專利名稱：納米級多烯紫杉醇及其制備方法
技術領域：
本發明涉及抗腫瘤藥物多烯紫杉醇，具體涉及一種納米級多烯紫杉醇及其制備方法。
背景技術：
多烯紫杉醇是一種紫杉烷類化合物，它可由歐洲紅豆杉提取到的非細胞毒性前體化合物10-脫酰基漿果赤霉素II經半合成得到，1998年獲美國FDA批準上市，是目前臨床使用最為有效的紫杉烷類抗腫瘤藥物。多烯紫杉醇的作用機制與紫杉醇類似，但抗腫瘤活性是紫杉醇的1. 3-12倍，對乳腺癌、胰腺癌、非小細胞肺癌等癌癥均有很好的療效。由于多烯紫杉醇水溶性差，目前臨床使用的主要有凍干粉針和水針注射劑，為了達到臨床注射用濃度的要求，目前上市的多烯紫杉醇注射劑中多加入了表面活性劑吐溫80與乙醇，實踐證實，這種注射劑的毒副作用嚴重，為助溶而添加的這些輔料正是引起毒副作用的主要因素。另一方面，由于以多烯紫杉醇為代表的抗腫瘤藥物應對的是進展迅速的惡性疾病，與普通藥物的使用不同，其需要在人體可承受(MTD)前提下大劑量用藥，而抗腫瘤藥物在對腫瘤細胞殺傷的同時，對正常細胞的影響幾乎不可避免，故毒副作用嚴重、安全性差成為這類藥物的一般特點。如何解決多烯紫杉醇的吸收度差、提高生物利用度，降低藥物毒副作用已成為制藥領域數十年未攻克的國際重大難題。近年來，通過修飾或將多烯紫杉醇包裹于不同載體材料中制成不含吐溫80的并能顯著提高多烯紫杉醇溶解度的納米粒的研究已成為當前的熱點。納米粒又稱毫微粒(包括納米球和納米囊)是納米級的膠態給藥系統，載藥納米體系應符合以下標準能聚集和保持在指定的部位、有適宜的釋藥速率、性質穩定、用藥方便。理想的納米粒應有較高的載藥量及包封率、有適宜的制備條件及提純方法，載體可生物降解、低毒或無毒性、并有適當的粒形與粒徑、較長的體循環時間。目前有關多烯紫杉醇納米粒的研究報道雖不少，但都未能從根本上解決多烯紫杉醇的口服生物利用度低的問題，口服后，很大一部分納米粒不被吸收而直接排出體外，只有一小部分納米粒被吸收，如果藥物吸收在低水平波動，那么其吸收劑量的百分誤差將是顯著的，對于一個給定劑量來說，如果微粒的攝取超過了預期值，那么毒性將會產生；而如果吸收的量較少或使藥物濃度低于治療的劑量范圍，導致治療失敗。

發明內容
針對多烯紫杉醇溶解度低、口服生物利用度低，以及現有的多烯紫杉醇注射劑毒副作用嚴重的缺陷，本發明的第一個目的是提供一種新型的納米級多烯紫杉醇顆粒。 為實現上述目的，本發明提供了一種納米級多烯紫杉醇顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為多烯紫杉醇的載體。
進一步地，所述多烯紫杉醇與所述二氧化硅氣凝膠的質量比為I :0. 5 20。由上述納米級多烯紫杉醇顆粒可制成藥學上可接受的口服制劑。進一步地，所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。由上述納米級多烯紫 杉醇顆粒可制成藥學上可接受的注射劑或栓劑。本發明的另一個目的是提供上述納米級多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟(I)將多烯紫杉醇溶解于無水乙醇中；(2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅氣凝膠；(3)待多烯紫杉醇與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥；(4)向上述干燥后的產物中加入純凈水，并送入乳化機中乳化；(5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質機中均質；(6)步驟(5)所得均質液干燥后即得納米級多烯紫杉醇顆粒。當步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時，在加入乙醇溶液之前需先經300 1000°C熱處理使其表面的烷基消失而具有親水性。進一步地，所述多烯紫杉醇的質量與所述無水乙醇的體積之比為I :5 200。進一步地，步驟(3)中的干燥為自然干燥、烘箱干燥或冷凍干燥。