專利名稱：對病人體內的藥物傳播建模的系統和方法
對病人體內的藥物傳播建模的系統和方法本發明專利申請是國際申請日為2005年11月16日、申請號為200580038906. 1、 題為“確定病人傳輸函數并對藥物注射的病人響應進行建模的系統和方法”的中國發明專利申請的分案申請。相關申請的交叉引用本申請要求2004年11月16日提交的序列號60/6 ，201的美國臨時專利申請的優先權，該申請的公開內容通過引用結合于此。
背景技術：
本發明一般涉及藥物在病人體內的傳播的建模，尤其涉及用于成像過程的造影劑在病人體內的傳播的建模。本文列舉的參考文獻有助于理解本發明或本發明的背景。然而，本文中包括參考文獻并非旨在許可該參考文獻可相對于本發明用作現有技術，且并不構成該許可。各種造影劑可注射進入病人體內，用于各種診斷和治療成像過程，諸如X-射線過程(包括例如血管造影術、靜脈造影術和尿路造影術)、計算機斷層成像(CT)、磁共振成像 (MRI)、超聲成像、基于光的成像和正電子發射斷層掃描(PET)。例如，CT掃描儀已經成為不可或缺的現代診斷成像工具。它使對解剖結構以及一些情形中的生理過程進行2、3和4 維精確測量成為可能。對軟組織、脈管系統和其它結構的成像不易用CT掃描儀實現，因為這些結構不能將X-射線微分地衰減到適當程度。為了克服這些限制，通常將吸收射線藥物或不透射線藥物、或造影劑注入到外周靜脈循環中。用于CT成像的造影劑通常是將三個或以上的碘原子鍵合在苯結構內的水溶性鹽。碘衰減醫學成像過程中使用的能量范圍內的X-射線。在進行掃描之前，計算機控制的泵或注射器將精確量的造影劑以通常從0. 5至 6ml/s (產生的壓力最高達300psi)的流速注射到病人的靜脈系統中。通常用于CT過程中的前載抽吸注射器的示例在例如授讓給本發明受讓人的美國專利No. 5，300, 031,5, 383，858 和6，652，489中公開，這些專利通過引用結合于此。現在，多探測器CT掃描儀(MDCT)允許臨床醫生對病人進行非并行的解剖學和生理學的診斷掃描。然而使用這種新技術，對日常應用又產生了新的挑戰。雖然在容積覆蓋和圖像分辨率上有所突破，但是新一代CT掃描儀仍需要用含碘造影劑來實現最佳圖像和診斷。此外，將掃描定時成與最佳造影劑濃度時刻一致的重要性在MDCT情形中增加。從注射系統不將藥物與生理的相互作用的了解或估計結合其控制方案中的意義上說，造影劑的輸送通常是開環的。注射系統精確地輸送編程為具體速率的量的造影劑。 這種方法在掃描進行相當一段時間使得早期藥物代謝不影響診斷掃描的質量時工作良好。 該方法在掃描的目標是對灌注，即將藥物注入例如薄壁組織或可疑癌中的估計時也工作良好。掃描技術的進步使得圖像能在極短的時段內(秒)獲得。這種趨勢與愈來愈期望產生解剖結構(類似心臟、其冠狀脈管和通向心臟或來自心臟的大脈管)的容積呈現一起需要考慮造影劑的早期藥物代謝動態特性和藥效動態特性。理想地，因大血管中出現造影劑產生的衰減曲線較佳地在病人多個部位上均衡(平坦)并充分相似，以便于容積呈現和準確診斷，并且是在定時于感興趣部位中最佳造影劑濃度時刻進行的成像掃描。成像和其它過程中對不同病人的劑量要求的差異已經被認識到。例如，授讓給本發明受讓人的美國專利No. 5，840，026公開了使用注射之前或注射期間獲得的病人具體數據來對病人定制注射的裝置和方法。雖然基于病人差異的醫學成像過程的劑量要求差異已經被認識到，但是常規醫學成像過程仍在醫學成像過程中繼續使用預定劑量或用于注射造影劑的標準傳輸協議。考慮到包括MDCT掃描儀的近來可用CT掃描儀的掃描速度增加，單相注射在使用這種快速掃描的領域中比二相注射占優。雖然使用固定的傳輸協議(無論是單相、二相還是多相)簡化了過程，但是在相同的協議下向不同病人提供相同劑量的造影劑可產生圖像對比度和質量都極其不同的結果。此外，通過引入最新的MDCT掃描儀，臨床實踐中以及CT文獻中的一個未決問題是用于單片、螺旋掃描儀的標準造影劑協議是否能很好地移用于使用MDCT機器的過程。