專利名稱：8位取代異喹啉衍生物及其用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的在8位具有取代的異喹啉衍生物以及以該衍生物作為有效成分 的藥物組合物。
背景技術：
核因子κ B (NF-κ B)是一種對基因(該基因涉及與生物體生存相關的反應)的表達進行調節的轉錄因子。作為接受該NF-κ B的表達調節的基因，已知有包括腫瘤壞死因子 (TNF)-Ci、白細胞介素(IL)-l、IL-6等炎癥性細胞因子、環氧合酶-2(C0X-2)、誘導型NO合成酶(iNOS)、以及ICAM和VCAM等細胞粘附分子的多種炎癥性因子的基因。另一方面，已知有多種刺激會誘導NF-K B的活化，作為一例，可以舉出IL-1、 TNF-α等炎癥性細胞因子；細菌脂多糖(LPS)等菌體產物；病毒；紫外光、Y射線照射等各種應力；T細胞分裂素等的刺激。據認為，NF-κ B與包括風濕性關節炎(非專利文獻1)、血管形成(非專利文獻2)、 動脈硬化(非專利文獻3)、內毒素休克和敗血癥(非專利文獻4)、炎癥性腸疾病(非專利文獻5)、缺血再灌注損傷(非專利文獻6)以及肺炎(非專利文獻7)在內的伴有多種炎癥的病況相關。另外，迄今為止的研究顯示出NF-K B在癌癥的起因和發生中承擔了重要作用 (非專利文獻8)。在無刺激的細胞內，NF-K B與作為抑制蛋白的I κ B結合，形成配合物而存在于細胞質中。通過該配合物的形成，NF-K B被限制在細胞質中，其向核的移動受到抑制。若細胞受到刺激，則I κ B的特異氨基酸殘基(I κ B α的情況下為絲氨酸32和36)受到磷酸化， 進一步被多泛素化之后，被蛋白酶體所分解(非專利文獻9)。由IkB中游離出的NF-KB 迅速移動到核內，進行目的基因轉錄的活化。I κ B的磷酸化通過I κ B激酶(IKK)來進行。IKK是具有IKK α (也稱為ΙΚΚ1)禾口 IKK β (也稱為ΙΚΚ2)催化劑亞單位的激酶配合物(非專利文獻10和11)。IKK受到磷酸化而活化，作為該磷酸化酶，已知有ΜΕΚΚ1、ΜΕΚΚ3、NF- κ B誘導激酶(NIK)等。據認為，通過使I κ B穩定存在來抑制NF-K B的活化對于自身免疫疾病和其他疾病的治療是有效的手段，這一觀點已得到支持。例如，在由風濕性關節炎患者中采集的滑膜細胞中，若I κ B過量表達，則TNF-α、IL-6和IL-8的表達降低(非專利文獻12)。另外， 對于在T細胞中表達有抗分解性I κ B的轉基因小鼠，其對于膠原蛋白誘導性關節炎顯示出抗性(非專利文獻13)。關于I κ B的穩定化，已有報告指出其在對基于IKK的I κ B的磷酸化進行抑制的方面是有效的(非專利文獻14)。在來自風濕性關節炎患者的滑膜細胞中，NF-kB被炎癥性細胞因子所活化，但若在滑膜細胞中表達缺失了激酶活性的IKK β，則即使在炎癥性細胞因子的刺激下I κ B也可穩定存在，NF- κ B的活化受到抑制，因而在NF- κ B的活化中，IKK β 的激酶活性起到了中心作用(非專利文獻14)。因而，藉由IKK的活性抑制來抑制NF- κ B的活化這一點在自身免疫疾病、炎癥性疾病、心血管病和癌癥的治療中是有效的。作為抑制IKK活性的化合物，例如公開了 β -咔啉衍生物(專利文獻1)、氨基噻吩衍生物(專利文獻2)、咪唑衍生物(專利文獻3)、吲哚衍生物(專利文獻4)、氨基吡啶衍生物(專利文獻5)、苯氨基苯基嘧啶衍生物(專利文獻6)、吡唑并喹唑啉衍生物(專利文獻 7)和吲唑衍生物(專利文獻8)。現有技術文獻

專利文獻專利文獻1 國際公開第2004/092167號小冊子專利文獻2 國際公開第2003/010158號小冊子專利文獻3 國際公開第2002/030423號小冊子專利文獻4 國際公開第2001/030774號小冊子專利文獻5 國際公開第2002/044153號小冊子專利文獻6 國際公開第2002/046171號小冊子專利文獻7 國際公開第2002/060386號小冊子專利文獻8 國際公開第2006/002434號小冊子非專利文獻非專利文獻1 =Nature Immunol.，2001，2，p. 771-773非專利文獻2 =Nature, 1995，376，p. 517-519非專利文獻3 J. Clin. Inv.，1996，97，p. 1715-1722非專利文獻4 J. Clin. Inv.，1997，100，p. 972-985非專利文獻5 :Gut, 2007, 56, p. 524-533非專利文獻6 =Nature Medicine, 1998，4，p. 698-704非專利文獻7 Trends Pharmacol. Sci.，1997，18，p. 46-50非專利文獻 8 =Nature Rev. Cancer, 2002，2，p. 301—310非專利文獻 9 =Genes & Development，1995,9 (22)，p. 2723—2735非專利文獻10 =Nature, 1997，388，p. 548-554非專利文獻11 :Cell，1997，90(2)，ρ· 373-383非專利文獻12 :Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，1999，96，p. 5668-5673非專利文獻13 J. Immunol.，1999，163，p. 1577-1583非專利文獻14 J. Immunol.，2001，166，p. 2705-271
發明內容
本發明所要解決的課題在于提供一種具有優異的IKK活性抑制作用、尤其具有優異的ΙΚΚβ活性抑制作用、在NF-K B相關性疾病或癥狀的預防或治療中有用的化合物。本發明進一步的課題在于提供含有該化合物的藥物組合物。本發明人為了解決上述課題進行了深入研究，結果發現，下式(1)所示的化合物具有優異的ΙΚΚβ抑制活性，從而完成了本發明。S卩，本發明涉及下述內容。<1>下述通式(1)所示的化合物或其鹽
