專利名稱：緩釋藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及緩釋藥物組合物且特別涉及植入物或小丸形式的緩釋組合物。更具體的說，本發明涉及可使藥物活性劑釋放率顯著增加的緩釋藥物組合物。
現有技術中已知許多藥物轉運系統。
例如，使用給藥入活體后不可降解的疏水性聚合物材料作為載體的控釋藥物制劑。存在兩種使藥物從這類制劑中控釋的方法；一種使用清蛋白這樣的添加劑(日本專利公開號(Tokkohei)No.61959/1995)，而另一種是通過形成由單獨的疏水性聚合物組成的外層(日本專利公開號(Tokkohei)No.187994/1995)。
然而，如果疾病適應征要求達到高血藥濃度閾和/或要求轉運多種藥物和/或要求在延長期限內以高濃度持續緩釋，那么現有技術中已知的藥物轉運系統一般表現出不足的藥物攜帶能力。
盡管理論上能夠通過增加藥物轉運系統的一種或多種尺寸(例如長度或直徑)來增加轉運的活性劑的量，但是它不會達到預計的效果，例如照此可以導致對所治療動物有害乃至致命的″劑量傾倒″。另一方面，大尺寸的裝置甚至可能阻礙它應用于相對較大的動物，特別是牛。
例如，可以將這類藥物轉運植入物經皮下放置在動物的耳內。這對植入物尺寸過大的情況而言從外形上來說是不可能的。
此外，已經發現多植入物的應用不會提供成功治療所治療適應征要求的血藥濃度閾。這一方法因所用植入物總體積的原因也受到限制。
因此，本發明的目的是克服或至少緩解與現有技術相關的一種或多種困難和缺陷。
本發明在第一個方面中提供了緩釋裝置，包括多個緩釋小植入物或小丸；每一植入物包括
緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
申請人已經令人意外地發現可以使用一系列各自很少或無治療所述適應征價值的小植入物或小丸達到治療特定適應征、例如疾病所需的藥物活性成分的血藥濃度閾。
優選所述緩釋裝置可以提供藥物活性成分的幾乎零級釋放。
優選所述多緩釋小植入物或小丸的組合可以提供的藥物活性成分的血藥濃度至少等于例如約1-24周、優選1-4周延長期限內伊維菌素活性成分的預定閾值。
在一個實施方案中，所述多個緩釋小植入物或小丸可以具有兩種或多種不同大小，使得它們將約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分血藥濃度提供延長(盡管相對較短)時間期限、例如約1-4周且還在較長時間期限，例如約4-52周提供藥物活性成分在所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾。
在另一個優選的實施方案中提供了緩釋試劑盒，包括為單一治療中轉運的包裝的多個緩釋小植入物或小丸；每一小植入物或小丸包括緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的所述藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
優選將所述小植入物或小丸制成如上所述至少兩種不同大小。
更優選將所述小植入物或小丸制成
第一種大小，它在相對較短的第一種期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分血藥濃度；和第二種大小，它在較長的第二時間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
在另一個優選的實施方案中，每一小植入物包括含藥物活性成分的內層；和不透水的外層。
任選所述緩釋試劑盒進一步包括緩釋轉運裝置。例如，在獸藥應用中，可以將用于皮下轉運標準大小小丸的注射器用作緩釋轉運裝置。
可以將多個小丸裝入標準注射器所用的單一藥筒，然后用該注射器將各個小丸分散在所治療的動物體內。
在本發明進一步優選的形式中，可以將所述多個緩釋植入物包裝入可生物降解的護套內。這種可生物降解的護套可以由水溶性物質制成。
所述可生物降解的護套中所用的水溶性物質可以選自下述水溶性物質中的一種或多種。
本發明的每一緩釋小丸可以是可生物降解的。
本發明的每一緩釋小丸可以是覆蓋的棒或基質型。優選覆蓋的棒樣形狀。
例如，每一緩釋小丸可以約為單一棒形植入物長度的0.1-0.5倍、優選約為0.20-0.40倍且能夠隨所選擇的藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