參見F. Cademartiri和G. Luccichenti等人2004年在 Semin Ultrasound CT MR的25(1)卷2-16頁上發表的‘Sixteen-row multislice computed tomography :basic concepts,protocols,and enhanced clinical applications(ΙΘ^Τ^ 片計算斷層造影術基本概念、協議和增強式醫療應用)”。一些研究已嘗試在CT血管造影(CTA)過程中對注入過程進行定量分析，以改進并預計動脈增強。例如，Bae及其同事開發了造影劑行為的藥物代謝動力(PK)和動態模型，并求解了耦合微分方程系統來尋找導致最均勻動脈增強的驅動函數。K. Τ. Bae, J. P. Heiken 禾口 J. A. Brink 的“Aortic and hepatic contrast medium enhancement at CT. Part I. Prediction with a computer model (用計算機模型進行 CT 第 I 部分預計時主動脈和肝臟造影劑的增強)”，Radiology，207卷647-55頁，1998年；K. T. Bae的 "Peak contrast enhancement in CT and MR angiography :when does it occur and why ？ Pharmacokinetic study in a porcine model (CT 和 MR 血管造影術中的造影劑峰值增強何時發生和為什么？以豬為模型的藥物代謝動態特性研究)”，Radiology, 227 卷 809-16 頁，2003 年；K. T. Bae 等的"Multiphasic Injection Method for Uniform Prolonged Vascular Enhancement at CT Angiography -Pharmacokinetic Analysis and Experimental Porcine Method(CT血管造影術中用于均勻延長脈管增強的多相注射法藥物代謝動態特性分析和試驗用豬法)”，Radiology, 216卷872-880頁，2000年，美國專利 No. 5，583，902，5，687，208，6，055，985，6，470，889 和 6，635，030，它們的公開內容通過引用結合于此。由Bae等人闡述的簡化房室模型的微分方程組的逆解表示指數減小的造影劑流速可導致CT成像過程中的最佳/固定增強。Bae的用于派生均勻圖像增強的Hi方法依賴于對臨床醫生而言并非輕易可用的許多生理參數，諸如中樞血容量、擴散速率和心輸出量。不具有心輸出量的明確測量值是 Bae方法的一個重大缺點，雖然嘗試基于病人年齡、體重和身高來近似該值。此外，未考慮 I3K模型在控制器框架中的實現。由I3K模型的反解所計算的注射分布(profile)是在不進行主要更改的情況下CT電動注射器所不容易實現的分布。此外，Bae的Hi模型未考慮搏動血流、脈管柔度和局域血液/造影劑參數(即粘度)。Fleischmarm及其同事將心臟血管生理學與造影劑動態特性視為“黑盒子”，并通過用一次快速推注的造影劑(近似單位脈沖)強制該系統來確定其脈沖響應(impulse response) 0在該方法中，對脈沖響應進行傅立葉變換并控制該變換函數估算以找到最佳注身寸軌道° D. Fleischmann 禾口 K. Hittmair 的“Mathematical analysis of arterial enhancement and optimization of bolus geometry for CT angiography using the discrete Fourier transform(使用離散傅里葉變換對CT血管造影術的動脈增強和推注團塊幾何形狀最優化的數學分析)”，J. ComputAssist Tomogr, 23卷474-84頁，1999年，其公開內容通過引用結合于此。造影劑的用法通常是單相的-在一流速下為100至150mL的造影劑，這導致不均勻增強曲線。