進一步地，步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g多烯紫杉醇。進一步地，步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。本發明所使用的二氧化硅氣凝膠優選具有以下特性的二氧化硅氣凝膠孔隙率為95 99%、孔徑為10 50nm、比表面積為200 1000m2/g、密度為3 300kg/m3、組成網絡的膠體顆粒直徑為I 50nm。有益效果I、本發明首次以二氧化硅氣凝膠為載體成功制備了納米級多烯紫杉醇，與現有的納米級多烯紫杉醇不同，該納米級多烯紫杉醇的直徑在IOOnm以下,達到了材料學范疇的納米級別，是真正意義上的納米級多烯紫杉醇。盡管直徑小于Ium的粒子都被稱為納米粒，然而人們傾向于研制粒徑小于IOOnm的粒子，因為這些粒子會表現出一些獨特的物理性質，并因此顯示出潛在不同的和有用的生物學特性。如受機體毛細血管的微循環以及細胞屏障所限，能夠進入血液循環進而被機體吸收的藥物粒子的最佳粒徑為10-100nm。因此，本發明的納米級多烯紫杉醇在生物利用度方面有了質的飛躍。2、本發明的納米級多烯紫杉醇顆粒的載藥量可以達到90%以上，是現有的脂質體納米粒、聚合物納米粒等所望塵莫及的，其載藥量可與納米晶型藥物混懸劑相媲美，但制作方法更簡單，成本更低廉。3、本發明的納米級多烯紫杉醇顆粒中，多烯紫杉醇被裝載在二氧化硅氣凝膠無數的納米級空穴中，形成不會團聚的獨立“納米分散體”，結構極其穩定，直接破解了微納米藥物研究中因團聚不能成藥、難溶藥物很難提高生物利用度等制劑學國際難題。該納米級多烯紫杉醇是一種高效、低毒、經濟、具有“靶向功能”的抗腫瘤藥物，其以“納米分散”的物理新機制解決了多烯紫杉醇的溶解與吸收難題，使其藥效充分發揮、口服生物利用度空前提高，實現了多烯紫杉醇抗腫瘤藥物治療中由全身毒性到向腫瘤部位的靶向聚集，解決了國際國內經過數十年的努力但仍未解決的多烯紫杉醇注射劑生物利用率低，毒副作用大、療效差、治療費用高的國際制藥難題。在該納米級多烯紫杉醇藥物中這種低毒特點來自兩個方面一是避免了注射劑型中的有害溶劑吐溫80的使用，使得成藥生物利用度空前提高而毒性大大降低；二是化療中多烯紫杉醇藥物全身作用向腫瘤部位聚集的靶向作用，使全身毒性降低。4、口服抗腫瘤藥物一直被視為制藥領域的最高端技術，數十年久攻不克。本發明提供的納米級多烯紫杉醇，實現了以納米攝取為主要吸收方式的全新口服機理，又以“納米固體分散體”的全新結構使得多烯紫杉醇的溶解度大大增加，得以口服吸收，突破了多烯紫杉醇口服無法吸收的國際禁區，首次在材料層面直接實現了口服取代注射的生物利用度。由于該口服劑型不需使用助溶劑吐溫80，減少了毒副作用，擴大了適用人群。多烯紫杉醇口服劑型取代注射劑型的出現能使人們多年期待的家庭化療真正成為實現，帶來抗腫瘤治療藥物的革命性進步。而且，在原臨床藥物與原適應癥不變或更廣譜的前提下，注射改口服符合用藥潮流，患者順應性大大提高，易于被臨床接受。口服劑型同時克服了注射劑型制造過程復雜、車間設備和包裝要求高、生產成本高缺陷。5、本發明的納米級多烯紫杉醇中作為載體所使用的二氧化硅氣凝膠的前體為廉價、易得、且已經在藥物及食品中廣泛應用、具有國家及國際標準的使用多年的硅基藥食用輔料，其也是《藥用輔料手冊》中記載的輔料之一，故本發明的納米級多烯紫杉醇的安全性是可靠的。下面通過抗腫瘤裸鼠實驗來說明本發明的納米級多烯紫杉醇的抗腫瘤效果I.材料Balb/c裸鼠，雌性，體重為(18±2)g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司；實驗用泰索帝，英國AVENTIS Pharma Dagenham生產，(進口藥品注冊證號H200990493);實驗用納米多烯紫杉醇為本發明實施例I得到的干粉。2.動物模型的建立收集足量的腫瘤細胞，用PBS重懸在離心管中，以2X106cells/0. Iml每點皮下接種于裸鼠背部。3.實驗分組和給藥方案腫瘤模型建立后，待裸鼠的腫瘤直徑為4 6mm，按5只/組，分組。