專利名稱：一種含硼替佐米的凍干組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別是涉及化學制藥領域，更為具體的說是涉及一種含硼替佐米的凍干組合物及其制備方法。
背景技術：
硼替佐米(Bortezomib)為一種蛋白酶體抑制劑，結構如式I所示。硼替佐米能夠特異性抑制哺乳動物細胞內26S蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，對細胞內一連串的信號發(fā)送產生影響，最終導致癌細胞死亡。
權利要求
1.一種含有硼替佐米的凍干組合物，其特征在于:所述的凍干組合物含有活性成分硼替佐米，甘露醇、以及以質量百分數計殘留量不高于1.5%的叔丁醇。
2.根據權利要求1所述的含有硼替佐米的凍干組合物，其特征在于:所述硼替佐米、甘露醇的質量比為1: (5 20)。
3.一種權利要求1或2中所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法，其特征是制備過程如下:首先將叔丁醇與注射用水混合均勻，得到混合溶液；然后將甘露醇溶解在混合溶液中，得到輔料溶液；將硼替佐米加入到輔料溶液中，攪拌至完全溶解；利用叔丁醇、和/或注射用水補足至配液總體積，得到制劑中間體溶液；將所得制劑中間體溶液過濾、灌裝、凍干，得到含有硼替佐米的凍干組合物。
4.根據權利要求3所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法，其特征是制備過程如下: (1)將叔丁醇加熱至26飛(TC，取叔丁醇加注射用水至配液總體積的509Γ95%，混合均勻，得到混合溶液； (2)取甘露醇加入混合溶液中，在25飛(TC條件下，攪拌至甘露醇完全溶解，得到輔料溶液； (3)取硼替佐米加入輔料溶液中，在25飛(TC條件下攪拌至完全溶解，補加注射用水、和/或叔丁醇至配液總體積，得到制劑中間體溶液； (4)步驟(3)所得制劑中間體溶液經過濾、灌裝、凍干得到含有硼替佐米的凍干組合物。
5.根據權利要求3所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法，其特征是制備過程如下: (1)將叔丁醇加熱至26飛(TC，取10(Γ500質量份的叔丁醇，加注射用水至配液總體積的50°/Γ95%，混合均勻，得到混合溶液； (2)取5 20質量份的甘露醇加入混合溶液中，在25飛(TC條件下，攪拌至甘露醇完全溶解，得到輔料溶液； (3)取I質量份的硼替佐米加入輔料溶液中，在25飛(TC條件下攪拌至完全溶解，補力口注射用水、和/或叔丁醇至配液總體積，得到制劑中間體溶液； (4)步驟(3)所得制劑中間體溶液經過濾、灌裝、凍干得到含有硼替佐米的凍干組合物。
6.根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法，其特征是制劑中間體溶液中硼替佐米的濃度為0.5 5mg/ml。
7.根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法，其特征是所述制備過程均處于充氮保護狀態(tài)下，其具體為:首先加入甘露醇之前，將混合溶液充氮去氧0.5^2小時，然后一直保持充氮保護狀態(tài)至制備得到凍干組合物。
8.根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法，其特征是所述凍干包括以下步驟:灌裝得到的制品進箱后，降溫至_42'52°C預凍，保持I飛小時；開冷阱，開真空；3-10小時升溫至-25 -35°C，然后保溫5 15小時；I飛小時升溫至-1(T-20°C，然后保溫3-10小時；1-10分鐘升溫至25 45°C，然后保溫3_10小時。
9.根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法，其特征是所述硼替佐米以三聚體和/或單體的形式加入。
10.根據權利要求3至5中任意一項所述的含有硼替佐米的凍干組合物的制備方法，其特征是制劑中間體 溶液過濾后灌裝時每一灌裝單位中含硼替佐米0.5 5mg。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，特別是涉及化學制藥領域，更為具體的說是涉及一種含硼替佐米的凍干組合物及其制備方法。本發(fā)明的目的在于克服主藥溶解困難以及對環(huán)境中氧環(huán)境敏感的問題。為了實現(xiàn)這一發(fā)明目的，本發(fā)明公開了一種硼替佐米的凍干組合物，以及這種凍干組合物的制備方法，利用添加有甘露醇、叔丁醇的混合溶劑，顯著增加了硼替佐米的溶解速率，同時通過物料的添加順序可以進一步提高硼替佐米的溶解速率。利用充氮環(huán)境不但配液時間大大縮短，而且有效避免了主藥成分與有氧環(huán)境的接觸，降低了最終成品的有關物質和總雜含量。
文檔編號A61K38/05GK103070835SQ201310038299
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月31日 優(yōu)先權日2013年1月31日
發(fā)明者陳慶財, 宗在偉, 賈元超 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司