例如,參照上述D. Fleischmann和K. Hittmair的文獻；以及K. T. Bae的“Peak contrast enhancement in CT and MR angiography :when does it occur and why ？ Pharmacokinetic study in a porcine model (CT和MR血管造影術中的峰值造影增強何時出現以及為什么出現？豬模型中的藥物代謝動態特性研究)”，Radiology，227卷809-16 頁，2003年，這些文獻通過引用結合于此。Fleischmarm和Hitmmair提出了一種旨在優化大動脈成像的、嘗試將造影劑的用法調節成適于單個病人的二相注射的方案。控制CT造影劑出現的一根本困難是高滲性藥物很快地從中央血室擴散。此外，造影劑與不含造影劑的血液混合并被稀釋。造影劑的混合和稀釋由如圖1例示的峰值增強和扭曲增強曲線反映。Fleischmann禁止造影劑的一次少量注射(測試注射)(％il/s下的16ml造影劑) 在診斷掃描之前進行。動態增強掃描在感興趣的脈管上進行。所得的經處理掃描數據(測試掃描)被解釋成病人/造影劑系統的脈沖響應。Fleischmarm通過將測試掃描的傅立葉變換除以測試注射的傅立葉變換而得到病人傳輸函數的傅立葉變換。假設該系統是線性時間不變(LTI)系統且期望輸出時域信號為已知(預定增強水平下的平坦診斷掃描)， Fleischmann通過將期望輸出的頻域表示除以病人傳輸函數的頻域表示而得到所輸入的時間信號。Fleischmarm的方法希望在于它基于已知測試注射得到病人的表示的事實。因為 Fleischmarm等人的方法計算由于注射系統限制(例如，流速限制)而實際上不能實現的輸入信號，所以必須對所計算的連續時間信號進行截短并近似。因為由該步驟引入的不精確， 所以所計算的理想化輸入軌道不是最佳的。此外，不清楚線性假設是否對所有病人和病理成立。最終，也不清楚由他的方法所產生的增強曲線是否比由簡單二相注射所產生的增強曲線更加均勻。對于除了造影劑之外的藥物，也已經開發了不同的模型。例如，Fisher和Teo的 “Optimal insulin infusion resulting from a mathematical model of blood glucose dynamics(因血糖動態特性的數學模型導致的最佳胰島素輸注)”，IEEE Trans Biomed Eng, 36 (4)卷479-486頁，1989年，該文獻通過引用結合于此，它模擬葡萄糖和胰島素的動態特性、旨在產生最佳胰島素輸注參數。他們通過應用二次型性能標準并求解代數黎卡提 (Ricatti)方程而將該問題處理成經典優化問題。他們發現與胰島素注射的恒量輸注、次最優控制和無調節相比脈沖控制是最佳方法。Jacobs 的“Algorithm for optimal linear model-based control with application to pharmacokinetic model-driven drug delivery(基于最優線f生模型白勺控制算法及其在藥物代謝動態特性模型驅動的藥物輸送中的應用)”，IEEE Trans Biomed Eng, 37(1)卷107-109頁，1990年，提出了與實際藥物處理并行地設置了藥物模型、用于麻醉藥物調節的控制算法，該文獻通過引用結合于此。臨床醫生確定目標血漿濃度。