參考商品藥說明書用法用量、最新《臨床腫瘤內科手冊》相關文獻與前期實驗結果，口服生物利用度按照20% 30%，確定給藥方案；空白組(僅設一個，為各組參考)，注射多烯紫杉醇組，商品名泰索帝(英國AVENTIS Pharma Dagenham), 3天給藥一次,腹腔注射；多烯紫杉醇原料藥組，口服灌胃給藥，每天I次；納米多烯紫杉醇組，口服灌胃給藥，每天I次。4.檢測方法給藥后動物正常飼養，每天觀察動物一般狀態，記錄動物的體重。每周2次測量腫瘤直徑(游標卡尺),計算腫瘤體積(V) :v= (ab2) /2 (式中，a為腫瘤長徑，b為腫瘤短徑)。比較各組相對腫瘤(RTV) :RTV=VtZVci,式中，V0為分籠給藥當天(DayO)測量所得腫瘤體積，vt為每一次測量時的腫瘤體積；用相對腫瘤體積計算藥物對腫瘤體積的抑制率(VIR)
權利要求
1.一種納米級多烯紫杉醇顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為多烯紫杉醇的載體。
2.根據權利要求I所述的納米級多烯紫杉醇顆粒，其特征在于所述多烯紫杉醇與所述二氧化硅氣凝膠的質量比為I :0. 5 20。
3.根據權利要求I或2所述的納米級多烯紫杉醇顆粒制成的藥學上可接受的口服制劑。
4.根據權利要求3所述的口服制劑，其特征在于所述口服制劑為片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、顆粒劑或混懸劑。
5.根據權利要求I或2所述的納米級多烯紫杉醇顆粒制成的藥學上可接受的注射劑或栓劑。
6.權利要求I至5任意一項所述的納米級多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟 (1)將多烯紫杉醇溶解于無水乙醇中； (2)向上述乙醇溶液中加入二氧化硅氣凝膠； (3)待多烯紫杉醇與二氧化硅氣凝膠吸附完全后，干燥； (4)向上述干燥后的產物中加入純凈水，并送入乳化機中乳化； (5)將步驟(4)所得乳化液送入高壓均質機中均質； (6)步驟(5)所得均質液干燥后即得納米級多烯紫杉醇顆粒。
7.權利要求6所述的納米級多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于當步驟(2)中所述的二氧化硅氣凝膠具有疏水性時，在加入乙醇溶液之前需先經300 1000°C熱處理使其具有未水性。
8.權利要求6所述的納米級多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于所述多烯紫杉醇的質量與所述無水乙醇的體積之比為I :5 200。
9.權利要求6所述的納米級多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于步驟(4)中純凈水的加入量為20 200ml/g多烯紫杉醇。
10.權利要求6所述的納米級多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于步驟(6)中的干燥為噴霧干燥。
全文摘要
納米級多烯紫杉醇及其制備方法，涉及抗腫瘤藥物多烯紫杉醇。針對多烯紫杉醇溶解度低、口服生物利用度低，以及現有的多烯紫杉醇注射劑毒副作用嚴重的缺陷，本發明的第一個目的是提供一種新型的納米級多烯紫杉醇顆粒，其特征在于以二氧化硅氣凝膠作為多烯紫杉醇的載體；本發明的另一個目的是提供上述納米級多烯紫杉醇顆粒的制備方法，其特征在于先將多烯紫杉醇溶解于無水乙醇中，再按配比加入二氧化硅氣凝膠，待吸附完全后，干燥，之后加入純凈水，并送入乳化機中乳化，再經高壓均質機均質，所得均質液干燥后即得納米級多烯紫杉醇顆粒。本發明的納米級多烯紫杉醇尤其適宜口服。
文檔編號A61K47/04GK102973490SQ20121053723
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月13日 優先權日2012年12月13日
發明者張旭旭, 張志安, 武超 申請人:清華大學深圳研究生院