專利名稱：一種奧美拉唑與多潘立酮的注射劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑，更具體地講，本發明涉及一種含有奧美拉唑與多潘立酮的注射劑。
背景技術：
奧美拉唑是一種質子泵抑制劑(PPI)，能阻止各種原因引起的胃酸分泌。PPI進人體內后，作用時間可達24h以上，所以PPI的抑酸強度大，時間長，臨床上可有效緩解胃食管反流病的反酸、燒心等癥狀。
現有技術中公開了大量的關于奧美拉唑制劑形式、化合形態等方面的技術。例如，中國專利申請95194038.4公開了一種含有由一層或多層腸溶包衣層包裹的奧美拉唑鎂鹽的新口服藥物制劑以及該制劑的制備方法。
奧美拉唑鹽雖是一種優良的胃酸抑制劑，但因為其穩定性不好和殘留溶劑毒性較大，使其臨床應用受到影響。中國專利95111640.1則公開了奧美拉唑鹽水合物及其制備方法。這種奧美拉唑鹽水合物，穩定性好、純度高，不含毒性殘留溶劑，可用于制備靜脈注射用的凍干粉劑和口服制劑，治療胃潰瘍和十二指腸潰瘍。
中國專利96197132則公開了一種不含有堿性反應化合物的奧美拉唑組合物及其制備方法，該組合物包括一個內芯、中間層和腸溶包衣層，該內芯含有對酸不穩定的奧美拉唑活性成分，并由內核和混合并壓制在一起的述活性組分組成，該奧美拉唑活性組分不是堿性鹽的形式。本專利的組合物尤其適于口服。
中國專利98805564公開了一種口服腸衣藥物制劑。其包含一種選自于奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、(-)-奧美拉唑對映體及(-)-奧美拉唑對映體堿性鹽的化合物作為活性組分，以及可有可無的堿反應化合物的芯材。活性組分與可藥用的賦形劑如粘合劑、填充劑和/或崩解劑制成混合物，并且在芯材上包有隔離層和腸衣層。本專利利用具有特定濁點的低粘度羥丙基甲基纖維素作為粘合劑和/或隔離層組分。而中國專利99812893也公開了一種腸溶包衣口服藥物制劑，其活性組分則選自于奧美拉唑、奧美拉唑的堿性鹽、奧美拉唑的一種單一對映體和奧美拉唑單一對映體的堿性鹽的化合物，并且制劑中包含核心材料和在所述核心材料上的隔離層和腸溶衣層，其余技術則與中國專利98805564相類似。
中國專利98806616公開了奧美拉唑鈉鹽及其制備方法，即其公開了一種熱力學穩定的B型奧美拉唑鈉、其制備方法和其藥物組合物。
多潘立酮是一種多巴胺受體拮抗劑，特異性作用于上消化道，能有效地解除上消化道的動力障礙癥狀引，特別對反酸、反食、腹脹、噯氣等癥狀治療效果較明顯。中國專利申請031190421.1提供了一種多潘立酮口崩片制劑，其組成包括藥物活性成分、填充劑、矯味劑、崩解劑、潤滑劑及助流劑等。該申請的藥物活性成分是一種胃動力藥；崩解劑選自交聯聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素或它們的混合物；矯味劑選自阿司帕坦。而中國專利申請200310100909.6則公開了一種應用超微粉碎和滴丸劑生產工藝技術制成的多潘立酮滴丸，其可以提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩定性，減少輔料用量，攜帶和服用方便。
現有技術中也有利用多潘立酮與其它的藥物活性成分制成復合藥劑，來達到某些治療用途的。例如，中國專利98802318.0則公開了通過給患者施用含有治療上有效劑量的布洛芬或其鹽和治療上有效劑量的多潘立酮或其鹽的藥用組合物治療偏頭痛。中國專利申請200410014337.4則公開了一種治療腸功能紊亂的中藥組合物，該組合物中可以包括柴胡、白芍、太子參和甘草等的提取物；還可以增加白術、川芎、茯苓、葛根、鉤藤、枳實等藥物或其提取物；或增加思密達、多潘立酮等化合物。