例如，在獸藥應用中，典型的牛植入物是以″Revalor″商品名銷售并含有乙酸群勃龍(trembolone acetate)和雌二醇作為藥物活性成分的產品。該植入物具有4mm×4mm大小。本發明的等同植入物可以具有4mm×2mm大小。
在人中，典型的植入物是以″Norplant″商品名銷售并含有左旋甲炔諾酮作為活性成分的產品。該植入物具有02.4mm直徑和34mm長。本發明的等同植入物可以具有2.4mm×10mm大小。
如上所述小丸或植入物可顯示出兩種或多種不同大小。一般來說，小植入物越長，則維持緩釋的時間越長，但獲得的最高血藥濃度越小。
所述緩釋轉運裝置可以采用覆蓋棒或分散基質結構。這類多個小丸系統允許在延長期限內用藥物活性成分治療疾病，而在此之前，這類藥物活性成分因不能在延長時間期限內達到所需有效血藥濃度閾并維持該血藥濃度而尚未應用于這類適應征。
優選所述緩釋轉運裝置可以提供藥物活性成分的大約零級釋放。
例如，在獸藥應用中，所述藥物活性成分伊維菌素是不小于90％的伊維菌素H2B1a和不大于5％伊維菌素H2B1b的分別具有875.10和861.07分子量的混合物。伊維菌素是用于預防和治療動物寄生蟲感染的有效大環內酯二糖抗寄生蟲藥。該化合物對內部和外部寄生蟲均具有活性且可有效抗節肢動物、昆蟲、線蟲、絲蟲總科、扁形動物和原生動物。
所述緩釋支持物可以采用支持物基質或棒、優選覆蓋棒結構形式。該緩釋支持物可以采用端部開口的圓柱形棒形式。
所述緩釋支持物可以由可生物降解或生物相容性材料、優選生物相容性疏水材料制成。所述生物相容性材料可以選自聚酯類、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇類。優選所述緩釋支持物是硅氧烷材料。優選硅氧烷棒。所述硅氧烷材料可以是例如國際專利申請PCT/GB99/01185中所述多孔硅氧烷或生物硅氧烷材料，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。可以使用中孔、微孔或多晶硅或其混合物。
可以用于本發明的可生物降解的聚合物可以以下列物質為典型，但并不限于它們聚酯類，諸如聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)等；和疏水性聚氨基酸，諸如polyaranin、聚亮氨酸等；聚酐；聚(甘油-癸二酸酯)(PGS)；百樸(Biiopol)等。疏水性聚氨基酸指的是由疏水性氨基酸制備的聚合物。
可以用于本發明的不可生物降解的聚合物可以以下列物質為典型，但并不限于它們硅氧烷、聚四氟乙烯類、聚乙烯類、聚丙烯類、聚氨基甲酸酯類、聚丙烯酸酯類、諸如聚甲基丙烯酸甲酯類等這樣的聚甲基丙烯酸酯類、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。
可以更優選使用申請人的未審澳大利亞臨時專利申請PR7614(將該文獻的全部公開內容引入本文作為參考)的硅氧烷高彈體。例如，所述硅氧烷高彈體可以由包括熱解法二氧化硅作為強化填充劑的甲基-乙烯基硅氧烷聚合物制成。
如上所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分。該藥物活性成分可以以一種或多種下列活性成分為典型，但并不限于它們丙酮血癥在制劑組織代謝藥麻醉劑止痛藥抗酸劑抗關節炎藥抗體 抗驚厥劑抗真菌藥 抗組胺藥抗感染藥 消炎藥抗菌劑抗寄生蟲藥抗原生動物藥 抗潰瘍藥抗病毒藥 行為調節藥生物藥血液和血液替代品支氣管擴張藥和祛痰藥 癌癥療法和相關藥物心血管藥物中樞神經系統藥物抑球蟲藥和殺球蟲藥(coccidiocidals)避孕藥造影劑糖尿病療法利尿藥生育藥生長激素 生長促進劑補血藥止血藥激素替代療法 激素和類似物免疫刺激劑礦物質肌肉松弛劑天然產物滋補藥和營養藥肥胖療法眼藥 骨質疏松藥疼痛療法 肽和多肽呼吸藥物 鎮靜劑和安定劑移植物尿酸化劑疫苗和佐劑維生素所述藥物活性成分可以包括水不溶性藥物、水溶性藥物或其混合物。
用于本發明緩釋組合物的水溶性藥物活性成分包括諸如肽、多肽、蛋白質、糖蛋白、多糖和核酸這樣的藥物。
