專利名稱：用組胺受體拮抗劑組合物治療上呼吸道變態反應的制作方法
技術領域：
本發明介紹本發明涉及治療哺乳動物呼吸道中變應性誘導反應的組合物，及治療變應性誘導的呼吸道反應的方法。
變態反應已知對很大一部分人群有影響。在特殊的個體中，變態反應可以由許多環境因素引起，其中一些是持續存在的，另一些在自然界中更呈季節性。盡管并不都這樣認為，但由變態反應所致全球范圍生產率的喪失在經濟上則非常顯著。
季節性變應性鼻炎的臨床癥狀通常包括鼻癢和刺激、噴嚏及清涕，常常伴有鼻充血。常年性變應性鼻炎除了鼻塞更明顯外，臨床癥狀均相似。二種變應性鼻炎也可引起其它癥狀，如咽喉和/或眼癢、流淚和眼周水腫。這些癥狀在強烈程度上可以從一般不適到衰弱乏力變化不同。其他類型的鼻炎也出現同樣的癥狀。
在細胞水平，鼻炎的機制已是重要的研究課題。除其它過程外，已熟知該機制涉及組胺[2-(4-咪唑基)乙胺]的釋放，該物質是由位于全身(如皮膚、肺、腸和血管膜(lining))的分泌腺中的肥大細胞合成和貯存的。肥大細胞組胺是一種直接的超敏反應介質。組胺在鼻粘膜中的肥大細胞釋放后，主要通過組胺H1受體起作用，引起粘液分泌和血管擴張，增加血管通透性，誘發瘙癢以及由感覺神經刺激而引起噴嚏。釋放的組胺也能引起包括低血壓、心動過速、潮紅和頭痛等癥狀。盡管組胺H2受體(其激活通常增加胃酸分泌)也可參與變態反應，但目前認為它們的作用并不顯著。
組胺H3受體在交感神經中發現，在那里它們調節交感神經傳導并且在交感神經系統的控制下減輕各種終端器官反應。特別地，由組胺激活的H3受體減少nonrepinephrine流出到阻力血管和容量血管，引起血管擴張。
據認為鼻炎的主要癥狀與H1受體的活性有關。自從40年代以來，一系列“抗組胺”H1受體拮抗劑，包括熟知的藥物馬來酸氯苯吡胺(樸爾敏)，已減輕了癥狀。最近開發的藥物提供了具有較低的不想要的副作用水平的H1受體拮抗劑活性，其中最值得注意的是大大減少了嗜睡和抗膽堿能作用的發生。這種情況被認為是新近的藥物對H1受體有更大的選擇性，以及它們通過血-腦屏障的能力降低的結果。通常，已知H1受體拮抗劑對H2或H3受體沒有明顯的作用。
已證明H1受體拮抗劑對預防和減輕噴嚏、瘙癢、流涕及其它早期變態反應的癥狀是有效的，但并沒有發現其對減輕鼻塞(變態反應后期的特征)非常有效。因此，常同時使用擬交感神經胺減充血藥物，如去甲麻黃堿或偽麻黃堿，其功能為α-腎上腺素能受體拮抗劑；幾種含有H1受體拮抗劑和似交感神經胺減充血劑的組合產品已在商業中使用。然而，由于常常觀察到這些藥物具有中樞神經系統和心血管的副作用包括焦慮不安、失眠、心動過速、心絞痛和高血壓等，因而并非所有變態反應患者都應使用這些減輕充血的藥物。
在美國專利號5217986和5352707中Pmoponi等把治療包括鼻炎和呼吸道充血疾病的效用歸因于某些顯然有H3受體結合活性，但沒有H1受體拮抗活性的化合物。然而，對這一提議并沒有臨床觀察和其它支持可提供。
想要有一種對變應性鼻炎有效的治療，減輕其所有常見的癥狀，包括鼻充血，但是不出現對神經系統或心血管不利的作用。
本發明摘要本發明是治療變應性鼻炎癥狀的一種組合物，其包括至少一種組胺H1受體拮抗劑和至少一種組胺H3受體拮抗劑。在本發明中也包括治療變應性鼻炎的癥狀的一種方法，包括在循環系統中維持至少一種抗組胺量的組胺H1受體拮抗劑，同時有至少一種足夠量的組胺H3受體拮抗劑以提供鼻減充血的作用。本發明詳述對于本發明的目的，“抗組胺”的作用將被認為是癥狀的減輕，其傳統上被認為是鼻炎患者可獲得的，是由給予H1受體拮抗劑所導致的結果，例如(并不限于此)噴嚏、眼和鼻癢、流涕和流淚的減輕。這一抗組胺的作用尤其沒有包括鼻充血癥狀的顯著減輕。
