專利名稱：一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及一種以不定形頭孢呋辛酯為活性物質的片劑直接粉末壓片的制劑配方。
背景資料 粉末直接壓片是將藥物與適宜的輔料混合后，直接壓片。具有工序少、設備簡單、避免工藝過程對不穩定藥物的影響等特點。與濕法制粒壓片工藝比，不需要制軟材、制粒、干燥、整粒、混合等工序，與干法制粒壓片工藝比，不需要擠壓制粒、整粒、混合等工序。然而，大多數藥物因密度、流動性、可壓性等物理特性問題，不宜粉末直接壓片，必需通過加入適宜輔料來改善藥物的不良特性，由于藥物制劑同時還受到溶出、崩解、有關物質等藥學特征指標和設備的限制，因此合適的制劑組份配比是決定能否粉末直接壓片的關鍵。
頭孢呋辛酯是半合成的第二代頭孢菌素，抗菌其譜廣，對革蘭氏陽性和陰性菌均有較強的抗菌活性。頭孢呋辛酯片劑最常見的問題是溶出度低和穩定性差。頭孢呋辛酯難溶于水，在潮濕環境下會發生凝膠化，造成片劑的崩解延長，溶出度和生物利用度降低，同時還易降解，有關物質增加。頭孢呋辛酯有結晶型和不定形兩種形態，結晶型水溶性差，在胃腸道中不易吸收，口服生物利用度低；不定形水溶性好，口服生物利用度高。
采用粉末直接壓片工藝能較好的解決上述問題，然而不定形頭孢呋辛酯的體積十分疏松，流動性極差，直接粉末壓片十分困難。因此，有關頭孢呋辛酯的文獻和專利中，其片劑的制備方法均為采用濕法或干法制粒先將藥物和輔料混合制成適宜的顆粒后再壓片。
不定形的頭孢呋辛酯密度很低，堆密度約在0.18-0.22g/cm3范圍內，通常旋轉式壓片機的適宜填充深度為≤15mm，要壓到規定劑量和片形合適的片劑，頭孢呋辛酯的重量至少要占到片重的50-70％，物料的堆密度至少需要達到0.3g/cm3以上。而直接粉末混合，因各組分的密度不一樣，容易造成物料的分層。
不定形頭孢呋辛酯吸水性差，遇水后表面易形成凝膠狀并成團，粉末直接壓片后片芯致密，毛細管吸水作用比制粒壓片更差，凝膠化效果更明顯，僅靠崩解劑難以達到快速崩解的效果，即便是采用崩解性能較好的交聯羧甲基纖維素鈉，用量從3％增加到30％也難以避免凝膠團的形成，使片劑崩解完全。增加助流劑二氧化硅能增強片芯的吸水性，一定程度上防止凝膠團的形成。專利WO9944614揭示，為抑制凝膠化現象，不定形頭孢呋辛酯和二氧化硅的重量比需超過1∶0.1，按片重折算，二氧化硅的用量超過了5％以上，由于二氧化硅密度特別小，用量到2％以上后會造成混合粉末的密度顯著降低，使得壓片填料量難以達到要求。
專利CN101120927公開了一種頭孢呋辛酯片的濕法制粒工藝，通過內外加崩解劑來解決頭孢呋辛酯溶出度低的問題，但沒有提及濕法制粒工藝對頭孢呋辛酯片有關物質的影響。


發明內容
針對現有技術存在的上述不足，本發明的目的在于提供一種適于普通壓片機，可采用粉末直接壓片工藝的不定形態頭孢呋辛酯粉末直接壓片的制劑。
為實現上述目的，本發明的技術方案是 一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，制劑組分中包括重量比為50-70％的頭孢呋辛酯，20-40％的填充劑、0.5-1％的助流劑、5-15％的崩解劑和1-3％的表面活性劑；制劑中所用組分均為粉末，適宜片重450-600mg。
進一步，所述填充劑為微晶纖維素、可壓性淀粉或糖粉中的一種或多種任意組合；堆密度大于0.38g/cm3。
所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素鈉中的一種或多種任意組合；堆密度大于0.35g/cm3。
所述助流劑為二氧化硅，比例不超過混合粉末總重的1％。
所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、泊羅沙姆、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種任意組合。
相比現有技術，本發明具有如下優點 本發明通過選擇適宜的輔料，在保證片劑快速崩解溶出的同時，解決因不定形態的頭孢呋辛酯密度低、流動性差，在普通壓片機上填充困難，不宜采用粉末直接壓片工藝的難題。同時，采用直接粉末壓片，簡化了生產工序，制備過程中避免與濕熱接觸，大大提高了頭孢呋辛酯片的穩定性。
本發明中，表面活性劑的加入增強了頭孢呋辛酯粉末的表面潤濕性，在不需大量增加崩解劑和二氧化硅的前提下，消除了片芯遇水凝膠化的問題。
本發明中，二氧化硅除作為助流劑外，同時使得混合粉末具有良好的懸浮效果而不分層，而0.5-1％的用量對混合粉末的密度基本無影響。
本發明中，微晶纖維素的松密度約為0.4g/cm3，崩解劑的松密度大于0.35％，使得含不定形頭孢呋辛酯的混合粉末密度可達到0.3g/cm3以上，可壓性和填充性適合于直接壓片要求。
同時，還避免了濕法制粒過程中濕熱環境對頭孢呋辛酯穩定性的不利影響，也避免了干法制粒過程中粉塵污染嚴重，物料損耗較大，設備要求較高等問題。

具體實施例方式 為表明本發明的效果，下面通過具體的實施例或試驗例進一步說明本發明。但是，應當理解為，這些實施例或試驗例僅僅是用于更詳細具體地說明之用，而不應理解為用于以任何形式限制本發明。