本發明特別適合于甚至在極小量下仍然極具活性且希望其持續長期給藥的藥物。當以實際上增加用量使用時，可以將這類藥物應用于迄今為止尚不能在延長期限內治療的疾病適應征。所述藥物可以以一種或多種選自下列的藥物為典型，但并不限于它們細胞因子(例如干擾素和白細胞介素)、造血因子(例如集落刺激因子和紅細胞生成素)、激素(例如生長激素，生長激素釋放因子、降鈣素、黃體生成激素、黃體生成素釋放激素和胰島素)、生長因子(例如生長調節素、神經生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子)；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶(例如天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶、組織纖溶酶原激活因子、尿激酶和尿激酶原)、凝血因子(例如凝血因子VIII)、涉及骨代謝的蛋白質(例如BMP(骨形態發生蛋白))和抗體。
干擾素可以包括α-、β-、γ-或任意其它干擾素或其任意組合。同樣，白細胞介素可以是IL-1、IL-2、IL-3等且集落刺激因子可以是多-CSF(多能CSF)、GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞CSF)、G-CSF(粒細胞CSF)、M-CSF(巨噬細胞CSF)等。
還特別優選疫苗。用于本發明緩釋轉運裝置的疫苗可以以選自針對下列病原體或疾病的疫苗的一種或多種為典型，但并不限于它們腺病毒 炭疽BCG衣原體霍亂 circovirus
經典型豬瘟 冠狀病毒白喉-破傷風(兒童DT)白喉-破傷風(成人tD)犬瘟病毒 DTaPDTP大腸桿菌艾美球菌屬(球蟲病) 貓免疫缺陷病毒貓白血病毒 口蹄疫嗜血桿菌屬 甲型肝炎乙型肝炎 乙型肝炎/Hib皰疹病毒 Hib流感 日本腦炎Lyme氏疏螺旋體病 麻疹麻疹-風疹 腦膜炎MMR流行性腮腺炎支原體 副流感病毒細小病毒 巴氏菌屬百日咳 鼠疫病毒鼠疫 肺炎球菌脊髓灰質炎(OPV)脊髓灰質炎(IPV)假狂犬病 狂犬病呼吸道合胞病毒 輪狀病毒風疹 沙門菌屬破傷風 傷寒水痘 黃熱病可以用于本發明藥物活性組合物的藥物可以進一步以低分子量藥物為典型，諸如水溶性抗癌藥、抗生素、消炎藥、烷基化劑和免疫抑制劑。這些藥物的實例包括多柔比星、博來霉素、絲裂霉素、氟尿嘧啶、硫酸培洛霉素、鹽酸柔紅霉素、羥基脲、新制癌菌素、西佐喃、雌莫司汀磷酸酯鈉、卡鉑、β-內酰胺、四環素、氨基糖苷和磷霉素(phosphomycin)。
本發明的藥物活性組合物可以含有兩種或多種藥物，這取決于疾病和施用方法。
例如，在用于控制寄生蟲感染的獸藥中，可以使用伊維菌素與吡喹酮的組合或折侖諾與群勃龍的組合。
可以用于本發明緩釋轉運裝置的水不溶性藥物活性成分包括親脂性藥物。
親脂性藥物可以是任意的親脂性物質，條件是它作為制劑劑型在該制劑所給予的動物或人體溫下是固態。本文所用的術語″親脂性″指的是物質在水中的溶解度低，特別包括第13版日本藥典(1996)中所述下列性質實際上不溶(需要大于或等于10000ml溶劑量來溶解1g或1ml溶質)；極難溶解(需要大于或等于1000ml且小于10000ml溶劑量來溶解1g或1ml溶質)；或難溶(需要大于或等于100ml且小于1000ml溶劑來溶解1g或1ml溶質)。
親脂性藥物的具體實例包括、但不限于選自以下的一種或多種抗寄生蟲藥(例如阿弗菌素、伊維菌素、螺旋霉素)、抗菌藥(例如頭孢噻呋、阿莫西林、紅霉素、土霉素和林可霉素)、消炎藥(例如地塞米松和保泰松)、激素(例如左甲狀腺素)、腎上腺皮質類固醇(例如棕櫚酸地塞米松、曲安奈德和乙酸鹵潑尼松)、非甾類消炎藥(例如吲哚美辛和阿司匹林)、動脈閉塞治療劑(例如前列腺素E1)、抗癌藥(例如放線菌素和道諾霉素)、糖尿病治療劑(例如醋磺己脲)和骨病治療劑(例如雌二醇)。
隨疾病或施用方法的不同，可以含有多種親脂性藥物。除具有直接治療作用的親脂性藥物外，所述藥物還可以是具有生物活性的物質且這類物質在促進或誘導生物活性時包括用于疫苗的佐劑、例如皂苷。在這類情況中，用佐劑將疫苗導入植入物產生了緩釋疫苗制品。
如上所述，本發明的藥物活性組合物進一步包括用于藥物活性成分的載體。
可以選擇所述藥物載體以使藥物活性成分在延長時間期限內從所述組合物中釋放。
所述載體可以包括水溶性物質。
水溶性物質是在控制水滲入藥物分散體內部方面起作用的物質。對水溶性物質沒有限制，條件是它在對所給予的動物或人的體溫下是固態(為制劑劑型)且是生理上可接受的水溶性物質。