另外，中國專利申請200410023583.6中公開了一種治療消化系統潰瘍藥物組合物，該組合物含有至少一種組胺受體拮抗劑和至少一種質子泵抑制劑，其中組胺受體拮抗劑為西咪替丁、雷尼替丁、拉呋替丁、法莫替丁和羅沙替丁等替丁類化合物或藥物，而質子泵抑制劑為泰妥拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、潘妥拉唑和依索米拉唑等拉唑類化合物或藥物。該組合物可制成顆粒狀、片狀、膠囊、膠狀等，并通過有效抑制胃酸分泌而用于胃及十二指潰瘍的預防和治療。
在給藥途徑方面，盡管口服多潘立酮10到30分鐘后即可達到峰值，然而試驗研究表明，由于肝的“首過效應”和腸壁的代謝，空腹給藥的生物利用度只有13～17％。若由空腹給藥改為飯后90分鐘給藥時，則其生物利用度可由13％增加到23％；而注射給予多潘立酮，其生物利用度大大提高，約為90％。
奧美拉唑鈉口服給藥后，其生物利用度因個體差異相差較大，一般為35～50％，其原因是奧美拉唑鈉口服易被酸降解破壞。而注射給藥不經腸胃，不會被酸降解破壞，其生物利用度將大大提高。
到目前為止，現有技術中尚未見到使用奧美拉唑與多潘立酮的組合制劑，來聯合治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病、功能性消化不良等腸胃疾病，更沒有高生物利用度的注射劑型。

發明內容
為了解決多潘立酮的首過效應，提高多潘立酮和奧美拉唑的生物利用度，達到更好的治療效果和縮短療程，本發明提供一種注射給藥途徑的奧美拉唑鈉與多潘立酮的組合制劑，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病、功能性消化不良等。
本發明提供了一種奧美拉唑與多潘立酮的復合注射劑，該復合注射劑可以是凍干粉針(凍干制劑)的形式，也可以是水針的形式。該復合注射劑包括活性組分奧美拉唑、活性組分多潘立酮以及藥學上可接受的賦形劑(也可以叫骨架劑)，其中，奧美拉唑與多潘立酮的重量比為4∶1～2∶3。
另一方面，本發明還提供了治療上有效劑量的奧美拉唑與治療上有效劑量的多潘立酮在制備聯合治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病、功能性消化不良等復合注射劑中的用途。
在本發明的復合注射劑中，為了克服奧美拉唑的溶解性問題，優選的奧美拉唑是奧美拉唑鈉、奧美拉唑鉀或奧美拉唑鹽水合物，其中，奧美拉唑鹽水合物的定義見中國專利95111640.1。
奧美拉唑鈉、奧美拉唑鉀或奧美拉唑鹽水合物(以下簡稱奧美拉唑)具有抑酸作用，其為H+-K--ATP酶抑制劑，由一個亞砜根接一個苯瞇唑和吡啶環組成，呈弱堿性。pH呈中性或偏堿時，奧美拉唑極穩定，T1/2＝17h；pH＝1時，T1/2＝2min。奧美拉唑以原形進入壁細胞，奧美拉唑極不穩定，被質子化并積聚.進而轉化為次磺酰胺(Sutphenamide)，后者與H+-K--ATP酶的硫醇作用，形成酶的抑制復合物而使之失活。次磺酰胺與酶結合緊密，離解慢，可能需要酶的再合成而恢復活性，從而使奧美拉唑具有持久抑制胃酸分泌的作用。
在本發明的復合注射劑中，多潘立酮是一種強力的具有抗嘔吐作用的促動力藥，主要作用部位是位于血腦屏障之外的第四腦室底部的化學感受器觸發區，罕見有多潘立酮可穿過血腦屏障。多潘立酮也能與DA2受體、特別是胃腸道的多巴胺受體有較強的親和力。多潘立酮不同于其他的促動力藥，無膽堿能活性，并且不受阿托品抑制作用的影響，促動力作用與胃復安相似。