Wada 禾口 Ward 的"The hybrid model :a new pharmacokinetic model for computer-controlled infusion pumps (混合模型用于計算機控制輸液泵的新藥物代謝動態特性模型)”，IEEE Trans. Biomed Eng,41 (2)卷 134-142 頁，1994 年，導出了與 Bee 采用的方法類似的3室藥物代謝動態特性模型，并將其用于混合控制方案中以嘗試調節麻醉藥物的血漿濃度(負載稀釋upload alienating)，該文獻通過引用結合于此。他們嘗試模擬造影劑通過血流的再循環效應，其中他們通過將傳輸延遲插入到其模擬中而對血流進行模擬。他們能夠產生預測誤差小于5%的模擬。Wada 禾口 Ward 的"Open loop control of multiple drug effects in anesthesia(麻醉時多種藥物效應的開環控制)”，IEEE Trans. Biomed Eng，42(7)卷 666-677頁，1995年，也將其混合藥物代謝動態特性(PK)模型用于控制麻醉藥物的多種效應，該文獻通過引用結合于此。他們的控制方案需要麻醉師設定允許的副作用水平(表示為血漿濃度)。Neatpisarnvanit 禾口 Boston 的"Estimation of plasma insulin from plasma glucose(根據血漿葡萄糖估算血漿胰島素)”，IEEE Trans Biomed Eng，49(ll)卷 1253-1259頁，2002年，應用遞歸最小二乘數估算法來預測葡萄糖和胰島素的血漿濃度，該文獻通過引用結合于此。他們的方法產生7個病人中有6個體內的葡萄糖和胰島素的血漿水平匹配(實驗數據通過靜脈內葡萄糖容耐測試)的預測，且有利地是相符的。Gentilini 等人的"A new paradigm for the closed-loop intraoperative administration of analgesics in humans (止痛劑在手術中對人體的閉環用藥的新范例)”，IEEE TranBiomed Eng, 49 (4)卷289-299頁，2002年，提出了用于通過計算機控制的輸注泵控制麻醉藥阿芬太尼(alfentanil)的血漿濃度的模型預測控制(MPC)法，該文獻通過引用結合于此。該藥物代謝動態特性模型是描述人體內麻醉藥物分布的3-室模型。控制器依賴于根據平均動脈壓力的測量值和并行運行的Hi模型估算藥物的血漿濃度的觀察員。Gentilini等人對最大濃度設定限制以防止過量。他們也濾除平均動脈壓力測量值中的擾動、并允許控制器取決于病人的狀態(即低血壓對高血壓)更快或更慢運行。

發明內容
本發明提供便于確定/建立或調節病人傳輸函數、或病人對藥物注射的響應的模型(或模型參數)的一般改進裝置、系統和方法。病人傳輸函數或模型可例如基于在過程開始之前從測試注射和/或該過程中的反饋已知或測量的信息，以改進或優化藥物傳輸(例如，一個或多個感興趣部位中的造影劑濃度)。在一個方面中，本發明提供使用注射器系統將造影增強液輸送給病人的方法，包括基于病人具體數據確定該病人的至少一個病人傳輸函數，該至少一個病人傳輸函數對給定輸入提供時間增強輸出；確定期望時間增強輸出；使用該至少一個病人傳輸函數來確定注射過程輸入；以及至少部分地基于所確定的注射過程輸入控制注射器系統。考慮注射器系統的至少一個運行限制或約束，可確定注射過程輸入。至少一個病人傳輸函數可通過例如使用包括與病人生理參數相關的參數的系統識別模型來確定。該系統識別模型較佳地可離散化。該方法還可包括以下步驟使用病人的至少一個生理參數的估算值形成初始病人傳輸函數；進行注射；以及基于該注射的至少一個時間增強輸出修正病人傳輸函數。至少一個病人生理參數可根據至少一個時間增強輸出測量。該注射可以是在診斷成像過程之前進行的測試注射或在成像過程中進行的注射。因測試注射產生的時間增強輸出可對至少兩個不同的感興趣部位進行測量。時間增強輸出之間的至少一個差異可例如提供至少一個病人生理參數的量度。至少一個病人生理參數可以是心肺系統的參數。該至少一個病人生理參數可以是例如心輸出量、一部位中的血量、速率傳輸項或通過延遲。在一實施方式中，第一時間增強輸出可在升主動脈或降主動脈中測量，而第二時間增強輸出可在肺動脈干中測量。該至少一個病人傳輸函數也可通過以下步驟確定收集對應于因液體注射產生的時間響應曲線的數據；以及確定描述該數據的至少一個數學模型。在一實施方式中，該數學模型不通過該數據的連續或離散時間傅立葉去卷積來確定。該模型可以是一參數模型。