專利名稱：包含結(jié)晶的胰島素和溶解的胰島素的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及溶解的胰島素、其類似物或衍生物和結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的藥物制劑。所述制劑具有很好的化學(xué)性質(zhì)。
背景技術(shù)：
在糖尿病治療中，已建議和使用多種胰島素制劑，例如普通胰島素、 Semi lente 胰島素、低精蛋白胰島素、胰島素鋅懸浮液、精蛋白鋅胰島素、和Ultralente 胰島素。由于糖尿病患者使用胰島素治療需要幾十年，對安全和改進(jìn)生活質(zhì)量的胰島素制劑有較大的需要。一些商業(yè)上可得的胰島素制劑具有快速起效的特征，而其它的制劑起效相對較慢，但顯示或多或少的長效作用。快速作用的胰島素制劑通常為胰島素溶液，而緩速作用的胰島素制劑可以為懸浮液，其含有通過單獨加入鋅鹽或加入精蛋白或加入兩者的組合所析出的晶狀和/或無定形形式的胰島素。另外，一些患者正使用具有快速起效和更長效作用的制劑。這樣的制劑可以為精蛋白胰島素結(jié)晶懸浮于其中的胰島素溶液。本發(fā)明涉及這樣的預(yù)混合形式的懸浮液。北歐藥學(xué)學(xué)報(ActaPharmaceutica Nordica)4(4), 1992,第 149-158頁中公開了其中NaCl濃度從O至250mM變化的胰島素制劑。該制劑(包括還含有甘油的所有制劑)的主要部分含有相當(dāng)高量的NaCl，即O. 7%，約相當(dāng)于120mM的濃度。該文獻(xiàn)中聲明盡管NaCl對胰島素制劑具有穩(wěn)定效應(yīng)，而甘油和葡萄糖會導(dǎo)致化學(xué)變性增加。US 5866538公開了具有甘油和/或甘露醇和低NaCl濃度的胰島素制劑。該參考文獻(xiàn)沒有描述懸浮液或存在精蛋白。US 6127334公開了胰島素AspB28的懸浮液，其包含鹽酸、ZnCl2溶液、硫酸精蛋白溶液、間甲酚、苯酚、甘油、磷酸氫二鈉和水。其它的實施例包括上述成分還包含甘露醇和/或NaCl和/或LysB28-PiOB29-胰島素。因此該實施例在成分以及制備方法上與所述制劑不同。所述制劑解決了提供的懸浮液對抗機(jī)體應(yīng)激的問題。US 5547930公開了胰島素AspB28溶液，其包含鹽酸、ZnCl2溶液、硫酸精蛋白溶液、間甲酚、苯酚、甘油、磷酸氫二鈉和水。因此該實施例在成分以及制備的方法上是不同的。本發(fā)明因此提供了胰島素懸浮液的新制劑，和制備該制劑的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
本文使用的“胰島素類似物”表示多肽，其通過除去和/或取代存在于天然胰島素上的至少一個氨基酸殘基和/或通過添加至少一個氨基酸殘基，具有形式上可從天然存在胰島素(例如人胰島素)的結(jié)構(gòu)所衍生的分子結(jié)構(gòu)。添加和/或取代的氨基酸殘基可以為編碼氨基酸殘基或為其它天然存在的氨基酸殘基或為純合成的氨基酸殘基。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，最多改動6個氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，最多改動5個氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，最多改動4個氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，最多改動3個氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，最多改動2個氨基酸。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，改動I個氨基酸。胰島素類似物可以是這樣的胰島素，其中B鏈的28位可由天然的Pro殘基修飾為Asp、Lys、或 lie。A21 位的 Asn 也可被修飾為 Ala、Gin、Glu、Gly、His、lie、Leu、Met、Ser>Thr、Trp> Tyr或Val，尤其為Gly、Ala、Ser、或Thr,并且優(yōu)選為Gly。此外，B3位的Asn也可被修飾為Lys或Asp。胰島素類似物進(jìn)一步的實例為去(B30)人胰島素、是其中除去BI和B2中的一個或兩個的胰島素類似物；其中A鏈和/或B鏈具有N末端延長的胰島素類似物和其中A鏈和/或B鏈具有C端延長的胰島素類似物。進(jìn)一步地，胰島素類似物為這樣的胰島素，其中，B26-B30的一個或多個缺失。如果除去B26-B30的一個或多個氨基酸殘基，B鏈的C-端氨基酸殘基將是Lys。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，胰島素類似物為AspB28。本文使用的“胰島素衍生物”表示用化學(xué)修飾的天然存在的胰島素和胰島素類似 物，例如通過在胰島素主鏈的一個和多個位置上引入側(cè)鏈或通過將胰島素的氨基酸殘基基團(tuán)氧化或還原或通過將游離羧基轉(zhuǎn)換成酯基或酰胺基。其它的衍生物可通過對游離氨基或羥基酰化而獲得。本發(fā)明上下文中的術(shù)語“約”表示在所述值的合理范圍之內(nèi)。該術(shù)語也表示由測量精確度所確定的范圍。在其它的實施方案中，術(shù)語“約”為該值的+/-10%內(nèi)。本發(fā)明上下文中的“a”或“an”表示一個或多個。本發(fā)明上下文中的單位“U”約相當(dāng)于6nmol/mL。本發(fā)明中鹽的量是指加到胰島素制劑中的鹽量，例如以NaCl的形式。所述制劑中可以存在其它來源的鹽。然而，本發(fā)明中鹽存在的量是指從外部加入的鹽量。本上下文中的鹽表示生理學(xué)上可接受的鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，由鋰、鈉、鉀、鎂或鈣，以及Cl、Br、SO42' PO43-形成鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，鹽為NaCl。本發(fā)明的“酚化合物”是指苯酚本身、其衍生物和苯酚和/或其衍生物混合物。苯酚衍生物例如為甲酚的不同異構(gòu)體，鄰、間和對位甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明所使用的甲酚為間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，酚化合物表示苯酚和間甲酚的混合物。本發(fā)明涉及藥物制劑，其包含結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物和溶解的胰島素、其類似物或衍生物，還包含精蛋白、Zn2+、緩沖劑、等滲劑、酚化合物和3mM以上的鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，加入鹽的量低于50mM。