在采用本發明的奧美拉唑與多潘立酮的復合注射劑來聯合治療胃食管反流病(或胃食道回流疾病)時，奧美拉唑為胃酸泵抑制劑，它通過選擇性抑制壁細胞膜中的質子泵H+-K--ATP而阻斷酸分泌的最后通道，產生強而持久的抑酸作用。但近年來的研究發現，奧美拉唑治療后酸性反流減少，餐后反流變為主要是非酸性的，而非酸性反流也可產生燒心癥狀和(或)損傷食管黏膜。因此僅應用單一抑酸劑治療反流性食管炎，部分病例不能取得滿意療效。多潘立酮為選擇性的外周多巴胺受體阻滯劑，其可直接作用于胃腸壁，防止胃食管反流，同時增強胃蠕動，防止膽汁反流，調節和恢復上消化道的運動，并可通過對化學感受器激發區作用而抑制惡心嘔吐。若聯合應用質子泵抑制劑與多潘立酮治療反流性食管炎，則在抑酸的同時可增加LES的張力，促進胃排空，減少胃食管反流，祛除了胃食管反流疾病的主要致病因素，使患者的臨床癥狀緩解解率及食管黏膜炎癥的好轉率明顯優于單用奧美拉唑。
在采用本發明的奧美拉唑與多潘立酮的復合注射劑來聯合治療功能性消化不良時，奧美拉唑作為質子泵抑制劑(PPI)，可阻止各種原因引起的胃酸分泌，其進入人體后，其抑酸強度大，時間長，因而可迅速緩解胃痛、反酸等癥狀；同時，奧美拉唑亦有直接抗Hp作用，能抑制尿素酶，抑制或殺滅Hp，能抑制攻擊因子，增強保護因子。而多潘立酮則是多巴胺D2受體拮抗劑，可選擇性阻斷多巴胺D2受體，特異性作用于上消化道，增加胃排空，亦能增加食管蠕動和下食管擴約肌張力，有效解除上消化道動力障礙性疾病。由于功能性消化不良臨床癥狀較復雜，聯合應用奧美拉唑與多潘立酮能顯著改善FD的消化不良癥狀。
在本發明的復合注射劑中，藥學上可接受的賦形劑包括但不限于甘露醇、預膠化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、葡萄糖、果糖或其混合物。優選甘露醇。以重量百分比計，賦形劑占凍干制劑總重量的20-70％，優選為30-60％。
為了增加凍干粉針溶解后或水針中奧美拉唑鈉、奧美拉唑鉀或奧美拉唑鹽水合物的穩定性，可在上述復合注射劑中加入穩定劑；以重量百分比計，該穩定劑占凍干制劑的0.1-2.5％，優選0.3-1.6％；穩定劑可選自于乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺四乙酸的鈉鹽(例如乙二胺四乙酸的二鈉鹽)、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的鈉鹽、丙二酸、丙二酸的鈉鹽、丁二酸、丁二酸的鈉鹽等；優選地，穩定劑選自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、丙二酸和/或丙二酸的鈉鹽。
以重量百分比計，凍干粉針中還可以含有1-5％的等滲調節劑，等滲調節劑可以選自于氯化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈣、乳酸鈉、乳酸鈣、葡萄糖和/或木糖醇。
另外，凍干粉針中還可以含有堿性pH值調節劑，堿性pH值調節劑可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀，該堿性pH值調節劑的含量應該能將溶解后的凍干粉針的pH值保持在pH＝11-12之間。
在本發明的凍干粉針中，某些非活性成分可以起到一種以上的作用，例如，葡萄糖既可以作為賦形劑，也可以作為等滲調節劑；碳酸氫鈉既可以作為等滲調節劑，也可以作為堿性pH值調節劑。
臨床使用時，本發明的凍干粉針可以直接用注射用水溶解，制成溶液或乳液；如果凍干粉針中不含等滲調節劑，則可以使用含0.9％NaCl的注射用水。
本發明的復合注射劑也可以制成水針形式。