該模型可以是例如移動平均或自動回歸移動平均。該數學模型可假設線性以及時間不變。該模型也可以是通過光譜估算技術確定的非參數模型。該光譜估算技術可以是例如Wfelch法、Bartlett法、多信號分類(MUSIC)法、或周期圖(Periodogram)法。數據可在成像注射之前的至少一次測試注射期間收集。本發明的至少一個病人傳輸函數可用在成像注射期間收集的數據更新。如上所述，至少一個病人傳輸函數可至少部分地基于至少一次注射來確定。該至少一次注射可以是在診斷成像過程之前進行的測試注射。在一實施方式中，該測試注射包括造影劑注射以及之后的非造影劑注射。非造影劑可以用與在注射非造影劑之前的造影劑流速基本相同的體積流速注射。非造影劑可以是鹽水。可進行一個以上的測試注射。例如，一次測試注射可只包括造影劑注射而另一次測試注射可包括造影劑注射以及之后的非造影劑注射。本發明的注射過程輸入可通過使用解析解或使用數值約束優化技術確定。在一實施方式中，數值約束優化技術是加權最小二乘數值優化。注射過程輸入可例如相關于一個或多個考慮而得到優化。例如，注射過程輸入可被優化成使輸送到病人的造影劑增強液中造影增強劑的質量最小化。適于結合本發明一起使用的造影增強劑的示例包括但不限于碘、疝和釓。造影增強液可以是例如CT造影增強液、MRI造影增強液、超聲增強成像液或放射性造影增強液。在本發明一實施方式中，至少兩個病人傳輸函數被確定且注射過程輸入基于病人傳輸函數之一被確定。例如，第一病人傳輸函數可使用包括與病人生理參數有關的參數的系統識別模型確定，而第二病人傳輸函數可使用通過收集與因注射產生的時間增強曲線相對應的數據確定的數學模型來確定，該數學模型描述該數據。可對例如哪個病人傳輸函數提供給定輸入與結果輸出之間的最佳相關作出確定。在另一方面，本發明提供從成像過程確定至少一個病人生理參數的方法，包括對至少兩個不同的感興趣部位測量時間增強輸出，以及確定時間增強輸出之間的至少一個差異以提供至少一個病人生理參數的量度。該至少一個病人生理參數可以是例如心肺系統的參數。該至少一個病人生理參數可以是例如心輸出量、一部位中的血容量、速率傳輸項或通過延遲。在一實施方式中，第一時間增強輸出在升主動脈或降主動脈中測量，而第二時間增強輸出在肺動脈干中測量。在再一方面中，本發明提供用于將液體輸送給病人的注射器系統，包括注射器和與注射器通信連接的控制器。該控制器包括(例如，存儲在與其有效連接的存儲器中)根據病人具體數據對該病人確定的至少一個病人傳輸函數。該至少一個病人傳輸函數對給定輸入提供時間增強輸出。該控制器包括處理器(例如，數字微處理器)以使用至少一個病人傳輸函數對期望時間增強輸出確定注射過程輸入。注射過程輸入可通過考慮注射器的至少一個物理限制或約束來確定。注射過程輸入可例如使用解析解或數值約束優化技術來確定。數值約束優化技術可以是例如加權最小二乘數值優化。可優化注射過程輸入，以例如最小化輸送給病人的造影增強液中造影增強劑的質量。造影增強劑可以是例如碘、氙或釓。造影增強液可以是例如CT造影增強液、MRI造影增強液、超聲增強成像液或放射性造影增強液。在另一方面中，本發明提供一成像系統，包括成像器，創建病人感興趣部位的圖像；注射器，適于注射造影劑；以及控制器，與注射器通信連接以控制該注射器。控制器包括基于病人具體數據對該病人確定的至少一個病人傳輸函數。該至少一個病人傳輸函數對給定輸入提供時間增強輸出。控制器也包括處理器，以使用如上所述的至少一個病人傳輸函數對期望時間增強輸出確定注射過程輸入。在本發明的若干實施方式中，在造影劑少量注射期間獲得的病人響應/掃描數據的光譜分析和參數估計用于開發能夠提供造影劑用法的閉合循環控制的控制范例。在一個方面，本發明提供藥物液體在病人體內傳播的建模方法，包括收集與因該液體注射產生的時間響應曲線相對應的數據；以及確定描述該數據的至少一個數學模型。 該數學模型可以是例如不是由該數據的連續或離散時間傅立葉去卷積確定的模型。該模型可以是諸如移動平均模型或自回歸移動平均模型的參數模型。該模型也可以是包括測量數據的參數擬合的參數模型。