專利名稱：三環化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的三環類衍生物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為GPR119激動劑和在制備治療抗糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物的用途。
背景技術：
II型糖尿病的一個典型癥狀是伴隨患者表現出胰島素耐受的同時胰腺β細胞無法分泌出足夠量的胰島素。基于這一點可將臨床上治療II型糖尿病的藥物劃分為兩類，一種是用來改善肝臟、肌肉等器官組織的胰島素耐受癥狀的藥物；第二種是作用于胰腺β細胞促進其分泌胰島素的藥物。目前，已經開發出了多種治療藥物用來實現這一目的，如胰高血糖素樣多肽-1類似物(GLP-1 mimetics)，同時由于其作用機制為葡萄糖依賴性，在臨床治療使用過程中可能不會使患者出現低血糖的癥狀，因而成為理想的治療藥物。在對GLP-I 研究基礎上，又開發出了二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑，也成功的成為新型II型糖尿病治療用藥。隨著研究的進一步深入，尤其是對胰腺β細胞分泌胰島素過程的研究，使得一種 G蛋白偶聯受體GPR119成為一個潛在的II型糖尿病治療的新靶點。G蛋白偶聯受體119(GPR119)是經人類基因測序分析發現的一種孤兒受體，其基因定位于X染色體，主要表達于胰腺組織中的胰島β細胞以及腸道細胞。經過進一步研究，發現油酰乙醇胺(OEA)和脂肪酸衍生物油酰溶血卵磷脂是GPR119的內源性配體。通過與GPRl 19結合并激動GPRl 19能提高β細胞內的環磷酸腺苷(cAMP)濃度，激發細胞內的刺激-分泌偶聯，促進鈣離子內流，從而促進胰島素囊泡分泌到胞外。GPRl 19的組織細胞表達特點與功能均提示，激活該受體可促進GLP-I及胰島素分泌，有助于血糖控制。這一概念已被用于與糖尿病相關的藥理學研究中。在對分離大鼠胰島的離體灌流試驗中，GPR119激動劑可刺激胰島素的第一時相和第二時相分泌，且這種促胰島素分泌作用具有葡萄糖依賴性。此外，GPR119激動劑還可促進小鼠腸道L細胞系分泌GLP-1。GPR119激動劑對糖尿病的治療作用已在動物實驗中得到了論證。給大鼠口服GPR119激動劑可顯著提高血液循環中的胰島素、GLP-I和GIP水平，同時降低大鼠在接受糖耐量試驗后的血糖濃度。給予糖尿病大鼠(ZDF rat)每日口服GPR119激動劑持續治療4周，其空腹血糖水平明顯降低，糖耐量試驗的耐受性顯著提高，糖化血紅蛋白水平顯著改善，同時伴有胰島素含量顯著增加，提示胰島功能有所改善。上述試驗結果均表明，應用 GPRl 19激動劑可改善試驗動物的糖尿病癥狀。作為治療II型糖尿病的新型制劑，GPRl 19激動劑的主要優勢是對腸促胰素(包括GLP-I和GIP)和胰島素有多種刺激分泌的作用。這一特征是耐DPP-4降解的GLP-I類似物和DPP-4抑制劑所不具備的。此外，動物試驗提示，GPR119激動劑還具有控制體重的潛能。這一新型作用機制可能為糖尿病治療帶來更新、更強的降糖效果，從而有助于增加糖尿病藥物治療的多樣性，以滿足不同患者的需求。目前公開了一系列的GPRl 19激動劑的專利申請，其中包括W02009055331、W02008070692 和 W02009126535。盡管目前已公開了一系列的治療糖尿病和代謝性疾病等疾病的GPR119激動劑， 但仍需要開發新的具有更好的藥效的化合物，經過不斷努力，本發明設計具有通式(I)所示的結構的化合物，并發現具有此類結構的化合物表現出優異的效果和作用。

發明內容
本發明的目的在于提供一種通式(I)所示的化合物，以及它們的互變異構體、對
映體、非對映體、消旋體和可藥用的鹽，以及代謝產物和代謝前體或前藥。
權利要求
1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽
2.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(II) 所示的化合物或其可藥用的鹽
3.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式 (III)所示的化合物或其可藥用的鹽
4.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(IV) 所示的化合物或其可藥用的鹽
5.根據權利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(V) 所示的化合物或其可藥用的鹽
6.根據權利要求5所述的通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式 (VI)所示的化合物或其可藥用的鹽
7.根據權利要求5所述的通式(II)所示化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式(VII) 所示的化合物或其可藥用的鹽
8.根據權利要求5所述的通式(II)所示化合物或其可藥用的鹽，其中包括通式 (VIII)所示的化合物或其可藥用的鹽
9.根據權利要求7所述的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為苯基。
10.根據權利要求8所述的化合物或其可藥用的鹽，
11.根據權利要求7或8任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R11 選自氫原子、鹵素、氰基、烷基、-C (0) R2、-C (0) NR3R4、-C (0) OR2、-S (0) mR2 ;m 是 0、1 或
12.根據權利要求11所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R11為-S(O)HiR2；m是1或2。
13.根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為雜環基、芳基或雜芳基。
14.根據權利要求13所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A任選被一個或多個選自鹵素、氰基、"C (0) R2、-C (0) NR3R4, -C (0) OR2或-S (0)mR2的取代基所取代。
15.根據權利要求14所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m是1或2。
16.根據權利要求1 4任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 L1為一個鍵或-CH2-。
17.根據權利要求1 4任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 L2 為-0-、-CH2-, -N(R7) -CH2-或-O-CH2-O
18.根據權利要求1 4任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中 R1為烷基或雜芳基，其中所述的烷基或雜芳基任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基或商代烷基的取代基所取代。
19.根據權利要求1 4任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為
20.根據權利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中P和q為0 或1。
21.根據權利要求3所述的通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z選自單鍵或-0-。
22.根據權利要求1 21任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中該化合物為
23. 一種制備根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
24. 一種制備根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
25. 一種制備根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
26. 一種制備根據權利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽的方法，該方法包括
27.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據權利要求1 22中任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體。
28.根據權利要求1 22任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或根據權利要求27所述的藥物組合物在制備GPR119激動劑中的用途。
29.根據權利要求1 22任何一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，或根據權利要求27所述的藥物組合物在制備治療糖尿病和代謝綜合癥的疾病的藥物中的用
全文摘要
本發明涉及三環化合物、其制備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本發明涉及一種通式(I)所示新的三環化合物、其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以及其作為治療劑特別是作為GPR119激動劑和在制備治療抗糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物的用途，其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。
文檔編號A61K31/403GK102432598SQ20111022791
公開日2012年5月2日 申請日期2011年8月3日 優先權日2010年9月29日
發明者劉柏年, 康思順, 張學軍, 楊方龍, 梁金棟, 范江, 董慶 申請人:上海恒瑞醫藥有限公司, 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司