專利名稱：一種藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、β -欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、冰片的藥物組合物。
背景技術(shù)：
人乳頭瘤病毒(HPV)是一種屬于乳多空病毒科的乳頭瘤空泡病毒A屬，是球形DNA病毒，能引起人體皮膚黏膜的鱗狀上皮增殖。目前已分離出130多種，不同的亞型引起不同的臨床表現(xiàn)，侵犯不同的組織部位。按發(fā)癌性分類，可分為低危型HPV和高危型HPV。HPV抵抗力強，能耐受干燥并長期保存，加熱或經(jīng)福爾馬林處理可滅活，所以高溫消毒和2%戊二醛消毒可滅活。HPV主要包括13種亞型，與宮頸癌、宮頸鱗狀上皮瘤變(CIN)的發(fā)生密切相關(guān)。宮頸持續(xù)感染HPV 8-10年即可發(fā)展成宮頸癌，而“宮頸癌”是繼乳腺癌后的第二大婦科癌癥，全球新發(fā)病例46萬/年，亞洲占一半，80%發(fā)生在發(fā)展中國家，每年死于宮頸癌的患者近20萬人。我國新發(fā)病例13萬/年，死于宮頸癌4-5萬/年，發(fā)病率和死亡率均呈現(xiàn)增加趨勢?！皩m頸癌”是目前唯一病因明確的可防治的癌癥，清除HPV是阻斷病程、預防宮頸癌的決定因素。近十幾年來，以保婦康栓(主要成分為莪術(shù)油和冰片)為代表的中藥被廣泛應用于女性生殖道HPV感染的治療，并取得了很好的療效；因此，在此基礎上針對活性成分開發(fā)新的藥物組合物來預防治療HPV感染以及其誘發(fā)的良性或惡性病變等疾病，特別是對至宮頸癌的HR-HPV感染具有重要意義。義術(shù)，為姜科植物蓬義術(shù)Curcuma phaeocaulis Valeton、廣西義術(shù)C. kwangsiensis S. G. Lee et C. F. Liang 或溫郁金 C. wenyujin Y. H. Chen et C. Ling 的干燥根莖。后者習稱“溫莪術(shù)”。蓬莪術(shù)含揮發(fā)油1.5% 2%，以莪術(shù)酮含量最高，其次為莪術(shù)醇、莪術(shù)烯醇、莪術(shù)二醇等。此外尚含有莪術(shù)多糖。廣西莪術(shù)含揮發(fā)油1% -I. 2%，油中含20余種成分，含量最高為樟腦、約17. 7%，桉油精約7. 5 %，并含姜烯、莪術(shù)醇、芳姜黃烯、芳姜酮、莪術(shù)雙酮等。溫郁金含揮發(fā)油I. 4% -2. 0%，油中含20余種主成分，主要為莪術(shù)醇，莪術(shù)雙酮、吉馬烯、吉馬酮等，近報道從中分出α-，β-，δ-欖香烯，其中β-欖香烯為主要抗腫瘤活性成分。《3個品種莪術(shù)揮發(fā)油化學成分的比較》(中草藥，第36卷第12期，1785 1787)對上述三個產(chǎn)地的莪術(shù)進行了比較，指出不同品種莪術(shù)雖然有很多共有成分，但質(zhì)量分數(shù)差別較大；莪術(shù)酮、莪術(shù)二酮等成分在不同產(chǎn)地莪術(shù)中的量差別顯著。而莪術(shù)的主要成分及含量的明顯差異，會直接影響莪術(shù)油制劑的療效。CN102058568公開了吉馬酮在制備治療HPV感染藥物中的應用；CN102091059公開了莪術(shù)二酮在制備治療HPV感染藥物中的應用；CN102091064公開了呋喃二烯在制備治療HPV感染藥物中的應用；CN102091065公開了莪術(shù)醇在制備治療HPV感染藥物中的應用。上述成分均被證明對HPV感染有效，但由于HPV亞型眾多，各亞型在病毒表型、生長特性、致病性、對藥物的敏感性以及臨床預后等各方面都存在差異，因而單一成分不可能對所有亞型有效，因此單一成分的制劑不利于臨床的使用。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，本發(fā)明提供了一種新的藥物組合物及其制劑。本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，該組合物對HR-HPV (高危型人乳頭瘤病毒)和/或LR-HPV (高危型人乳頭瘤病毒)感染具有很好的治療作用。本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，該組合物對陰道炎有效。本發(fā)明的目的是提供一種含有該藥物組合物的制劑。本發(fā)明的目的是提供一種含有該藥物組合物的制劑在抗HPV病毒中的應用。