已知許多化學物質具有組胺H1受體拮抗劑活性。許多有用的化合物能被分類為乙醇胺、乙二胺、烷基胺、酚噻嗪或吡啶。代表性的H1受體拮抗劑包括(不限于)阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、苯甲嗪(cyclizine)、開來巴斯啶、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明、去羰基乙氧基氯霉他定(descarboethoxyloratadine)(也稱為SCH-34117)、多巴拉敏、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必納斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰樂、酮替芬、氯霉他定、左卡巴司汀(Levocabastine)、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、諾白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹庫馬特(picumast)、甲氧芐二胺、異丙嗪、特非那丁、去敏靈、泰美拉斯、異丁嗪和吡咯吡胺。其它化合物能夠由已知的方法，包括分離的豚鼠回腸對組胺的收縮反應的特異性阻斷，容易地評估以確定其對H1受體的活性。
目前已知組胺H3受體拮抗劑并不能簡單地以化學方法進行分類，但是包括(不限于)thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁(mifetidine)、S-索羅米丁、R-索羅米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199和氯氮平。其它化合物能夠由已知的方法容易地評估決定其在H3受體的活性，這些方法包括豚鼠腦膜檢測和豚鼠神經性回腸收縮測定，兩者在美國專利號5352707中均有描述。其它有用的檢測是利用大鼠腦膜并且由West等描述于“兩種H3-組胺受體亞型的鑒別”，分子藥理學，38卷，610-613頁(1990)。
一個特別有用的篩選分析是測定在豚鼠腦膜中的結合位點。這個試驗由korte等詳細描述于“由Nα-甲基組胺(測定)豚鼠H3組胺受體的組織分布和特性”(生物化學和生物物理學研究通訊，168卷，979-986頁(1990))中，以及由待選化合物從組織中定量已結合放射標記的Nα-甲基組胺的置換。結果以“Ki”值，納摩爾(nM)單位表示，該值被認為是H3拮抗劑在H3受體系統中的離解常數，或拮抗劑對受體親和力的指數。本發明者已有證據，在他們的發明中對于一個給定的H3拮抗劑濃度，當對一種拮抗劑檢測獲得的Ki值降低時，其減充血活性能被預測增加。一般，對用于本發明中的H3拮抗劑的藥劑，其Ki值低于約200nM被認為是必需的。更優選所述藥劑的Ki值為100nM或以下。
上述任何藥物均可以以藥學上適合的鹽、酯或其它形式使用，此處藥物的溶解性或其它特性應根據需要調整，比如為了配制方便。
并不需要受任何特別的作用理論的束縛，正常的認識是呼吸道血管的交感神經分布導致血管收縮，將對抗呼吸道的阻力和充血。然而，在肥大細胞激活和組胺釋放的狀況中，如在變態反應疾病中，釋放的組胺作用在位于交感神經末稍的H3受體從而抑制交感神經傳導并且對抗去甲腎上腺素的減充血作用，同時激活H1受體產生變態反應疾病的其它癥狀。
封閉H1受體的抗組胺藥并不拮抗H3受體介導的去甲腎上腺素釋放的抑制，因此，通常對組胺在引起氣流限制和充血中的作用沒有活性。
本發明的所述組合物的減充血作用被認為是歸因于抗-H3活性，其可增強鼻中充血部位(并非身體各處)去甲腎上腺素(一種天然的內源性減充血劑)的釋放，所以沒有觀察到系統性心血管作用。抗變態的作用主要歸因于所述治療的抗H1活性。
為達到抗組胺和減充血效果而給予的H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑的量是變化的，取決于使用的具體化合物的活性。一般，每種化合物大約在1和1000毫克之間作為一個劑量給藥。所述化合物可以結合在單一劑量的制劑中，或者可以以分開的劑型給藥，并且二種化合物之一或二種化合物均可以是固體(如片劑、膠囊、小藥囊之類)，液體(如溶液或混懸液)或吸入氣溶膠。而固體化合物通常口服給藥，液體則可以口服或注射給藥。其他劑量形式，如栓劑，也可使用。