權利要求
1.下式(1)所示的化合物或其鹽
2.如權利要求1所述的化合物或其鹽，其中，D1表示單鍵、-N(Rn) -、-0-或-S-,此處， Rn的含義同上。
3.如權利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，A1表示具有或不具有取代基的亞烷基或選自式(Ia-I) (la-5)的任意2價基團；式(Ia-I) (la_5)中，η1、η2、X1、R12、R13、R14、v*w的含義同上。
4.如權利要求1或2所述的化合物或其鹽，其中，A1表示選自式(Ia-I) (la_3)和 (la-5)的任意2價基團；式(Ia-I) (la-3)和(la-5)中，η1、η2、R12、R13、ν和w的含義同上。
5.如權利要求1 4的任一項所述的化合物或其鹽，其中，η1為0或1的整數。
6.如權利要求1 5的任一項所述的化合物或其鹽，其中，D2表示具有或不具有取代基的亞烷基、-C(O)-或-S (0)2-。
7.如權利要求1 5的任一項所述的化合物或其鹽，其中，D2表示-C(O)-或-S(0)2_。
8.如權利要求1 7的任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1表示氫原子、具有或不具有取代基的烷基、具有或不具有取代基的芳基、或具有或不具有取代基的芳烷基。
9.如權利要求1 7的任一項所述的化合物或其鹽，其中，R1表示選自式(Ib-I) (lb-4)的任意 2 價基團；式(Ib-I) (lb-4) ψ, m\ m2, m3, X2, D11, D12, R14, R15, R16, R17, R18, R19和χ的含義同上。
10.如權利要求1 9的任一項所述的化合物或其鹽，其中，D3表示單鍵、-0-或-N (R21) -C (0)-，此處，R21的含義同上。
11.如權利要求1 10的任一項所述的化合物或其鹽，其中，D3表示單鍵。
12.如權利要求1 11的任一項所述的化合物或其鹽，其中，R2表示式(加-1)，式 (2a-l)中，Q、y、R23、R24、R25、D21、D22、R26、R27、R28 和 ζ 的含義同上。
13.如權利要求1 12的任一項所述的化合物或其鹽，其中，式Oa-I)中的Q表示單環式芳香族基團。
14.一種化合物或其鹽，所述化合物選自下述組
15.一種藥物組合物，其含有權利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽作為有效成分。
16.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療NF-κ B相關性疾病或癥狀。
17.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療IKKβ相關性疾病或癥狀。
18.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療TNF-α相關性疾病或癥狀。
19.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療哺乳動物的風濕性關節炎。
20.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療哺乳動物的自身免疫疾病。
21.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療哺乳動物的炎癥性疾病。
22.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療哺乳動物的心血管病。
23.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于預防和/或治療哺乳動物的癌癥。
24.如權利要求15所述的藥物組合物，其用于對哺乳動物中確認到急性或慢性炎癥反應的疾病或癥狀進行預防和/或治療。
25.—種IKKβ抑制劑，其含有權利要求1 14的任一項所述的化合物或其鹽作為有效成分。
26.—種抑制IKKβ的方法，該方法中包括如下步驟將權利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽以有效量給藥。
27.NF- κ B相關性疾病或癥狀的預防和/或治療方法，該方法包括如下步驟將權利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽以有效量給藥。
28.IKK β相關性疾病或癥狀的預防和/或治療方法，該方法包括如下步驟將權利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽以有效量給藥。
29.對哺乳動物中確認到急性或慢性炎癥反應的疾病或癥狀進行預防和/或治療的方法，該方法包括如下步驟將權利要求1 14的任一項所述的化合物或其可藥用鹽以有效量給藥。
30.下式(2a)所示的化合物或其鹽
31.下式(2b)所示的化合物或其鹽
全文摘要
本發明涉及下式(1)所示的化合物或其鹽。式(1)所示的化合物或其鹽具有IKKβ抑制活性等，在IKKβ相關性疾病或癥狀的預防和/或治療等中是有用的。式(1)中，D1、A1、D2、R1、D3和R2分別如本說明書中所定義。
文檔編號A61K31/501GK102171204SQ200980138589
公開日2011年8月31日 申請日期2009年10月1日 優先權日2008年10月2日
發明者佐藤健一郎, 山田林太郎, 櫻田勝彥, 金子俊介, 鹿內大輔 申請人:旭化成制藥株式會社