專利名稱：恩替卡韋分散片及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種新型藥物制劑，特別是涉及用于治療乙型肝炎的恩替卡韋分散片及其制備方法。
背景技術：
乙型肝炎病毒((HBV)在全世界引起的發病率和死亡率是肝臟病毒中最為嚴重的一種。據世界衛生組織統計，全球HBV攜帶者約3.5億人，每年導致死亡約100-200萬人。目前，用于預防性的有血清疫苗和DNA重組疫苗兩種；而治療性藥物常用的是a-干擾素，其不但價格昂貴難以耐受且有效率低(僅有25％-40％的患者起到緩解作用)。
恩替卡韋(entecavir)為環氧羥碳脫氧鳥苷，是一種能有效抑制乙肝病毒復制的脫氧鳥核苷類似物，具有較強的抗HBV作用。恩替卡韋的化學名稱為2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊烷]-6H-嘌呤-6-酮一水合物.分子式為C12H15N5O3.H2O，分子量295.3.結構式如下 多功能病毒聚合酶是肝臟病毒復制過程中的關鍵酶，成為研制病毒抑制劑的首選靶標。恩替卡韋對肝臟病毒的復制從起始階段、逆轉錄期和DNA依賴性DNA合成期的三個階段起抑制作用。通過對常用的HBV感染土撥鼠動物模型的研究，口服恩替卡韋0.021-0.5mg/kg，13個月能有效抑制土撥鼠肝炎病毒柳HV)。停藥后，肝臟的病毒血癥會逐漸回升至治療前水平。另外，對WHV的持續治療作用的研究結果表明，一旦病毒復制得到有效抑制，只用相當低劑量即可達到維持治療的目的。
分散片是近年來發展起來的一種藥物新劑型，英國藥典早在1993年即收載了這一劑型。中國藥典直到2000才將其作為一種新的劑型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片劑在崩解介質的溫度在20℃左右時，崩解時間小于3分鐘，且崩解后的顆粒應該能全部過710μm篩網，該制劑具有釋藥速度快、生物利用度高、不良反應少等優點。臨床應用時，既可以象普通片劑服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，還可以咀嚼或含服，攜帶和使用方便，同時兼有固體制劑和液體制劑的優點，特別適用于老人、兒童和吞咽困難的患者使用。
2005年3月30日，美國FDA宣布，批準由Bristol-Myers Squibb公司研究、開發的治療成人慢性乙肝的藥物恩替卡韋(entecavir，商品名Baraclude)的片劑和口服液。目前國內市場上還沒有恩替卡韋的劑型上市，但很多藥廠、政府部門、科研院所等機構正在進行該藥的研究工作。本發明涉及的恩替卡韋分散片，提供一種新的服用方法，方便病人服用。
采用本發明技術將恩替卡韋制備成分散片，不僅拓展了恩替卡韋的劑型應用范圍，特別是經過對本發明配方的選擇，得到了味覺好，崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度，提高抗病毒作用的新制劑。
本發明提供一種恩替卡韋分散片，它崩解迅速，起效快，生物利用度高，提高治療乙型肝炎的療效，服用方便，而且制備方法簡單，適合大規模生產。

發明內容
恩替卡韋水溶性差，普通口服劑型的生物利用度較低，片劑崩解慢，本發明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度，同時改善口味、服用方便、副作用少的恩替卡韋口服劑型-恩替卡韋分散片及其制備方法。
本發明提供的恩替卡韋分散片，含有恩替卡韋活性成份和適合制成分散片的藥物輔料，其中恩替卡韋的重量百分比為0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。所述的恩替卡韋分散片每片優選含有恩替卡韋0.01-5mg.