一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其組份和比例范圍為不定形頭孢呋辛酯50-70％，微晶纖維素20-40％，崩解劑5-15％，二氧化硅0.5-1％，表面活性劑1-3％。將上述組分直接混合均勻后壓片，適宜片重450-600mg。
頭孢呋辛酯片的常用規格為250mg(以頭孢呋辛計)，相當于每片需含頭孢呋辛酯312mg，壓片機的填料體積是一定的，增加輔料量雖可使混合粉末密度增加，但片重相應增加也會造成填料量達不到需要，以下實施例中采用填充量較大的直徑為12mm的圓形沖模壓片，各組分粉末混合后采用旋轉式壓片機直接壓片。溶出度測定按中國藥典規定方法，采用槳法55轉/分鐘，介質為0.07mol/L鹽酸溶液900ml。
實施例中所用物料，頭孢呋辛酯的堆密度約為0.16-0.20g/cm3，微晶纖維素的堆密度約為0.38-0.42g/cm3，交聯聚維酮的堆密度約為0.35-0.40g/cm3。
本發明中，微晶纖維素的松密度約為0.4g/cm3，崩解劑的松密度大于0.35％，使得含不定形頭孢呋辛酯的混合粉末密度可達到0.3g/cm3以上，可壓性和填充性適合于直接壓片要求。同時，還避免了濕法制粒過程中濕熱環境對頭孢呋辛酯穩定性的不利影響，也避免了干法制粒過程中粉塵污染嚴重，物料損耗較大，設備要求較高等問題。
表1列舉的實施例只是對本發明的進一步說明。其中，填充劑、崩解劑和表面活性劑還可為所舉的一種或多種任意組合，在此不再累贅。
表1 對比試驗1 對比試驗2 對比試驗3 從對比試驗1可以看出，不定形頭孢呋辛酯采用粉末直接壓片，混合粉末同時受到物料密度、流動性、片重等因素的制約，輔料比例增加，使混合粉末的流動性改善易于填充，但造成片重增加，填料量受限。減少輔料比例，片重減少，但混合粉末的流動性變差，壓片時填充困難。根據實驗結果，混合粉末中不定形頭孢呋辛酯粉末的比例在50-70％之間，壓片的綜合效果較好。
從對比試驗2，二氧化硅作用量超過1％，會顯著降低混合粉末的密度，使其不能直接壓片，達不到能夠抑制頭孢呋辛酯凝膠化所需比例(頭孢呋辛酯重量的10％以上)， 從對比試驗3可以看出，加入少量表面活性劑十二烷基硫酸鈉后，因改善了物料的水潤濕性，使得片芯迅速崩解，藥物溶解完全，可以不通過大量加入二氧化硅來康凝膠化。
權利要求
1、一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，制劑組分中包括重量比為50-70％的頭孢呋辛酯，20-40％的填充劑、0.5-1％的助流劑、5-15％的崩解劑和1-3％的表面活性劑；制劑中所用組分均為粉末，片重為450-600mg。
2、根據權利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，所述填充劑為微晶纖維素、可壓性淀粉或糖粉中的至少一種；堆密度大于0.38g/cm3。
3、根據權利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，所述崩解劑為交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或羧甲基纖維素鈉中的至少一種；堆密度大于0.35g/cm3。
4、根據權利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，所述助流劑為二氧化硅，比例不超過混合粉末總重的1％。
5、根據權利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉、泊羅沙姆、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種。
6、根據權利要求1所述的適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，其特征在于，制劑組分的重量比為不定形頭孢呋辛酯50-70％，微晶纖維素20-40％，崩解劑5-15％，二氧化硅0.5-1％，表面活性劑1-3％。
全文摘要
本發明提供一種適于直接粉末壓片的頭孢呋辛酯片制劑，制劑組分中包括重量比為50-70％的頭孢呋辛酯，20-40％的填充劑、0.5-1％的助流劑、5-15％的崩解劑和1-3％的表面活性劑；制劑中所用組分均為粉末，適宜片重450-600mg。本發明通過選擇適宜的輔料，在保證片劑快速崩解溶出的同時，解決因不定形態的頭孢呋辛酯密度低、流動性差，在普通壓片機上填充困難，不宜采用粉末直接壓片工藝的難題。本發明中，微晶纖維素的松密度約為0.4g/cm3，崩解劑的松密度大于0.35％，使得含不定形頭孢呋辛酯的混合粉末密度可達到0.3g/cm3以上，可壓性和填充性適合于直接壓片要求。
文檔編號A61P31/00GK101606914SQ20091010430
公開日2009年12月23日 申請日期2009年7月10日 優先權日2009年7月10日
發明者劉睿斌, 滔 馬, 劉俊敏, 周鈺全, 旋 王 申請人:重慶科瑞制藥有限責任公司