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以7至40mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以最終制劑10-30mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以最終制劑13-26mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以最終制劑17_23mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以最終制劑IOmM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以最終制劑15mM的量加入鹽。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以最終制劑20mM的量加入鹽。在優(yōu)選的實施方案中，藥物制劑包含不同重量比的溶解的胰島素、其類似物或衍生物，與沉淀的(優(yōu)選結(jié)晶的)胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，藥物制劑涉及溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為I : 99至99 : I的胰島素、其類似物或衍生物；根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑包含溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為5 95、10 90,15 85,20 80,25 75,30 70,35 65,40 60,45 55,50 50,55 45、60 40,65 35,70 30,75 25,80 20,85 15,90 10、和 95 5-并包括明確提
及的關(guān)系之間的間距。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑涉及胰島素AspB28的懸浮液，其包含溶解的胰島素AspB28與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為30 70。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑涉及胰島素As pB28的懸浮液，其包含溶解的與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為70 30。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑涉及胰島素AspB28的懸浮液，其包含溶解的與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為80 20。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑涉及胰島素AspB28的懸浮液，其包含溶解的與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為20 80。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑涉及胰島素AspB28的懸浮液，其包含溶解的與結(jié)晶的胰島素AspB28的重量比為50 50。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑含有600至6000nmol/mL的胰島素、其類似物或 衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑含有100U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑含有200U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。所述制劑中精蛋白的量決定結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的量。精蛋白的量決定溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比，因此可調(diào)整用量。本發(fā)明的實施方案中，使用的精蛋白為0.01至5.0mg/ml。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，加有鋅。鋅可以全部和部分來自鋅鹽例如氯化鋅、硫酸鋅或醋酸鋅。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，以氯化鋅形式加入鋅。Zn2+加入的量為2 6的Zn2+ 胰島素至5 6的Zn2+ 胰島素。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑包含等滲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，等滲劑選自糖或糖醇(sugar alcohol)、氨基酸(例如L-甘氨酸、L-組氨酸、精氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、門冬氨酸、色氨酸、蘇氨酸)、醛糖醇(alditol)(例如丙三醇(甘油)、1，2_丙二醇(丙二醇)、1，3_丙二醇、1，3_ 丁二醇)聚乙二醇(例如PEG400)、或它們的混合物。可以使用任何糖例如單、二、或多糖，或水溶性葡聚糖，包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖苷、支鏈淀粉、糊精、環(huán)糊精、可溶性淀粉、羥乙基淀粉和羧甲基纖維素鈉。在一個實施方案中添加的糖為蔗糖。糖醇定義為至少具有一個-OH基團(tuán)的C4-C8碳?xì)浠衔铮ɡ绺事洞肌⑸嚼娲肌⒓〈肌肴樘谴肌⑿l(wèi)矛醇、木糖醇、和阿拉伯糖醇。在一個實施方案中添加的糖醇為甘露醇。上述提及的糖或糖醇可以分別或聯(lián)合使用。對所使用的量沒有固定的限制，只要糖或糖醇溶于該液體制劑中并對使用本發(fā)明方法所實現(xiàn)的穩(wěn)定效應(yīng)不產(chǎn)生不良作用。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，包括在制劑中的等滲劑為甘油。根據(jù)任一上述實施方案的藥物制劑，其中等滲劑以最終制劑130_225mM的量存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，等滲劑以最終制劑150-200mM的量存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，等滲劑以最終制劑160-190mM的量存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，等滲劑以最終制劑的170-180mM量存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，等滲劑以最終制劑的約174mM的量存在。