本發明的復合注射劑的優點是使用方便，一次注射可同時給藥奧美拉唑與多潘立酮，而且注射給藥不經腸胃，不會被酸降解破壞，代謝不經肝臟，避免了首過效應，其生物利用度將大大提高。同時，這種聯合給藥的效果優于單獨給藥，聯合治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病(或胃食道回流疾病)、功能性消化不良等效果明顯。
下面，結合具體實施方案來詳細地說明本發明。但這些具體實施方式
并非是對本發明的限定。在本發明的基礎上，本領域的普通技術人員完全可以不經創造性勞動而作出相應的改進或改變，但這些改進或改變仍在本發明的保護范圍內。
具體實施方案實施例1按如下配方制備奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針奧美拉唑鈉(相當于奧美拉唑20g) 21.35g多潘立酮 10g甘露醇40g乙二胺四乙酸鈉0.75g氫氧化鈉 適量其制備方法為稱取處方量的奧美拉唑鈉、多潘立酮、甘露醇及乙二胺四乙酸鈉將其溶于適量的注射用水中，控制溫度70℃左右攪拌使其溶解；加入0.1mol/L的氫氧化鈉溶液，調節PH值約為11.5，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至全量，混勻，測定含量及PH值，合格后，用0.22μm微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋，檢驗合格后燈檢貼標。
實施例2按如下配方制備奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針奧美拉唑鉀15g多潘立酮 4g葡萄糖35g乙二胺四乙酸 0.3g氫氧化鈉 適量其制備方法為稱取處方量的奧美拉唑鉀、多潘立酮、葡萄糖及乙二胺四乙酸鈉將其溶于適量的注射用水中，控制溫度70℃左右攪拌使其溶解；加入0.1mol/L的氫氧化鈉溶液，調節PH值約為11.5，再加入0.1％(W/V)的活性炭，保溫20分鐘，粗濾脫炭，加注射用水至全量，混勻，測定含量及PH值，合格后，用0.22μm微孔濾膜過濾，100級環境下灌裝半加塞，置凍干箱中冷凍干燥，壓塞出箱，軋蓋，檢驗合格后燈檢貼標。
實施例3按如下配方制備奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針
奧美拉唑鈉 10g多潘立酮15g葡萄糖 12g乙二胺四乙酸鈉 0.8g氯化鈉 0.4克氫氧化鈉適量其制備方法同實施例1。
實施例4奧美拉唑多潘立酮組合制劑的藥代動力學實驗靜脈注射本品后，奧美拉唑在體內迅速分布于肝、腎、胃、十二指腸、甲狀腺等組織，分布容積為0.19～0.48L/kg，與細胞外液體積相當。T1/2為0.5～1小時，慢性肝病患者為3小時。本品主要在肝臟中經細胞色素P450代謝，代謝產物主要為硫醚、砜和羥基衍生物。對胃酸的分泌無作用，代謝完全，僅少數以原形排泄。約有80％的代謝物經腎排出，部分(18～23％)隨糞便排出。有腸肝循環過程，血漿蛋白結合率高，達95％左右。腎衰患者對本品的清除無明顯變化，肝功能受損者清除半衰期可有延長。
多潘立酮在人類中的明顯分布量為440L或5.7L/kg。與人類血漿蛋白的結合率約為93％。
在肝腸壁內羥基化及氧化性N-脫烷基化作用下，多潘立酮快速廣泛生物轉型。
給予后，1.4％的原藥于尿液中排泄，10％于糞便中排泄；余下部分主要以葡糖苷酸結合物的形式于尿中排泄。血漿半衰期為7.5小時。
但在腎衰竭患者中，多潘立酮的血漿半衰期可延長至20.8小時。然而，腎消除率在整個血漿消除率中所占比例很小，因此多潘立酮不會形成累積。盡管如此，還應密切關注腎衰竭患者。多潘立酮經肝臟代謝；因此，對于肝損害患者，血漿濃度可能增加。
