上所定義。
參考上述反應方法，如果企圖省掉氧化步驟(2)即將苯胺衍生物[B]的氨基轉化成硝基的步驟，而代之以直接使所述的苯胺衍生物與化合物[Ⅱ′]反應，來制備化合物[E]，那么肯定不會得到所需化合物，因為苯胺衍生物[B]中的氨基是高度活潑的。即使將該氨基用保護基保護起來，在十分劇烈的條件下與化合物[Ⅱ′]進行的反應(3)(通常稱之為烏爾曼反應)也必然伴隨著保護基的除去(脫保護)，所以不能得到相應的化合物[E]。因此，預先進行將苯胺衍生物的氨基轉化成硝基的氧化步驟(2)是必要的，然后，在上述烏爾曼反應(3)之后將硝基再轉化成氨基的還原步驟(4)也是必要的。這樣，先有技術方法的缺點不僅在于反應步驟多，而且在于所需化合物的收率低。
在上述情形下已完成的本發明提供了一種用較少的步驟和良好的收率制備這些N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)的方法。
因此，本發明的目的是如上所述提供一種用較少的步驟和良好的收率制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)的方法，該方法是直接使鄰鹵代的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅰ)或其鹽與化合物(Ⅱ)或其鹽反應，而省去了先有技術方法中的預備步驟，即將氨基轉化成硝基的步驟、隨后的二酚(或二硫酚)醚合成步驟、硝基再轉化成氨基的還原步驟以及鏈烷磺酰化步驟。此外，雖然先有技術方法要求大約140°的高溫來進行硝基苯衍生物和酚(或硫酚)衍生物的反應，而在實施本發明時，化合物(Ⅰ)和化合物(Ⅱ)之間的反應可以在大約120℃或120℃以下令人滿意地進行，因而可以抑制原料和目的化合物的降解。這些作用一起顯著地增加了總收率(先有技術方法中為大約25-30%)，而本發明方法為36.5-40%)。
本發明的制備式(Ⅲ)的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法可以通過使式(Ⅰ)化合物或其鹽與式(Ⅱ)化合物或其鹽反應來進行。
式(Ⅰ)化合物或其鹽是新的，可以如下制備先使下面所示的式(Ⅳ)苯胺衍生物或其在氨基上的活性衍生物或其鹽與下面所示的式(Ⅴ)鏈烷磺酸或其在磺基上的活性衍生物或其鹽反應，得到下面所示的式(Ⅵ)化合物或其鹽，然后使所述的化合物(Ⅵ)或其鹽鹵化。這就使得可以用較少的步驟和良好的收率制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物(Ⅲ)或其鹽
(在上述各式中，R1、R2和X如上所定義)。
下面詳細解釋包括在本發明范圍內的各種定義，并給出其優選實例。
上述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物中的任何化合物的鹽是指可藥用的無毒鹽。作為具體實例，可列舉的有堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽;與堿形成的鹽，例如，與無機堿形成的鹽如銨鹽，以及與有機堿形成的鹽如有機胺鹽(如三乙胺鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽和N，N′-二芐基乙二胺鹽)。
式(Ⅳ)化合物的氨基活性衍生物包括常規使用的那些，例如，由化合物(Ⅳ)與甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或三甲基甲硅烷基乙酰胺反應形成的甲硅烷基衍生物;異氰酸酯類;異硫氰酸酯類;以及由所述氨基與羰基化合物反應形成的席夫堿或其烯胺形式的互變異構體。所述的羰基化合物有，例如，醛類化合物如乙醛、異戊烯醛、苯甲醛、水楊醛、苯乙醛、對硝基苯甲醛、間氯苯甲醛、對氯苯甲醛、羥基萘醛、糠醛或噻吩甲醛;或酮類化合物如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、乙酰丙酮或乙酰乙酸乙酯。
作為合適的式(Ⅳ)的苯胺衍生物的鹽，可提及的有無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽等以及有機酸鹽如甲酸鹽、乙酸鹽、2，2，2-三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