在上述的一個方面中等滲劑為甘油。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述制劑包含緩沖劑。適當(dāng)?shù)木彌_劑原則上為人用的任何藥學(xué)上可接受的緩沖劑。在本發(fā)明進(jìn)一步的實施方案中，緩沖劑選自醋酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鹽、雙甘氨肽(glycylglycine)、組氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、和三羥甲基氨基甲烷、N，N-二(羥乙基)甘氨酸、曲辛(tricine)、蘋果酸、琥珀酸鹽、馬來酸、富馬酸、酒石酸、門冬氨酸或它們的混合物。這些特定緩沖劑的每一種組成本發(fā)明替換選擇的實施方案。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，緩沖劑為磷酸鈉緩沖劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，緩沖劑為二水合磷酸氫二鈉。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，緩沖劑的量為2_20mM。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，緩沖劑的量為6-10mM。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，緩沖劑的量為7mM。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，緩沖劑為磷酸鈉緩沖劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，緩沖劑為二水合磷酸氫二鈉。本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，包括下列步驟a)提供酸性溶液，其包含胰島素、其類似物或衍生物，鋅源，適當(dāng)量的精蛋白，任選地進(jìn)一步包含酚化合物、和/或等滲劑、和/或鹽，以及 b)提供堿性溶液，其包含在生理pH時充當(dāng)緩沖劑的物質(zhì)，并且任選地進(jìn)一步包含鹽、和/或酚化合物和/或等滲劑，以及c)將酸性和堿性溶液混合，以及d)讓該混合物形成藥物組合物，其包含含有溶解的胰島素、其類似物或衍生物的溶解相，以及含有結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的相，以及任選地調(diào)整pH和任選地加入剩余的鹽、和/或等滲劑和/或酚化合物。在上述的一個方面中等滲劑為甘油。在上述的一個方面中胰島素類似物為AspB28。在本發(fā)明的一個方面中，所述制備是通過將包含緩沖劑、任選地包含酚化合物和/或鹽、和/或甘油的堿性溶液(溶液I)與包含胰島素、鋅源、適當(dāng)量的精蛋白、任選地還包含鹽和/或甘油、和/或酚化合物的酸性溶液(溶液II)混合。然后任選地調(diào)整混合溶液的體積和PH值，并讓其放置以結(jié)晶。任選地，然后加入剩余的酚化合物和/或甘油和/或鹽。最終制劑的PH值優(yōu)選為7. O至7. 8。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有10至1000U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有100U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有200U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有400U/mL的胰島素、其類似物或衍生物。根據(jù)所述方法的一個方面，胰島素類似物為AspB280根據(jù)本發(fā)明的一個方面，鹽、等滲劑和酚化合物只在溶液I中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，鹽、等滲劑和酚化合物只在溶液II中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，鹽、等滲劑和酚化合物分開于溶液I和II中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液只含有等滲劑和酚化合物和鹽的總量的一部分。結(jié)晶后，加入剩余量的酚化合物、和/或鹽和/或等滲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有總量的鹽、部分等滲劑和酚化合物總量的一部分。結(jié)晶后，加入剩余量的酚化合物和等滲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，讓其放置以結(jié)晶的混合溶液含有總量的酚化合物、鹽和等滲劑。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將總量的酚化合物分開置于溶液I和II之中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，酚化合物的量被等量分開置于溶液I和II之中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將0-100%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將10-90%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將20-85%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將30-80%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將40-75%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將50-70%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將55-65%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將60%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將80%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，將100%總量的酚化合物加到讓其放置以結(jié)晶的混合液中。