實施例5奧美拉唑多潘立酮組合制劑臨床效果評價據臨床觀察，本品(奧美拉唑10mg與多潘立酮10mg)一日2次靜脈注射治療單一PPI或H2受體拮抗劑未能有效治療的胃食管反流病，總有效率為92.3％，胃鏡復查食管粘膜病損愈合率分別為89.6％；本品一日2次靜脈注射治療功能性消化不良，總有效率為91.7％。
在比較研究中，本品(奧美拉唑20mg與多潘立酮15mg)一日2次靜脈注射治療老年人胃食管反流病26例，1周后、2周后總有效率分別為54.6％、80.3％；而同期對照(奧美拉唑20mg，一日2次)組癥狀好轉總有效率為23.6％、58.3％。兩組在2周后、4周后的癥狀好轉總有效率均有顯著差異(P＜0.05)。治療后復查內鏡，治療組與對照組的食管粘膜病變愈合率分別為81.4％、57.7％，差異有顯著意義(P＜0.05)。
權利要求
1.一種注射用的含有奧美拉唑鈉與多潘立酮的凍干粉針，該凍干粉針包括奧美拉唑、多潘立酮以及藥學上可接受的賦形劑，其中，所述的奧美拉唑與所述的多潘立酮的重量比為4∶1～2∶3；所述的奧美拉唑是奧美拉唑鈉、奧美拉唑鉀或奧美拉唑鹽水合物。
2.如權利要求1所述的凍干粉針，其特征在于，以重量百分比計，所述的凍干粉針中還含有0.1-2.5％的穩定劑，所述的穩定劑選自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、乙二胺四丙酸、乙二胺四丙酸的鈉鹽、丙二酸、丙二酸的鈉鹽和/或丁二酸或丁二酸的鈉鹽。
3.如權利要求1所述的凍干粉針，其特征在于，以重量百分比計，所述的凍干粉針中還含有0.3-1.6％的穩定劑，所述的穩定劑選自于乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、丙二酸和/或丙二酸的鈉鹽。
4.如權利要求1-3之一所述的凍干粉針，其特征在于，以重量百分比計，所述的賦形劑占所述凍干粉針的20-70％，而且所述的賦形劑是選自于如下一組物質中的一種或一種以上的物質甘露醇、預膠化淀粉、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、葡萄糖和果糖。
5.如權利要求4所述的凍干粉針，其特征在于，以重量百分比計，所述的賦形劑占所述凍干粉針的30-60％。
6.如權利要求4所述的凍干粉針，其特征在于，以重量百分比計，以重量百分比計，所述的凍干粉針中還含有1-5％的等滲調節劑，所述的等滲調節劑選自于氯化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氯化鈣、乳酸鈉、乳酸鈣、葡萄糖和/或木糖醇。
7.如權利要求4所述的凍干粉針，其特征在于，所述的凍干粉針中還含有堿性pH值調節劑，所述的堿性pH值調節劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀，該堿性pH值調節劑能將溶解后的凍干粉針的pH值保持在pH＝11-12之間。
8.治療上有效劑量的奧美拉唑和治療上有效劑量的多潘立酮的組合在制備治療胃食管反流病或功能性消化不良的注射劑中的用途。
全文摘要
本發明公開了一種奧美拉唑鈉與多潘立酮的注射劑，其活性組分奧美拉唑鈉與多潘立酮重量比為4∶1～2∶3，并含有賦形劑和穩定劑等。本制劑可用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃食管反流病、功能性消化不良等。本發明通過聯合注射給藥途徑，提高了奧美拉唑鈉與多潘立酮的生物利用度高，使治療效果顯著變優。
文檔編號A61P1/14GK1736378SQ20051003601
公開日2006年2月22日 申請日期2005年7月20日 優先權日2005年7月20日
發明者劉春平, 康秋萍, 李紹安, 李云霞 申請人:張志生