每一劑量H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑的合適的量，和合適的給藥方案，對每一組合物必需由合適的臨床試驗來決定。理想地，在給藥以后每種藥都有相同的作用持續時間，通常由半衰期和癥狀減輕的臨床觀察來表示。然而，在所給組合物中各種藥物作用持續時間有較大不同的情況下，就需要采用改變制劑的技術，如抑制制劑中成份的釋放動力以延長其活性。在藥物制劑領域中這些技術是熟知的。然而，最少花費的給藥方案可能包括分開給予H1和H3受體拮抗劑，使用劑量的次數和濃度以維持兩種藥劑的全身治療水平為需要。
本發明用以下實施例的方式作進一步描述，這并不意味著以任何方式限制所述發明權利要求的范圍。在所述實施例中，除非文中清楚的表明，否則成份的百分率即是重量百分率。
實施例1鼻氣道對氣流阻力的客觀測定常常用于證明鼻充血的誘發和減輕。
成年貓用苯巴比妥鈉腹腔內注射麻醉。右股動脈和靜脈插管用壓力傳感器測定血壓和給予藥物。用三碘季銨酚靜脈麻痹動物并且隨后用一動物呼吸器機械通以室內空氣。在頸段食管分離出以后，一個帶有膠管管頭的氣管內插管頭端朝前插入鼻咽后部并且充氣形成氣囊封閉，允許持續測定鼻腔內壓力改變。右側鼻氣道用牙印模化合物(dentalimpression compound)堵塞，濕潤的空氣以約每分鐘1.7升通過左側鼻氣道。通過壓力傳感器，能夠獲得并電子描記下鼻氣道壓力和注氣壓力。
鼻氣道阻力(NAR)由鼻腔內壓力(以厘米水柱表示)除以氣流率(以每分鐘升表示)決定。測定18例受試動物得到的NAR平均基線為2.6。
已知的組胺釋放劑“化合物48/80”(N-甲基-P-甲氧基苯乙胺和甲醛的縮合產物，由Sigma Chemical Company,St.Louis.Missouri,USA出售)，以溶于0.9％鹽水溶液中的1.0％溶液，氣霧化進入氣流，持續2分鐘以誘導NAR增加。這種效果常用于研究各種試驗物質的減充血作用，在應用化合物48/80以前10分鐘靜脈給予動物(各種試驗物質)。這些物質包括0.9％鹽水(生理鹽水“溶媒”)、鹽酸去甲麻黃堿游離藥物1.0mg/kg、thioperamide maleate游離藥物10mg/kg和馬來酸氯苯那敏游離藥物0.8mg/kg，所有藥物均溶于0.9％鹽水溶液中。
所得結果顯示如下治療 NAR溶媒 9.0Thioperamide 6.7氯苯那敏 6.0去甲麻黃堿 2.9可以看出擬交感神經胺明顯預防充血，但單個使用H1和H3受體拮抗劑，對預防鼻充血明顯較弱。只有去甲麻黃堿相對溶媒的結果有統計學的差異。
實施例2重復前述實施例的試驗，但靜脈用藥thioperamide的劑量是變化的(以馬來酸鹽給藥)，溶液中同時含有恒定量的氯苯那敏(“CPA”以馬來酸鹽給藥)0.8mg/kg。
所得結果顯示如下
治療 NAR溶媒 9.1Thioperamide 6.11.0mg/kg+CPA 4.3Thioperamide 2.23.0mg/kg+CPAThioperamide 10mg/kg+CPA盡管1mg/kg thioperamide和0.8mg/kg氯苯那敏組合物相對溶媒沒有統計學差異，在氯苯那敏存在的情況下增加thioperamide劑量仍有顯著的充血預防作用。出現在這一實施例中的最大的作用結果，與實施例1中給予1.0mg/kg去甲麻黃堿的結果相比，表明0.8mg/kg氯苯那敏和10mg/kgthioperamide組合物至少在預防鼻充血方面是有效的。
實施例3重復前述實施例1的試驗，但是以不同的劑量靜脈單獨給予或以含有恒定量0.8mg/kg的氯苯那敏(“CPA”，以馬來酸鹽給藥)溶液給藥clobenpropit。
所得結果顯示如下治療 NAR溶媒 9.1Clobenpropit 1.0mg/kg 8.5Clobenpropit 0.3mg/kg+CPA 2.9Clobenpropit 10mg/kg+CPA 3.4單用Clobenpropit沒有表現出明顯的預防鼻充血，但Clobenpropit和氯苯那敏的組合物則對預防充血有效。0.3mg/kg及1.0mg/kgclobenpropit和0.8mg/kg氯苯那敏一起給藥的結果相對溶媒的結果有統計學的差異。