合適的式(Ⅴ)的鏈烷磺酸的磺基活性衍生物包括酰鹵和酸酐。作為這類活性衍生物的優選實例，可提及的有酰鹵如酰氯和酰溴、與取代的磷酸或硫酸如二烷基磷酸或二烷基硫酸形成的混合酸酐以及取代磺酸如鏈烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)的對稱酸酐。這類活性衍生物應該根據要引入的基團R1而適當地進行選擇。
參考上述各式，“低級”指1-6個碳原子，除非另有說明。因此，“低級烷基”包括含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。其中特別優選含有1-4個碳原子的那些基團。最優選的是甲基。
“低級鏈烷酰基”的優選實例包括直鏈或支鏈的鏈烷酰基例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基和己酰基。其中，較優選的是含有1-4個碳原子的鏈烷酰基。最優選的是乙酰基。
作為“鹵素”，可提及的是氟、氯、溴和碘。
作為“堿金屬”，可提及的是鈉、鉀和鋰。
本發明的目的化合物(Ⅲ)及其鹽可以通過使化合物(Ⅰ)或其鹽與化合物(Ⅱ)或其鹽進行反應來制備，正如下述反應式所說明的那樣。
該反應用不對該反應產生不利影響的溶劑在反應催化劑存在下進行。作為用于該反應的溶劑的優選實例，可提及的有芳胺類例如吡啶、喹啉、甲基吡啶、二甲基吡啶、羥基喹啉或一、二或三(聚氧烷基)胺類等。催化劑的優選實例是銅催化劑如銅粉、氯化銅、碘化銅、氧化銅、乙酸銅、還原銅、阮內銅、烏爾曼銅和其它銅催化劑。較優選的是氯化亞銅。通常，該反應最好在堿存在下進行。作為所述堿的優選實例，可提及的有無機堿例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等;堿金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等;堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣等;和堿金屬的磷酸鹽如磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀等;以及有機堿例如堿金屬的醇鹽如甲醇鈉、乙醇鉀等;和三乙胺、吡啶、二甲基吡啶等。較優選的是碳酸鉀。
反應溫度和反應時間的要求并不嚴格。然而，一般來說，在110-120℃下進行3-7小時，該反應便可達到令人滿意的程度。
這樣得到的目的化合物(Ⅲ)可以其游離形式或需要時以其可藥用鹽形式分離出來。分離該化合物的可藥用鹽形式時，將所需化合物用堿處理，由此可以得到目的化合物(Ⅲ)的相應的鹽。所述堿的實例有無機堿如堿金屬化合物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、堿土金屬化合物(如氫氧化鈣、氫氧化鎂等)、氨等;或有機堿(如三乙胺、二環己基胺等)。
這樣得到的目的化合物(Ⅲ)的鹽可以按本身已知的常規方法重新轉化成游離化合物。
這樣得到的目的化合物(Ⅲ)或其鹽可用常規方法純化。
作為上述反應的起始原料的化合物(Ⅰ)可以是通過任何方法制備的。然而，最有利地是用下述反應方法制備化合物(Ⅰ)，其中的起始原料是苯胺衍生物(Ⅳ)或其鹽。
反應溫度要求并不嚴格，反應可以在冷卻、常溫或者溫熱或加熱下進行。
該反應最好在無機堿或有機堿存在下進行。所述無機堿的實例有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。所述有機堿的實例有三乙胺、吡啶、二甲基苯胺或N-甲基嗎啉。
將化合物(Ⅵ)轉化成化合物(Ⅰ)的鹵化反應通常在常規溶劑例如甲苯、二甲苯、苯甲醚、二氯甲烷或二氯乙烷中進行。該反應也可以在任何其它不對該反應產生不利影響的有機溶劑中進行。
用于該反應的鹵化試劑可以是例如溴、氯、碘、磺酰氯、亞硫酰氯、N-氯代琥珀酰亞胺或N-溴代琥珀酰亞胺。
該反應溫度要求并不嚴格，該反應可以在冷卻、常溫或者溫熱或加熱下進行。
下列實施例說明本發明。