本發(fā)明的目的是提供一種含有該藥物組合物的制劑在治療陰道炎中的應用。具體而言，本發(fā)明提供了 一種藥物組合物，其特征藥物組合物包含吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、冰片。上述所述的藥物組合物，包含以下重量份的成分吉馬酮5-16重量份；呋喃二烯10-40重量份；義術(shù)二麗5-25重量份；β _攬香稀4-11重量份；義術(shù)醇1-10重量份；義術(shù)稀8~22重量份:冰片30-90重量份。上述所述的冰片選自天然冰片和/或合成冰片。上述所述的藥物組合物制備成陰道給藥制劑或直腸給藥制劑。所述制劑包括栓劑，軟膏劑、膠囊劑、泡騰片、凝膠劑、洗劑、膜劑或泡沫劑。上述所述的藥物組合物在制備預防和/或治療人乳頭瘤病毒感染的藥物中的應用。其中人乳頭瘤病毒感染包含高危型人乳頭瘤病毒感染和/或低危型人乳頭瘤病毒感染。上述所述的藥物組合物在制備預防和/或治療陰道炎、宮頸糜爛、宮頸癌的藥物中的應用。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點和積極效果I、本方明所述的藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控；2、本發(fā)明所述的藥物組合物不受原料產(chǎn)地的限制，適合工業(yè)大生產(chǎn)；3、本發(fā)明所述的藥物組合物對HR-HPV和/或LR-HPV、宮頸疾病等均有很好的治療作用，適于臨床廣泛應用。藥理實驗例以下通過具體實施方式
的描述對本發(fā)明作進一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。HPV核酸擴增(PCR)熒光檢測試劑盒購自深圳市匹基生物工程股份有限公司。莪術(shù)油購自江西吉安華美香料提煉廠，根據(jù)中國藥典2010版第一部的要求檢測吉馬酮含量為12. 3%。吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯購自上海順勃生物有限公司。
冰片購自天津利朗化工科技有限公司。試驗例I :抗HPV的作用試驗試劑HPV核酸擴增(PCR)熒光檢測試劑盒(包括DNA提取液I、DNA提取液2、PCR反應液、Taq酶、UNG)。其他試劑均為分析純。試驗藥物試驗I組88mg莪術(shù)油和75mg冰片。試驗2組5mg吉馬酮+40mg呋喃二烯+8mg莪術(shù)二酮+IOmg β -欖香烯+4mg莪術(shù)醇+2 Img莪術(shù)烯+75mg冰片。試驗3組8mg吉馬酮+32mg呋喃二烯+15mg莪術(shù)二酮+8mg β -欖香烯+7mg莪術(shù)醇+18mg莪術(shù)烯+75mg冰片。試驗4組13mg吉馬酮+36mg呋喃二烯+12mg莪術(shù)二酮+7mgP -欖香烯+6mg莪術(shù)醇+14mg莪術(shù)烯+75mg冰片。試驗5組14mg吉馬酮+28mg呋喃二烯+20mg莪術(shù)二酮+8mg0 -欖香烯+2mg莪術(shù)醇+16mg莪術(shù)烯+75mg冰片。試驗6組10mg吉馬酮+20mg呋喃二烯+25mg莪術(shù)二酮+IlmgP -欖香烯+IOmg莪術(shù)醇+12mg莪術(shù)烯+75mg冰片。試驗方法HPV感染標本制備從醫(yī)院門診確診HPV感染采取的標本(HPV類型為16、52混合型，屬于粘膜低危型)，集中到I只離心管中，稱重30mg，用玻璃勻漿器勻漿，在加入5ml生理鹽水，配成6mg/ml的離體混懸液,備用。樣品處理方法用移液槍吸取25 μ I樣品液和25 μ I標本懸池液至15ml離心管中，振搖均勻，使樣品與標本能充分作用，置37°C水浴箱中培養(yǎng)，在樣品處理標本I天、3天、5天、7天后，各取I組進行以下試驗。