實施例4檢測前述實施例試驗的血壓數據，以決定某種充血-預防治療的效果。這些數據顯示如下，其中顯示各種藥物(“CPA”為氯苯那敏，以馬來酸鹽給藥)從基線的變化治療 mmHg溶媒 -16Thioperamide 10mg/kg+CPA -100.8mg/kg去甲麻黃堿1mg/kg +31該數據顯示用thioperamide和氯苯那敏的組合物治療對血壓沒有不利的作用，而去甲麻黃堿治療(其產生近似相同的鼻充血-預防作用)則顯著增加血壓。只有去甲麻黃堿的結果相對溶媒的結果有統計學差異。
實施例5根據korte等的操作程序(生物化學和生物物理學研究通訊，168卷，979-986頁(1990))。通過豚鼠腦膜檢測測定各種組胺H3受體拮抗劑對結合位點的親和力。
結果顯示如下化合物 Ki,nMVerongamine 280Thioperamide12Clobenproit 0.1這些結果預示Verongamine(Ki值高于200nM)將不用于本發明的實踐中。
為檢驗在美國專利號5217986中所述的Verongamine本身具有的減充血活性，進行了一項類似前述實施例1的試驗，但是使用不同的溶媒。獲得了下列結果治療NAR溶媒7.8Verongamine 10mg/kg 7.3與所述專利的預計相反，Verongamine的結果相對溶媒的結果無統計學差異。
實施例6進行前述實施例3的試驗，用氯雷他定3mg/kg作為抗組胺化合物，溶于溶液(“溶媒”)中給藥，溶媒為30％二甲基亞砜、40％乙醇和30％生理鹽水，并且用thioperamide 10mg/kg作為H3受體拮抗劑。
所得結果如下治療 NAR溶媒 12.6氯雷他定 10.2氯雷他定+Thioperamide2.1只有氯雷他定和Thioperamide的組合物的結果相對溶媒的結果有統計學差異。
實施例7重復前述實施例的試驗，用1mg/kg去羰基乙氧基氯雷他定作為組胺H1拮抗劑。獲得同樣的結果。
實施例8合并下列成分(按每片制備)制備包含H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑組合物的藥片H1拮抗劑 有效量H3拮抗劑 有效量乳糖 100mg谷物淀粉，10％糊劑 5mg谷物淀粉，干燥的 25mg硬脂酸鎂 1.25mg將第1、第2、第3和一部分第5種成分在合適的攪拌器中徹底混合至少10-15分鐘。所述混合物用第4種成分制粒并且，如果需要的話，通過孔徑約0.6mm的濾篩。干燥以后，所述顆粒與第6種成分和第5種成分剩下的部分在攪拌器中混合直到均勻，在壓片機中用合適的模具壓制成所需形狀的藥片。如果原意的話，所述藥片還可用如糖和/或蠟包衣。
實施例9合并下列成分(按每粒膠囊制備)制備包含H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑組合物的膠囊H1拮抗劑 有效量H3拮抗劑 有效量乳糖 125mg谷物淀粉，干燥的 25mg硬脂酸鎂 2.5mg將前4種成分在合適的攪拌器中徹底混合10-15分鐘，然后加入第5種成分并且連續混合5分鐘。將預定量的混合物充填入合適大小的兩瓣(two-piece)硬明膠膠囊中。
實施例10將有效量的H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑無菌粉沫溶解于無菌注射用水(美國藥典(U.S.P))或制菌的注射用水(U.S.P)中制備胃腸外給予的溶液制劑。需要時可加入合適的pH緩沖劑和/或保存劑。
實施例11使有效量的H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑溶解和/或混懸于水溶液中制備口服液體，所述水溶液包含需要量的下列安全可食用的配料甜味劑、調味劑、著色劑、植物油和混懸劑和/或增稠劑。
應該注意的是，前述實施例8-11的任何制劑中，如果分開給予活性化合物，則H1受體拮抗劑或H3受體拮抗劑二者中任何一個均能被省去。并非必需以同樣的劑型給藥。
權利要求
1．在藥用可吸收載體中包含(a)抗組胺有效量的組胺H1受體拮抗劑；和(b)提供鼻減充血作用的足夠量的組胺H3受體拮抗劑的組合物。