實施例1(1-1)4′-乙酰基-N-甲磺酰苯胺的合成在20-25℃和攪拌條件下，用大約30分鐘時間將甲磺酰氯(143.2g，1.25mol)滴加到135.2g(1.00mol)4′-氨基苯乙酮和126.4g(1.25mol)N-甲基嗎啉在1350ml二氯甲烷中的混合物中。滴加完畢后，將所得混合物在同樣的溫度下進一步攪拌1小時。
另外將108.0g(2.70mol)氫氧化鈉溶于1350ml水中，制備水溶液。在25-30℃和攪拌條件下，將上述得到的反應混合物滴加到該水溶液中。滴加完畢后，將所得混合物在同樣的溫度下再攪拌15分鐘。然后，分出水層，加入270ml水再次提取有機層。合并水層和水提取液，向其中加入3380ml乙酸乙酯，然后在18-25℃和攪拌條件下向所得混合物中滴加270ml 35%的鹽酸。分出有機層，用270ml水洗滌，然后減壓濃縮至406ml，得到195.2g(收率90.3%)的4′-乙酰基-N-甲磺酰苯胺，為白色結晶。
NMR(DMSO-d6，δ)2.55(3H，s)，3.15(3H，s)，7.22-7.98(4H，m)MS(m/e)213(M+)，198，119(1-2)4′-乙酰基-2′-溴-N-甲磺酰苯胺的合成在13-15℃和攪拌下，用1小時將溴(63.9g)滴加到由42.7g(0.20mol)上述(1-1)中得到的4′-乙酰基N-甲磺酰苯胺、853ml冰醋酸和284ml水組成的混合物中。滴加完畢后，將所得混合物再在同樣的溫度下攪拌6小時。
另外，將25.0g亞硫酸氫鈉溶于125ml水中制備水溶液。在不高于15℃的溫度下將上述得到的反應混合物滴加到所述水溶液中。在減壓下將該反應混合物濃縮至128ml，然后滴加1280ml水，過濾收集產生的結晶沉淀，減壓干燥，得到57.5g(收率98.3%)的4′-乙酰基-2′-溴代-N-甲磺酰苯胺。為白色結晶。
NMR(DMSO-d6，δ)2.53(3H，s)，3.18(3H，s)，7.58-8.19(3H，m)(1-3)4′-乙酰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺的合成將由50g(0.171mol)的上述在(1-2)中制得的4′-乙酰基-2′-溴代-N-甲磺酰苯胺、26.7g(0.205mol)的2，4-二氟苯酚、12.71g(0.128mol)的氯化亞銅、56.67g(0.411mol)的碳酸鉀粉末和250ml吡啶組成的混合物在回流(118℃)下攪拌7小時。
另外，預先制備1l二氯甲烷和1l 17.5%鹽酸的混合物。在35℃或35℃以下，向該混合物中滴加上述得到的反應混合物。分出有機層，加到裝填有100gr-氧化鋁的柱上。通過下述方法純化洗脫液，用乙醇重結晶，得到24.24g(41.5%)的4′-乙酰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺，為白色結晶。
mp117-118℃NMR(DMSO-d6，δ)2.50(3H，s)，3.18(3H，s)，7.16-7.83(4H，m)，9.94(1H，s)MS(m/e)341(M+)，326，262(純化方法)將有機層加到柱中后，用兩份200ml二氯甲烷(共400ml)洗脫。減壓下將洗脫液濃縮至250ml，在25-30℃下，將該濃縮液滴加到13.7g氫氧化鈉在500ml水中的溶液中，滴加完畢后，繼續攪拌1小時，然后滴加100ml 24%的氫氧化鈉水溶液，將溫度維持在5℃的同時，將所得混合物攪拌過夜(約15小時)。
過濾收集產生的結晶沉淀物，倒入預先制得的300ml二氯甲烷和300ml水的混合物中，得到懸浮體。在20-25℃下，向該懸浮體中滴加12ml 35%的鹽酸。分出有機層，用150ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后，用大約10分鐘時間滴加到300ml 5%的氫氧化鉀水溶液中。然后，分出水層。用50ml水再次提取有機層。合并水層和水提取液，加入1.5g粉狀活性炭后，在20-25℃下攪拌1小時。濾去粉狀活性炭，向濾液中加入200ml乙醇，在25-30℃下滴加15ml35%的鹽酸，將所得混合物攪拌1小時，然后再滴加15ml 35%的鹽酸。過濾收集產生的結晶沉淀物，減壓干燥，得到26.61g(收率45.6%)白色結晶。
將15g這些白色結晶、0.75g粉狀活性炭和75ml乙醇的混合物在78℃下攪拌30分鐘，然后濾去活性炭，將濾液在3-8℃下攪拌2小時，收集產生的結晶沉淀物，干燥，得到13.67g(收率91.9%)所需產物，為白色結晶。