本發明經過選擇，找到了適合恩替卡韋分散片的藥物輔料，所述輔料包括崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑，其中填充劑的量在分散片中的重量百分比為20-92％，崩解劑的量在分散片中的重量百分比為5-30％，矯味劑的量在分散片中的重量百分比為1-30％，潤滑劑的量在分散片中的重量百分比為0.1-5％。
其配方組成中，如果需要，還可以加入適量的矯味劑，矯味劑選自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精、菠蘿香精、香草香精、檸檬香精、阿司帕坦、糖精鈉、甜菊糖甙中的一種或幾種的混合物。用量為分散片中的重量百分比的0.5-5％。
崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規定時間內完全崩解至關重要。本發明提供的恩替卡韋分散片，其特征在于所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種。
填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、預膠化淀粉、淀粉的一種或多種。
粘合劑選自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉中的一種或其中幾種的混合物。
潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、PEG4000、PEG6000中的一種或幾種的混合物。
本發明提供恩替卡韋的分散片，其特征在于，可以采用濕法制粒壓片法制備。主要步驟包括將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻。用適量粘合劑制軟材，用12-24目篩制粒，40-80℃干燥4-5小時，18-24目篩整粒，加入其他輔料混合均勻后壓片即可。其中崩解劑可以采用外加、內加或內外混合加入的方法。以上各種操作是本領域技術人員所共知和熟悉的。
本發明提供恩替卡韋的分散片，其特征在于，還可以采用粉末直接壓片法制備。主要步驟包括將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻，調整片重和壓力，直接壓片。
本發明最優選的配方組成列在實施例中。
具體實施例方式
通過以下實例來對本發明的恩替卡韋分散片做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。
實施例1處方恩替卡韋 0.5g甘露醇 25g微晶纖維素 137.5g交聯羧甲基淀粉鈉 19g交聯聚乙烯吡咯烷酮 8g淀粉漿 7g(以淀粉計)硬脂酸鎂 3g共制成 1000片制備方法
先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，60℃干燥3-4小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑交聯羧甲基淀粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮和潤滑劑硬脂酸鎂，混勻后，壓制成恩替卡韋分散片。
實施例2處方恩替卡韋 0.25g甘露醇36g微晶纖維素45g交聯羧甲基淀粉鈉 6g阿斯巴甜 3.6g檸檬香精 1.2g滑石粉1.8g淀粉漿6g(以淀粉計)共制成1000片制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、甘露醇、微晶纖維素、充分混合均勻后，加入適量的淀粉漿制成軟材，16目篩制粒，80℃干燥3小時后，16目篩整粒，外加入崩解劑交聯羧甲基淀粉鈉，矯味劑阿斯巴甜、檸檬香精，潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成恩替卡韋分散片。
實施例3處方恩替卡韋 2g木糖醇40g微晶纖維素42g交聯聚乙烯吡咯烷酮12gL-HPC 6g聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液 1.8g(以聚乙烯吡咯烷酮計)甜菊糖甙 2.5g櫻桃香精 2.5gPEG6000 1.5g共制成1000片制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、木糖醇、微晶纖維素充分混合均勻后，加入適量的聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液制成軟材，24目篩制粒，60℃干燥2-3小時后，20目篩整粒，外加入崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮、L-HPC，矯味劑甜菊糖甙、櫻桃香精，潤滑劑PEG6000，混勻后，壓制成恩替卡韋分散片。
實施例4處方恩替卡韋 2g微晶纖維素 100g交聯聚乙烯吡咯烷酮 18g蔗糖 32g甘露醇 28g70％醇溶液 適量葡萄香精 2.5g櫻桃香精 2.5g滑石粉 1.5g共制成 1000片制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、甘露醇、蔗糖、微晶纖維素充分混合均勻后，加入適量70％7醇溶液制成軟材，24目篩制粒，60℃干燥1-2小時后，20目篩整粒，外加入崩解劑交聯聚乙烯吡咯烷酮、矯味劑葡萄香精、櫻桃香精，潤滑劑滑石粉，混勻后，壓制成恩替卡韋分散片。
實施例5處方恩替卡韋 1g乳糖 10.5g預膠化淀粉 42g微晶纖維素 48g低取代羥丙基纖維素 18g微粉硅膠 1.5g
共制成 1000片制備方法先將上述各物料分別粉碎過100目篩，將恩替卡韋、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻后，調節壓力，壓制成恩替卡韋分散片。
權利要求
1.一種恩替卡韋分散片，其特征在于，含有活性成份恩替卡韋和適合制成分散片的藥物輔料。
2.權利要求1的分散片，其特征在于，其中恩替卡韋的重量百分比為0.001-20％，輔料的重量百分比為80-99.999％。所述的恩替卡韋分散片每片優選含有恩替卡韋0.01-5mg.