一旦能夠例如在數學模型中假設線性以及時間不變，則該模型也可以是由光譜估算技術確定的非參數模型。適當的光譜估算技術包括但不限于Welch法、Bartlett法、多信號分類(MUSIC)法或周期圖法。被注射的液體可以是例如成像過程中使用的造影劑，且所收集的數據可以對應于因造影劑的注射產生的時間增強曲線。所收集的時間響應曲線或時間增強曲線的數據可在成像注射之前的至少一個測試注射期間收集。該模型也可用在成像(或其它過程)注射期間收集的數據來確定和/或更新。在一實施方式中，測試注射包括造影劑的注射以及隨后的非造影劑的注射。非造影劑可以例如與該非造影劑液體注射之前的造影劑流速基本上相同的體積流速注射。該非造影劑可以是例如鹽水。可進行一次以上的測試注射。在一個這樣的實施方式中，一次測試注射只包括造影劑注射而另一測試注射則包括造影劑注射以及隨后的非造影劑的注射。在另一方面，本發明提供控制醫療過程中使用注射器向病人注射藥物液體的方法，包括收集與因該液體的注射產生的病人響應曲線相對應的數據；確定描述該數據的至少一個數學模型；以及在醫療過程中控制注射器以控制對病人的液體注射，以至少部分地基于數學模型建立病人響應。該數學模型可以是例如不通過該數據的連續或離散時間傅立葉去卷積確定的模型。
醫療過程可以是例如使用成像掃描儀的醫療成像過程，且所收集的數據可對應于因造影劑的注射產生的時間增強曲線。可控制注射器以控制對病人的造影劑注射，以至少部分地基于數學模型建立感興趣部位的圖像。也可至少部分地基于有關成像過程中病人響應的信息來控制注射器。此外，可至少部分地基于有關病人的至少一個測量生理變量的信息來控制注射器。該測量生理變量可用于改變數學模型的輸出。在一實施方式中，控制注射器的步驟包括在一時刻開始注射造影劑、以及在至少部分地基于數學模型確定的第二時刻開始感興趣部位的圖像掃描。該第二時刻可基于對到達由數學模型確定的預定增強水平的時刻預測而確定。在另一方面，本發明提供一注射系統，包括注射器；以及注射器控制器，與注射器有效通信以控制注射器。該注射器控制器基于如上所述的至少一個數學模型控制液體的注射。這樣，數學模型可通過收集與因造影劑注射產生的時間增強曲線相對應的數據來確定。該數學模型可以是例如不通過該數據的連續或離散時間傅立葉去卷積確定的模型。控制器可包括例如具有至少一個處理單元和至少一個存儲器的計算機。存儲器將用以確定數學模型的計算機程序存儲其中。在再一方面，本發明提供在使用成像掃描儀的醫學成像過程中控制使用注射器對病人的造影劑注射的方法，包括確定至少一個數學模型以預測因造影劑注射產生的時間增強響應；確定注射協議以通過對數學模型確定約束輸入解來近似病人體內的預定時間增強響應；以及在醫學成像過程中使用注射協議控制注射器以控制對病人的造影劑注射，從而建立感興趣部位的圖像。該方法還可包括由于有關成像過程中時間增強響應的反饋而改變注射協議的步驟。該方法還可包括由于有關成像過程中至少一個病人生理參數的數據而改變注射協議的步驟。在一實施方式中，確定注射協議以近似預定時間增強響應的步驟通過使用數值解算器或數值優化器來實現。對數學模型的約束輸入解可受到例如注射器的至少一個操作限制所約束。對數學模型的約束輸入解也可受到或可選擇地受到與病人安全或舒適相關的至少一個操作限制所約束。造影劑的注射可例如在一個時刻開始，且感興趣部位的圖像掃描可在至少部分地基于數學模型確定的第二時刻開始。該第二時刻可例如基于對達到由數學模型確定的預定增強水平的時刻預測來確定。至少一個數學模型可以是基于病人具體數據的該病人的病人傳輸函數。該病人傳輸函數對給定輸入提供時間增強輸出。第一病人傳輸函數可例如通過使用包括與病人生理參數相關的參數的系統識別模型、或使用通過收集與因病人注射產生的時間增強曲線相對應的數據確定的數學識別模型來確定，其中該數學識別模型描述該數據。在另一方面，本發明提供用于實現醫療過程的系統，包括檢測病人響應的感測系統；適于注射藥物液體的注射器；以及與該注射器有效通信以控制該注射器的控制器。該注射器控制器基于至少一個數學模型控制液體注射。數學模型通過從感測系統收集與因液體注射產生的時間響應曲線相對應的數據來確定。數學模型可以是例如不通過該數據的連續或離散時間傅立葉去卷積確定的模型。