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，分開地加入剩余的酚化合物。·根據(jù)本發(fā)明的一個方面，酚化合物為苯酚的化合物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，酚化合物為苯酚或間甲酚、或者是苯酚和間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，酚化合物以最終制劑的20_40mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，酚化合物以最終制劑的32mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，苯酚以最終制劑的10-40mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，苯酚以最終制劑的32mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，苯酚化合物包含最終制劑10-20mM量的苯酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該酚化合物包含14-18mM量的苯酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該酚化合物包含最終制劑16mM量的苯酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，間甲酚以最終制劑的10_40mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，間甲酚以最終制劑的32mM存在。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，酚化合物包含10-20mM量的間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該酚化合物包含14-18mM量的間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該酚化合物包含最終制劑16mM量的間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，該酚化合物包含最終制劑16mM量的間甲酚。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，根據(jù)上述方面的苯酚和間甲酚兩者均存在于最終藥物制劑中。上述的胰島素制劑對再懸浮具有好的能力。由于本產(chǎn)品為懸浮液，最終用戶不得不將產(chǎn)品再懸浮，以使該產(chǎn)品具有用于注射的均勻分布。如果產(chǎn)品不能再懸浮，必須廢棄該
女口
廣叩ο這可通過下述的操作控制將本產(chǎn)品搖動并由人眼在光源下進(jìn)行視覺上檢查。該產(chǎn)品必須是白色均質(zhì)的。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本產(chǎn)品的再懸浮包括按照上下顛倒產(chǎn)品的方式轉(zhuǎn)動該產(chǎn)品O本發(fā)明在與包含人胰島素類似物的懸浮液結(jié)合中是特別有利的。本發(fā)明通過以下的實施例進(jìn)一步地說明，然而以下的實施例不應(yīng)該解釋為限制。
具體實施例方式實施例I按照下述的方法，制備含有溶解的和結(jié)晶的AspB28人胰島素的胰島素制劑溶液I的制備將2. 50g 二水合磷酸氫二鈉和I. 17g氯化鈉溶解在注射用水中。邊混合邊加入I. 55g苯酹、I. 77g間甲酹、16g甘油和4. 32g氫氧化鈉2N。測定溶液的pH約為9，加入水至900ml。溶液II的制備將I. 17g氯化鈉、I. 77g間甲酚、I. 55g苯酚和16g甘油溶于水中。然后邊混合邊向該溶液中加入含O. 45g硫酸精蛋白的溶液，并向其中加入溶于水中的7. 5g AspB28人胰島素。邊混合邊向該溶液中加入3. 4g 2N鹽酸和I. 04g氯化鋅溶液(4mg/ml)。加入水至800ml。將兩種溶液混合，如果需要，通過加入氫氧化鈉或鹽酸將懸浮液的PH重新調(diào)整至約7. 2。加入水至2000ml。接著讓形成的 懸浮液結(jié)晶。通過顯微鏡檢查法檢查結(jié)晶的形狀和無定形粒子的數(shù)量。在形成的制劑中，沉淀的胰島素與溶解的胰島素重量比為50 50。實施例II按照下述的方法，制備含有溶解的和結(jié)晶的AspB28人胰島素的胰島素制劑溶液I的制備將2. 50g 二水合磷酸氫二鈉和O. 88g氯化鈉溶解在注射用水中。邊混合邊加入I. 24g苯酹、8g甘油和4. 6g氫氧化鈉2N。測定溶液的pH約為10,加入水至450ml。溶液II的制備將O. 88g氯化鈉、I. 24g苯酚和4g甘油溶于水中。然后邊混合邊向該溶液中加入含O. 64g硫酸精蛋白的溶液，并向其中加入溶于水中的7. 5g AspB28人胰島素。邊混合邊向該溶液中加入3. 4g 2N鹽酸和I. 04g氯化鋅溶液(4mg/ml)。加入水至500ml。將兩種溶液混合，如果需要，通過加入氫氧化鈉或鹽酸將懸浮液的pH重新調(diào)整至約7.2。加入水至1000ml。接著讓形成的懸浮液結(jié)晶。通過顯微鏡檢查法檢查結(jié)晶的形狀和無定形粒子的數(shù)量。溶液III的制備將0.62g苯酚、3.54g間甲酚和16g甘油溶解。加入水至900ml。將溶液III與結(jié)晶混合液混合，如果需要，通過加入氫氧化鈉或鹽酸將懸浮液的pH重新調(diào)整至7. 2。加入水至2000ml。在形成的制劑中，沉淀的胰島素與溶解的胰島素重量比為70 30。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，其包含晶狀胰島素、其類似物或衍生物和溶解的胰島素、其類似物或衍生物，和精蛋白，Zn++，等滲劑，酚化合物，和7 40mM量的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物制劑，其中鹽的量為10-30mM。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中鹽的量為13-26mM。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物制劑，其中鹽的量為17-23mM。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的任意一項的藥物制劑，其中的鹽為NaCl。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為I : 99至99 : I。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為20 80至80 20。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為30 70至70 30。