可以使用一種水溶性物質或兩種或多種水溶性物質的組合。所述水溶性物質可以選自一種或多種下列物質合成聚合物(例如聚乙二醇、聚乙烯聚丙烯二醇)、糖(例如蔗糖、甘露糖醇、葡萄糖、硫酸軟骨素鈉)、多糖(例如葡聚糖)、氨基酸(例如甘氨酸和丙氨酸)、無機鹽(例如氯化鈉)、有機鹽(例如檸檬酸鈉)和蛋白質(例如明膠和膠原蛋白及其混合物)。
此外，當所述水溶性物質是既溶于有機溶劑又溶于水的兩親物質時，它具有例如通過改變親脂性藥物的溶解度來控制其釋放的作用。兩親物質包括、但不限于一種或多種選自下列的物質聚乙二醇或其衍生物、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇或其衍生物、糖的脂肪酸酯和烷基硫酸鈉且更具體的說是聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯[196]聚氧丙烯[67]二醇、聚氧乙烯[105]聚氧丙烯[5]二醇、聚氧乙烯[160]聚氧丙烯[30]二醇、脂肪酸的蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉、氯化鈉和脫氧膽酸鈉(或脫氧膽酸鈉(DCA))，其平均分子量超過1500。
優選聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖、氯化鈉或DCA或其兩種或多種的混合物。
此外，所述水溶性物質可以包括屬于水溶性的且在體內具有任何活性的物質，諸如低分子量藥物、肽、蛋白質、糖蛋白、多糖或用作疫苗的抗原物質，即水溶性藥物。
所述藥物載體按重量計可以約占所述藥物活性組合物總重的1％-30％、優選約占所述藥物活性組合物總重的10％-20％。
每一緩釋植入物或小丸可以包括其它載體或賦形劑、潤滑劑、填充劑、增塑劑、粘合劑、色素和穩定劑。
合適的填充劑可以選自滑石、二氧化鈦、淀粉、高嶺土、纖維素(微晶纖維素或粉)及其混合物。
合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素及其混合物。
本發明的緩釋植入物可以具有棒樣形狀，例如，它可以選自圓柱體、棱柱體和橢圓柱體。當使用注射器型工具給藥時，優選圓柱形裝置，因為注射器體和注射器針頭一般具有圓柱形狀。
可以按照申請人的標題為“緩釋藥物組合物的制備”的未審澳大利亞臨時專利申請PR7614制備本發明的緩釋植入物，將該文獻的全部內容引入本文作為參考。
從權利要求部分看，本發明藥物制劑的內層可以含有包含不同水溶性藥物的兩層或多層。這些層可以采用具有單重心的同心圓形式或可以作為相應重心位于橫截面不同點上的多數量內層出現。當所述藥物制劑含有一層以上內層時，內層中可以存在一種或多種藥物。例如，可以包含所述藥物，使得每層含有不同的藥物或一層或所有內層中含有一種以上藥物。
例如，就皮下給藥而言，本發明藥物制劑的尺寸可以相對較小，例如1/4-1/10正常大小。例如使用注射器類型的工具，所述構造可以是圓柱形且在這種情況中，橫截面直徑優選為0.2-15mm，軸長優選約為0.2-7.5mm、優選約為0.5-5mm、更優選約為1-4mm。
本發明的緩釋植入物可以優選具有雙層結構以便實現長期零級釋放。這種雙層結構可以包括含有藥物活性成分的內層；和不透水的外層。
不透水的外層可以由硅氧烷材料制成。更優選不透水的外層可以由包括液體硅氧烷成分的液體包衣組合物制成。
申請人令人意外地發現具有雙層結構的緩釋小植入物表現出令人意外的釋放分布。與預計的相反，最大血清濃度隨植入物的長度改變，并非僅隨維持緩釋的時間期限改變(參見表9)。盡管不希望受到理論限制，但是據推定，特別就小分子而言，釋放不僅從覆蓋的棒形植入物的開口端發生、而且通過不透水的外層發生。
這類緩釋機理通過單純改變植入物長度在設計釋放率和時間上提供了明顯的自由度。因此，例如，可以包括不同大小的植入物以轉運不同的所需治療方案。
如果使用雙層結構，那么可以分別或同時制備含藥物的內層和不透水的外層。例如，可以通過下列方法制成在裝置橫截面上具有單重心的圓柱形緩釋裝置(1)開始制備棒形內層，隨后用含有液體的溶解的外層材料對所述棒進行包衣并干燥；(2)將制成的內層分別插入由外層材料制成的管；或(3)使用噴嘴同時擠出和模壓內層和外層。
然而，制備方法并不限于這些實例。如果不能通過單一操作獲得不透水的外層，那么例如必須重復外層制備工藝，直到水不能透過為止。在任何情況中，隨后將所得組合物切成合適的長度。連續切割產生帶有兩端開口的本發明緩釋裝置。