2．權利要求1的組合物，其中所述成分組合成固體劑型。
3．權利要求1的組合物，其中所述成分組合成液體劑型。
4．權利要求1的組合物，其中所述組胺H1受體拮抗劑選自阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、苯甲嗪(cyclizine)、開來巴斯啶、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明、去羰基乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多巴拉敏、苯海拉明、西替立嗪、乘暈寧、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必納斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰樂、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司丁、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、諾白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹庫馬特、甲氧芐二胺、異丙嗪、特非那丁、去敏靈、泰美拉斯、異丁嗪、吡咯吡胺和上述任何兩種或多種的混合物。
5．權利要求1的組合物，其中組胺H3受體拮抗劑選自thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁(mifetidine)、S-索羅米丁、R-索羅米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199、氯氮平和上述任何兩種或多種的混合物。
6．權利要求1的組合物，其中所述組胺H1受體包含氯雷他定。
7．權利要求1的組合物，其中所述組胺H1受體包含去羰基乙氧基氯雷他定。
8．在哺乳動物中減輕鼻炎癥狀的方法，包括在循環系統中同時維持(a)抗組胺有效量的組胺H1受體拮抗劑；(b)提供鼻減充血作用的足夠量的組胺H3受體拮抗劑。
9．權利要求6的方法，其中所述H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑是以單一劑型存在。
10．權利要求6的方法，其中所述H1受體拮抗劑和H3受體拮抗劑是以分開的劑量形式給予。
11．權利要求6的方法，其中所述組胺H1受體拮抗劑選自阿司咪唑、阿扎他定、氮司丁、阿伐司丁、溴苯那敏、氯苯那敏、氯馬斯汀、苯甲嗪、開來巴斯啶、賽庚啶、卡比沙明、去羰基乙氧基氯雷他定、多巴拉敏、苯海拉明、西替立嗪、乘暈寧、二甲茚啶、艾巴斯啶、亦必納斯啶、efletirizine、fexofenadine、安泰樂、酮替芬、氯雷他定、左卡巴司丁、mizolastine、美喹他嗪、米安舍林、諾白拉斯啶、美克洛嗪、norastemizole、匹庫馬特、甲氧芐二胺、異丙嗪、特非那丁、去敏靈、泰美拉斯、異丁嗪、吡咯吡胺和上述任何兩種或多種的混合物。
12．權利要求6的組合物，其中組胺H3受體拮抗劑選自thioperamide、因普米丁、丁咪胺、clobenpropit、impentamine、米吩替丁、S-索羅米丁、R-索羅米丁、SKF-91486、GR-175737、GT-2016、UCL-1199、氯氮平和上述任何兩種或多種的混合物。
13．權利要求6的方法，其中所述組胺H1受體包含氯雷他定。
14．權利要求6的方法，其中所述組胺H1受體包含去羰基乙氧基氯雷他定。
15．權利要求6的方法，其中所述組胺H3受體具有至少200納摩爾的Ki值。
16．權利要求6的方法，其中所述組胺H3受體具有至少100納摩爾的Ki值。
全文摘要
由使用(a)抗組胺有效量的組胺H
文檔編號A61K31/445GK1233179SQ97198713
公開日1999年10月27日 申請日期1997年8月13日 優先權日1996年8月16日
發明者W·克羅伊特納, J·A·海伊 申請人:先靈公司