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中溶解的胰島素、其類似物或衍生物與結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的重量比為40 60至60 40。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中胰島素、其類似物或衍生物的濃度為約 600 至 6000nmol/mL。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中胰島素、其類似物或衍生物的濃度為約 600nmol/mL。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中胰島素、其類似物或衍生物的濃度為約 1200nmol/mL。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中胰島素類似物為AspB28。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中等滲劑以130-225mM的量存在。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中等滲劑以150-200mM的量存在。
16.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中等滲劑以160-190mM的量存在。
17.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中等滲劑以170-180mM的量存在。
18.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中等滲劑以174mM的量存在。
19.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中等滲劑為甘油。
20.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中酚化合物包含苯酚。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物制劑，其中苯酚以最終制劑10-40mM的量存在。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物制劑，其中苯酚以最終制劑14-18mM的量存在。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物制劑，其中苯酚以最終制劑約16mM的量存在。
24.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中酚化合物包含間甲酚。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物制劑，其中藥物制劑包含最終制劑10-40mM量的間甲酚。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物制劑，其中藥物制劑包含最終制劑14-18mM量的間甲酚。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物制劑，其中藥物制劑包含最終制劑約16mM量的間甲酚。
28.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中酚化合物為苯酚和間甲酚。
29.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中Zn2+以ZnCl2的形式加入。
30.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中Zn2+的濃度以2 6的Zn2+ :胰島素至5 6的Zn2+ :胰島素的量存在。
31.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其還包含緩沖劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物制劑，其中緩沖劑以最終制劑2-20mM的量存在。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物制劑，其中緩沖劑以最終制劑6-10mM的量存在。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的藥物制劑，其中緩沖劑以最終制劑的約7mM量存在。
35.根據(jù)權(quán)利要求31-34的任意一項的藥物制劑，其中緩沖劑為磷酸鈉，優(yōu)選為磷酸氫二鈉。
36.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑，其中該制劑為懸浮液。
37.制備根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑的方法，包括步驟 a)提供酸性溶液，其包含胰島素、其類似物或衍生物，鋅源，適當(dāng)量的精蛋白，任選地進(jìn)一步包含酚化合物、和/或等滲劑、和/或鹽，以及 b)提供堿性溶液，其包含在生理pH時充當(dāng)緩沖劑的物質(zhì)，并且任選地進(jìn)一步包含鹽、和/或酚化合物和/或等滲劑，以及 c)將酸性和堿性溶液混合，以及 d)讓該混合物形成藥物組合物，其包含含有溶解的胰島素、其類似物或衍生物的溶解相，和含有結(jié)晶的胰島素、其類似物或衍生物的相，以及 任選地調(diào)整pH和任選地加入剩余的鹽、和/或等滲劑和/或酚化合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中酚化合物為間甲酚或苯酚或兩者的混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中胰島素類似物為AspB28。
40.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中等滲劑為甘油。
41.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其進(jìn)一步包括調(diào)整藥物制劑pH值至pH約為7.0-7. 8的步驟。
42.根據(jù)上述權(quán)利要求的任意一項的藥物制劑用于腸胃外給藥的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供藥物制劑和制備該制劑的方法。
文檔編號A61P3/10GK102772788SQ20121024892
公開日2012年11月14日 申請日期2005年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月5日
發(fā)明者C·哈米勒夫, H·A·奧爾森, J·邁德森, L·L·基默, L·埃斯基爾德森, P·伯格倫德 申請人:諾和諾德公司