理想的棒樣植入物包括外包衣層。應將該外層的厚度選作材料特性和所需釋放率的函數。外層厚度并不關鍵，條件是外層的特定功能得到滿足。外層的厚度優選0.05mm-3mm、更優選0.05mm-0.25mm且甚至更優選0.05mm-0.1mm。
可以通過將藥物制劑的-端浸入溶解外層材料的溶液并干燥它或通過用由外層材料制成的帽覆蓋藥物制劑的一端來制備僅在一端帶有開口端的藥物制劑。此外，該制備方法可以包括將內層插入分別產生的在一端上有封閉端的外層封套內且還在所述封套中形成內層。
本發明在另一個方面中提供了治療或預防性治療需要治療的動物(包括人)適應征的方法，該方法包括對所述動物給予緩釋轉運裝置的步驟，所述緩釋轉運裝置包括多個緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括
至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小來提供預定所需藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
如上所述，已見發現當與現有技術相比時，可以通過本發明的緩釋轉運裝置增加藥物的有效負荷。例如，可以使用本發明的裝置治療在延長時間期限內迄今為止不能治療的疾病。
例如，在患有諸如蜱這樣的寄生蟲感染的動物中，可以使用包括諸如伊維菌素這樣的抗寄生蟲藥的緩釋轉運裝置治療動物。迄今為止尚不能使用緩釋手段實現使這類寄生蟲疾病得到治療的所需血藥濃度閾值，因為使用這類機理不能達到所需的血藥濃度閾值。
優選將所述小植入物或小丸制成至少兩種不同大小。
更優選將所述小植入物或小丸制成第一種大小，它在第一相對較短的期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度；和第二種大小，它在第二較長的時間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
在另一個優選的實施方案中，每一小植入物包括含藥物活性成分的內層；和不透水的外層。
給藥方法可以包括皮下或肌內注射、真皮內注射、腹膜內注射、眼內或耳內、鼻內插入或留置、陰道內插入或留置(intradwelling)、直腸內插入或留置，例如作為栓劑給藥或使用口服給藥。
所治療的動物可以選自綿羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、狗、貓、白鼬、家兔、有袋類動物、水牛、yacks、靈長類、人、包括雞、鵝和火雞的鳥類、包括大鼠和小鼠的嚙齒動物、魚、爬行動物等。
本發明的方法特別適合于較大的動物，例如牛、綿羊、豬、狗和人，其中需要高劑量達到成功治療所選擇的疾病適應征所需的藥物活性成分的血藥濃度閾。
現在參照所附的實施例來更詳細地描述本發明。然而，應理解下面的描述僅是解釋性的且不應以任何方式將它們看作對上述本發明概要的限定。
實施例1生產表1中指定比例的伊維菌素和載體物質的混合物。將所得固體粉碎并過篩(212μm)。將由此獲得的一部分粉末和SilasticTM藥用級ETR高彈體Q7-4750成分A和SilasticTM藥用級ETR高彈體Q7-4750成分B混合成藥物分散成分。將SilasticTM藥用級ETR高彈體Q7-4750成分A和SilasticTM藥用級ETR高彈體Q7-4750成分B混合成包衣層成分。通過從雙螺桿擠壓機擠出來模壓由此獲得的藥物分散成分和包衣層成分，所述雙螺桿擠壓機能夠使它們通過擠出被模壓，使得所述藥物分散體以同心方式被包衣層包衣并在室溫下穩定固化，將其切割而得到圓柱形制劑1(該制劑的長度為500mm，該制劑的直徑為3或4mm)。
表1
縮寫CR＝覆蓋的棒M＝基質IVM＝伊維菌素
PEPPG＝聚氧乙烯聚氧丙烯二醇DCA＝脫氧膽酸鈉SUC＝蔗糖然后將圓柱形制劑1切成入表2-5A中所示的不同長度以提供本發明的緩釋小丸。
實驗1對包括狗、綿羊和牛在內的不同動物經皮下給予制劑1，通過頸靜脈從動物體內采集全血且就大鼠而言在測定的當天在乙醚麻醉狀態下進行該步驟，然后通過高效液相色譜法測定血漿中伊維菌素的濃度。
表2A-牛
表2B-牛
表2B續
表2B續
表3A-綿羊
表3B-綿羊
表4A-狗
表4B-狗
表4B續
表5A-狗
縮寫CR＝覆蓋的棒M＝基質IVM＝伊維菌素PEPPG＝聚氧乙烯聚氧丙烯二醇DCA＝脫氧膽酸鈉SUC＝蔗糖NT＝未測試NS＝無樣品實施例2大鼠實驗實驗方案將大鼠(Sprague Dawley)分成7組并植入不同長度的相當于2-20mg/kg終劑量伊維菌素(1-10mg/大鼠)的植入物。在不同時間點處處死來自各組的單只大鼠并采集血清樣品。