按照與實施例1的方法相似的方法，制備下列化合物。
實施例24′-氰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺mp185-187℃IR(液體石蠟)3330，2250，1610，1585，1510cm-1NMR(CDCl3+CD3OD，δ)3.14(3H，s)，6.9-7.8(6H，m)實施例33-(2，4-二氟苯硫基)-4-(甲磺酰氨基)-苯甲酰胺mp176-178℃IR(液體石蠟)3420，3250，3200，1660，1615cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.13(3H，s)，7.1-8.1(8H，m)，9.50(1H，s)MS(m/e)358(M+)實施例43-(2，4-二氟苯氧基)-4-(甲磺酰氨基)-苯甲酰胺mp147-150℃IR(液體石蠟)3460，3280，3170，1680，1615，1585，1505cm-1NMR(CDCl3，δ)3.10(3H，s)，5.94(2H，寬)，6.8-7.9(7H，m)MS(m/e)342(M+，基峰)
實施例54′-乙酰基-2′-(2，4-二氟苯硫基)-N-甲磺酰苯胺mp114-117℃IR(液體石蠟)3250，1680，1595，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)2.55(3H，s)，3.02(3H，s)，6.7-8.3(7H，m)MS(m/e)357(M+)，278，43(基峰)實施例64′-氰基-2′-(2，4-二氟苯硫基)-N-甲磺酰苯胺mp134-135℃IR(液體石蠟)3240，2240，1595，1485cm-1NMR(CDCl3，δ)3.05(3H，s)，6.7-8.0(7H，m)MS(m/e)340(M+)，261，241實施例7將4′-氰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺(15g)溶于氫氧化鈉(2g)在水(70ml)中的溶液中。濾去不溶物，將濾液濃縮至干。將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，過濾該溶液。將濾液在室溫下攪拌，濾出沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，得到無色結晶狀的4′-氰基-2′-(2，4-二氟苯氧基)-N-甲磺酰苯胺鈉鹽(14.8g)。
mp267-268℃IR(液體石蠟)2240，1600，1500，1330，1250，1120cm-1NMR(CD3OD，δ)2.89(3H，s)，6.8-7.6(6H，m)
權利要求
1.一種制備下述通式所示的N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的方法，
式中R1為低級烷基，R2為氰基、氨甲酰基或低級鏈烷酰基，A為-O-或-S-，及R3和R4各為鹵素原子，該方法包括，使下述兩個通式所示的化合物或其鹽進行反應，
式中X為鹵素原子，及R1和R2分別如上所定義，
式中R3和R4分別如上所定義，M為氫原子、堿金屬或銅，及A如上所定義。
2.根據權利要求1的方法，其中R1為甲基，R2為乙酰基，R3和R4各為氟，及A為-O-。
3.根據權利要求1的方法，其中，R1為甲基，R2為氰基，R3和R4各為氟，及A為-O-。
4.根據權利要求1的方法，其中R1為甲基，R2為氨甲酰基，及R3和R4各為氟，及A為-S-。
5.根據權利要求1、2、3、或4的方法，其中所述反應在芳族胺溶劑中在銅催化劑和堿存在下進行。
6.根據權利要求5的方法，其中所述溶劑為吡啶，所述銅催化劑為氯化亞銅，而所述堿為碳酸鉀。
全文摘要
公開了一種以較少的步驟和良好的收率制備N-鏈烷磺酰苯胺衍生物或其鹽的新方法，所述化合物具有抗炎和止痛作用。
文檔編號A61K31/18GK1056100SQ9110273
公開日1991年11月13日 申請日期1991年4月26日 優先權日1990年4月27日
發明者殘華淳彥, 椋田隆司, 平林敏 申請人:藤澤藥品工業株式會社