3.權利要求2的分散片，其特征在于，其中所述輔料選自崩解劑、填充劑、粘合劑、潤滑劑，其中填充劑的重量百分比為20-92％，崩解劑的重量百分比為5-30％，粘合劑的重量百分比為1-30％、潤滑劑的重量百分比為0.1-5％。
4.權利要求4的分散片，其特征在于，其中的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫代琥珀酸鈉、磺基丁二酸二辛酯鈉、吐溫-80中的一種或多種；其中的填充劑選自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、預膠化淀粉、淀粉的一種或多種；其中的粘合劑選自乙醇、水、乙醇-水溶液、糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液、硅酸鋁鎂、海藻酸鈉中的一種或其中幾種的混合物；其中的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、十二烷基硫酸鎂、PEG4000、PEG6000中的一種或幾種的混合物。
5.權利要求4的分散片，其特征在于，還含有矯味劑，矯味劑選自桔子香精、薄荷香精、葡萄香精、櫻桃香精、香蕉香精、菠蘿香精、香草香精、檸檬香精、阿司帕坦、糖精鈉、甜菊糖甙中的一種或幾種的混合物；用量為0.5-5％。
6.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)恩替卡韋 0.5g甘露醇25g微晶纖維素137.5g交聯羧甲基淀粉鈉 19g交聯聚乙烯吡咯烷酮8g淀粉漿7g(以淀粉計)硬脂酸鎂 3g
7.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)恩替卡韋 0.25g甘露醇36g微晶纖維素45g交聯羧甲基淀粉鈉6g阿斯巴甜3.6g檸檬香精1.2g滑石粉 1.8g淀粉漿 6g(以淀粉計)
8.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)恩替卡韋 1g乳糖 10.5g預膠化淀粉 42g微晶纖維素 48g低取代羥丙基纖維素 18g微粉硅膠 1.5g共制成 1000片
9.權利要求4的分散片，其特征在于，其配方組成為(1000片)恩替卡韋 2g木糖醇40g微晶纖維素42g交聯聚乙烯吡咯烷酮12gL-HPC 6g聚乙烯吡咯烷酮50％醇溶液 1.8g(以聚乙烯吡咯烷酮計)甜菊糖甙 2.5g櫻桃香精 2.5gPEG6000 1.5g共制成1000片
10.權利要求4的分散片的制備方法，其特征在于，可以采用濕法制粒壓片；將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻；用適量粘合劑制軟材，用12-24目篩制粒，40-80℃干燥4-5小時，18-20目篩整粒，加入其他輔料混合均勻后壓片即可；其中崩解劑可以采用外加、內加或內外混合加入的方法。也可以采用粉末直接壓片法，將藥物與各種輔料粉碎，過80-100目篩后，混合均勻，調節壓力，制劑壓片。
全文摘要
本發明涉及一種治療乙型肝炎的恩替卡韋分散片及其制備方法。本發明的目的在于彌補現有技術的不足，向廣大患者和醫務工作者提供一種崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度，提高抗病毒作用的新制劑――恩替卡韋分散片。以恩替卡韋為原料，加入一些特定的種類和比例的輔料，按照制劑學的常規技術壓制成片劑。
文檔編號A61P31/20GK1732944SQ20051009796
公開日2006年2月15日 申請日期2005年9月2日 優先權日2005年9月2日
發明者嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司