將不同長度的植入物中的起始伊維菌素含量列在表6中且表7中詳述了制劑。
表6切成不同長度的起始伊維菌素(mg)
表7測試的植入物制劑
將所得結果列在表8和9中。
表8組重量和伊維菌素劑量(mg/kg)
表9伊維菌素血清濃度(μg/ml)
結論1.本發明主題的植入物的應用(將單一的較大植入物分成多個小植入物)導致在較短時間范圍內伊維菌素的血清濃度較高(參見表9)。
2.較大植入物的應用(例如1.5或2cm)使較高的血清濃度在較長時間范圍內得到維持，然而，如果將同樣大的植入物分成多個小植入物(例如0.2cm或0.4cm)，那么峰值血清濃度僅為所達到峰值血清濃度的″1/3″。
3.表9中的結果清楚地表明(a)本發明主題的植入物的應用導致IVM從較小植入物中更快速釋放；(b)所有植入物均從覆蓋棒端和覆蓋棒側釋放伊維菌素(由此當植入物長度增加時獲得較高的血清濃度)。這意味著盡管存在不透水的硅層，但是IVM可以通過覆蓋棒的壁擴散。
可以理解的是本說明書中公開和定義的本發明可以擴展至從本文或附圖
中所述或顯而易見的各特征中的兩種或多種的所有可選組合。所有這些不同的組合構成了本發明的各種可選的方面。
還應理解本說明書中所用的術語″包括″(或其語法上的變化形式)等同于術語″包含″且不應將其視為排除存在其它成分或特征。
權利要求
1.緩釋裝置，包括多個緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括緩釋支持物；和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
2.權利要求1的緩釋裝置，其中每一小植入物是未覆蓋的或覆蓋的棒或是基質型。
3.權利要求2的緩釋裝置，其中每一小植入物包括含有藥物活性成分的內層；和不透水的外層。
4.權利要求3的緩釋裝置，其中每一小植入物采用帶有不透水的包衣層的擠壓的棒的形式。
5.權利要求4的緩釋裝置，其中所述不透水的包衣層由包括液體硅氧烷成分的液體包衣組合物制成。
6.權利要求1的緩釋裝置，其中每一小植入物約為單一棒形植入物長度的0.1-0.5倍且能夠隨所選擇的藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
7.權利要求6的緩釋裝置，其中每一小植入物約為單一棒形植入物長度和/或直徑的0.20-0.5倍且能夠隨所選擇的藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
8.權利要求7的緩釋裝置，其中每一小植入物一般具有圓柱形構造，其橫截面直徑約為0.2-15mm且軸長約為0.2-7.5mm。
9.權利要求8的緩釋裝置，其中每一小植入物的軸長約為0.5-5mm。
10.權利要求1的緩釋裝置，其中將所述小植入物或小丸制成至少兩種不同大小。
11.權利要求10的緩釋裝置，其中將小植入物或小丸制成第一種大小，它在第一相對較短時間期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度；和第二種大小，它在第二較長的時間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
12.權利要求11的緩釋裝置，其中所述第一時間期限約為1-4周且所述第二時間期限約為4-52周。
13.權利要求1的緩釋裝置，其中該裝置提供藥物活性成分的近似零級釋放。
14.權利要求1的緩釋裝置，其中所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分，該活性成分選自丙酮血癥制劑、組織代謝藥、麻醉劑、止痛藥、抗酸劑、抗關節炎藥、抗體、抗驚厥劑、抗真菌藥、抗組胺藥、抗感染藥、消炎藥、抗菌劑、抗寄生蟲藥、抗原生動物藥、抗潰瘍藥、抗病毒藥、行為調節藥、生物藥、血液和血液替代品、支氣管擴張藥和祛痰藥、癌癥療法和相關藥物、心血管藥物、中樞神經系統藥物、抑球蟲藥和殺球蟲藥、避孕藥、造影劑、糖尿病療法、利尿藥、生育藥、生長激素、生長促進劑、補血藥、止血藥、激素替代療法、激素和類似物、免疫刺激劑、礦物、肌肉松弛劑、天然產物、滋補藥和營養藥、肥胖療法、眼藥、骨質疏松藥、疼痛療法、肽和多肽、呼吸藥、鎮靜劑和安定劑、移植物、尿酸化劑、疫苗和佐劑以及維生素。