HPV-DNA的提取從水浴箱中取出經(jīng)樣品處理的標本混懸液，按試劑盒步驟提取DNA :加入50 μ I生理鹽水，混勻后再加入100 μ I DNA提取液，振搖均勻，1200r/min離心lOmin，棄去上清液，再加入25 μ I DNA提取液2，充分混勻，100°C沸水煮lOmin，1200r/min離心lOmin,上清液極為HPV-DNA模板。DNA擴增取檢測試劑盒中的PCR反應液37.6μ1，Taq DNA聚合酶0.4μ1，UNGO. 03μ I于PCR反應管中，在加入HPV-DNA模板2 μ 1，扣嚴管蓋，置于定量PCR儀上循環(huán)擴增。HPV-DNA經(jīng)高溫變性、低溫退火及延伸進行循環(huán)擴增，循環(huán)程序設置為37°C，5min;94°C，Imin ；95°C，5sec ；60°C，30sec，循環(huán) 40 次。量標準曲線用熒光探針檢測定量，按照檢測試劑盒要求，設立4個系列濃度的HPV-DNA 定量陽性標準品，依次為 5 X 107/ml，5 X 106/ml，5 X 105/ml，5 X 104/ml，經(jīng) PCR 檢測(其檢測靈敏度為1\103/!111，結(jié)果小于該濃度者判定為陰性)。以起始拷貝數(shù)的自然對數(shù)為橫坐標，循環(huán)闕值為縱坐標，得到的回歸直線為標準曲線，據(jù)此對樣品的擴增倍數(shù)進行定量。試驗結(jié)果見表I。表I :不同試驗藥物對HPV感染的DNA作用結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征藥物組合物包含吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、β-欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、冰片。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物，包含以下重量份的成分 吉馬酮5-16重量份； 呋喃二烯10-40重量份； 莪術(shù)二酮5-25重量份； β -欖香烯4-11重量份； 莪術(shù)醇1_10重量份； 莪術(shù)烯8-22重量份； 冰片30-90重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，其中所述的冰片選自天然冰片和/或合成冰片。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物制備成陰道給藥制劑或直腸給藥制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其中制劑包括栓劑，軟膏劑、膠囊劑、泡騰片、凝膠劑、洗劑、膜劑或泡沫劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物在制備預防和/或治療人乳頭瘤病毒感染的藥物中的應用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應用，其中人乳頭瘤病毒感染包含高危型人乳頭瘤病毒感染和/或低危型人乳頭瘤病毒感染。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物在制備預防和/或治療陰道炎、宮頸糜爛、宮頸癌的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物中含有吉馬酮、呋喃二烯、莪術(shù)二酮、β-欖香烯、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、冰片，該藥物組合物成分明確，質(zhì)量可控；本發(fā)明所述的藥物組合物可以用于制備陰道給藥制劑或直腸給藥制劑；本發(fā)明所述的藥物組合物對HR-HPV和/或LR-HPV、宮頸疾病等具有很好的治療作用，適于臨床廣泛應用。
文檔編號A61K31/015GK102716115SQ20121024170
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月13日
發(fā)明者馮仲異, 徐揚, 陳容, 黃嫻 申請人:海南碧凱藥業(yè)有限公司