15.權利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列成分細胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質和抗體。
16.權利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括選自一種或多種針對下列病原體或疾病的疫苗成分腺病毒、炭疽、BCG、衣原體、霍亂、circovirus、經典型豬瘟、冠狀病毒、白喉-破傷風、犬瘟病毒、DTaP，DTP、大腸桿菌、艾美球菌屬(球蟲病)、貓免疫缺陷病毒、貓白血病毒、口蹄疫、嗜血桿菌屬、甲型肝炎、乙型肝炎、乙型肝炎/Hib、皰疹病毒、Hib、流感、日本腦炎、Lyme氏疏螺旋體病、麻疹、麻疹-風疹、腦膜炎、MMR、流行性腮腺炎、支原體、副流感病毒、細小病毒、巴氏菌屬、百日咳、鼠疫病毒、鼠疫、肺炎球菌、脊髓灰質炎(IPV)、脊髓灰質炎(OPV)、假狂犬病、狂犬病、呼吸道合胞病毒、輪狀病毒、風疹、沙門菌屬、破傷風、傷寒、水痘和黃熱病。
17.權利要求14的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、腎上腺皮質類固醇、非甾類消炎藥、動脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
18.權利要求17的緩釋裝置，其中所述藥物活性成分包括屬于大環內酯的抗寄生蟲藥或昆蟲生長調節劑或其混合物。
19.權利要求18的緩釋裝置，其中所述大環內酯成分包括伊維菌素。
20.權利要求1的緩釋裝置，其中對所述藥物載體進行選擇以使所述藥物活性成分在延長時間期限內從所述組合物中釋放。
21.權利要求20的緩釋裝置，其中所述藥物載體包括在所給予的動物或人體溫下所述藥物活性組合物中是固態的水溶性物質。
22.權利要求21的緩釋裝置，其中所述藥物載體選自一種或多種合成聚合物、糖、氨基酸、無機鹽、有機鹽和蛋白質。
23.權利要求22的緩釋裝置，其中所述藥物載體是糖或無機鹽或其混合物。
24.權利要求23的緩釋裝置，其中當所述藥物活性組合物包括親脂性藥物時，所述藥物載體包括一種或多種兩親物質，這些兩親物質選自聚乙二醇、聚氧硬脂酸酯40、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、脂肪酸蔗糖酯、十二烷基硫酸鈉、油酸鈉、氯化鈉和脫氧膽酸鈉中的一種或多種。
25.權利要求24的緩釋裝置，其中所述載體包括聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖、氯化鈉或脫氧膽酸鈉或其兩種或多種的混合物。
26.權利要求20的緩釋裝置，其中所述藥物載體按重量計約占所述藥物活性組合物總重的10-30％。
27.權利要求1的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物采用支持物基質、片或棒的形式。
28.權利要求27的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物具有包衣棒結構。
29.權利要求27的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物由生物相容性材料制成，所述生物相容性材料選自由聚酯類、聚氨基酸、硅氧烷、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚(甘油-癸二酸酯)和聚乙烯醇類。
30.權利要求27的緩釋裝置，其中所述緩釋支持物包括硅氧烷材料。
31.權利要求30的緩釋裝置，其中所述硅氧烷材料由包括熱解法二氧化硅作為強化填充劑的甲基-乙烯基硅氧烷聚合物制成。
32.緩釋試劑盒，包括為單一療法轉運包裝的多個緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括藥物活性組合物，包括至少一種藥物活性成分及其載體；和緩釋支持物，所述緩釋支持物中或其上攜帶有藥物活性組合物；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
33.權利要求32的緩釋試劑盒，其中將所述小植入物或小丸制成至少兩種不同大小。
34.權利要求33的緩釋試劑盒，其中將所述小植入物或小丸制成第一種大小，它在第一相對較短的期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度；和第二種大小，它在第二較長的時間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
35.權利要求32的緩釋試劑盒，其中每一小植入物包括含藥物活性成分的內層；和不透水的外層。
36.權利要求32的緩釋試劑盒，其中將所述多個緩釋小植入物包裝在可生物降解的護套內。
37.權利要求36的緩釋試劑盒，其中所述可生物降解的護套由水溶性物質制成。
38.權利要求32的緩釋試劑盒，進一步包括轉運裝置。
39.權利要求38的緩釋試劑盒，其中所述轉運裝置包括用于皮下或肌內轉運植入物的注射器。
40.權利要求32的緩釋試劑盒，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，這些親脂性藥物選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、腎上腺皮質類固醇、非甾類消炎藥、動脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
41.權利要求32的緩釋試劑盒，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列的成分細胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質、疫苗和抗體。
42.對需要治療的動物(包括人)疾病進行治療或預防性治療的方法，該方法包括對所述動物給予緩釋轉運裝置的步驟，所述緩釋轉運裝置包括多個緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括藥物活性組合物，包括至少一種藥物活性成分及其載體；和緩釋支持物，所述緩釋支持物中或其上攜帶有所述藥物活性組合物；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
43.權利要求42的方法，其中將所述小植入物或小丸制成至少兩種不同大小。
44.權利要求43的方法，其中將所述小植入物或小丸制成第一種大小，它在第一相對較短的期限提供約1.25-3倍于所需血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度；和第二種大小，它在第二較長的時間期限提供所需血藥濃度閾或接近血藥濃度閾的藥物活性成分的血藥濃度。
45.權利要求42的方法，其中每一小植入物包括內部含藥物活性成分的內層；和不透水的外層。
46.權利要求45的方法，其中每一小植入物采用帶有硅氧烷包衣層的擠壓棒的形式。
47.權利要求46的方法，其中每一小植入物約為單一棒形植入物長度的0.1-0.50倍且能夠隨所選擇的藥物活性成分的不同提供所需的血藥濃度閾。
48.權利要求42的方法，其中所述藥物活性成分包括一種或多種親脂性藥物，這些親脂性藥物選自抗寄生蟲藥、抗菌藥、消炎藥、激素、腎上腺皮質類固醇、非甾類消炎藥、動脈閉塞治療劑、抗癌藥、糖尿病治療劑和骨病治療劑。
49.權利要求42的方法，其中所述藥物活性成分包括一種或多種選自下列的成分細胞因子、造血因子、激素、生長因子、神經營養因子、成纖維細胞生長因子和肝細胞增殖因子；細胞粘著因子；免疫抑制劑；酶、凝血因子、涉及骨代謝的蛋白質、疫苗和抗體。
50.權利要求42的方法，其中所治療的動物可以選自綿羊、牛、山羊、馬、駱駝、豬、貓、白鼬、家兔、有袋類動物、水牛、yacks、靈長類、人、包括雞、鵝和火雞的鳥類、包括大鼠和小鼠的嚙齒動物、魚、爬行動物等。
51.權利要求50的方法，其中所治療的動物選自牛、綿羊、豬、狗和人。
全文摘要
緩釋裝置，包括多個緩釋小植入物或小丸；每一小植入物包括緩釋支持物和所述緩釋支持物中或其上攜帶的藥物活性組合物；所述藥物活性組合物包括至少一種藥物活性成分及其載體；每一植入物分別具有不足的大小和/或有效負荷來提供預定所需的藥物活性成分的血藥濃度閾，以治療選擇的適應征。
文檔編號A61K39/02GK1731988SQ02813152
公開日2006年2月8日 申請日期2002年7月1日 優先權日2001年6月29日
發明者S·R·馬蒂諾德, M·布蘭登 申請人:斯瑪特藥物系統公司