在另一方面，本發明提供一成像系統，包括建立病人感興趣部位的圖像的成像器；適于注射造影劑的注射器；以及與該注射器有效通信以控制該注射器的控制器。注射器控制器基于至少一個數學模型控制造影劑的注射。數學模型通過從成像器收集與因造影劑注射產生的時間增強曲線相對應的數據來確定。數學模型可以是例如不通過該數據的連續或離散時間傅立葉去卷積來確定的模型。在另一方面，本發明提供在醫學過程中控制使用具有與計算機存儲器通信連接的控制器的注射器對病人的藥物液體注射的方法，包括收集與因液體注射產生的病人響應曲線相對應的數據；從存儲在計算機存儲器中的多個數學模型中選擇至少一個數學模型以描述該數據；調整該模型以適于所收集的數據；以及在醫療過程中通過控制器控制注射器，以控制對病人的液體注射以至少部分地基于該數學模型建立病人響應。在再一方面，本發明提供用于建立病人感興趣部位的圖像的系統，包括用于測量感興趣部位上病人特征的成像器件；用于對病人注射藥物的注射器；也由成像器件測量的至少一個標準(或參考)部位；以及基于標準部位的測量值調整或校正感興趣的病人部位上特征的測量值的計算算法。適當的標準部位可以在病人體外。適當的標準部位可以是病人的部位。在又一方面中，本發明提供用于建立病人體內感興趣部位的圖像的方法，包括使用成像器件測量感興趣部位上的病人特征；對病人注射藥物，用成像器件測量至少一個標準部位；以及基于標準部位的測量值校正或調整感興趣的病人部位上特征的測量值。由本發明各個實施方式提供的益處包括但不限于用于隨后圖像處理的增強更一致、對于一些病人造影劑或液體負載減小、造影劑劑量增加以按需達到足夠的圖像對比度、 滲出發生減少、圖像偽像減少、重攝次數減少、所有單片包含最佳圖像對比度、觀察疾病或治療隨時間的進展的掃描中的一致性增加、以及任選地成像時間更快。


本發明的其它方面以及其優點在結合附圖閱讀時從以下詳細描述中認知，在附圖中圖Ia示出對于血管的造影增強CT掃描使用單相注射分布獲得的典型時間增強曲線。圖Ib示出對于血管的造影增強CT掃描使用雙相或二相注射分布獲得的典型時間增強曲線。圖加表示對測試注射的一示例病人響應。圖2b示出時域中病人/造影劑系統的估計脈沖響應，它通過掃描器輸出的離散時間傅立葉去卷積除以使用來自上述Fleischmarm和Hittmar的數據的造影輸入函數導出。圖2c示出病人脈沖響應，其中h(n)來自經驗，動態CT數據來自人的降主動脈中感興趣的部位(Fleischmann 和 Hittmair，1999 年)。圖3示出本發明MPC控制器架構的使用造影劑注射器改進CT圖像的增強的一個實施方式。圖4示出如Bae、Heiken等人在1998年發表的X-射線造影的減小Hi模型。圖5示出方程O)的數值解，其中25秒的動態特性發布接近真實的再循環現象。
圖6示出描述藥物通過心臟血管系統以及肺部毛細血管床擴散傳輸的生理“混合”模型的圖形表示。圖7示出基于圖6模型的階數減少的模型，其中Qco表示心輸出量。圖8示出肺動脈水平的軸向動態CT圖像，其中從中提取時間增強曲線的兩個感興趣部位(ROI)被圈出。圖9示出將含鹽和不含鹽的20ml造影劑推注入239磅的64歲女性體內之后的動態CT時間增強曲線，其中第一曲線示出肺動脈干中的增強值，而第二曲線示出升主動脈的增強值。圖10示出用于產生ftxmy方法中的分子和分母系數的信號模型。圖11示出對方程(1)中h (η)采取的64點快速傅立葉變換FFT (fs = · 5Hz)。圖12示出用于光譜估算的Welch法-將h(n)用作輸入。圖13示出對于增加階數的估計htest(n)與源自系統的Steiglitz-McBride估算 (反復10次)的脈沖響應之間的均方差的曲線。圖14示出對于不同階數的傳輸函數htest (η)的Steiglitz-McBride估算曲線。圖15A示出手臂靜脈以及通向心臟的靜脈的總圖。圖15B示出手臂靜脈解剖結構中的若干變化。圖16A示出對于第一病人的肺動脈中的相對測試增強。圖16B示出對于第一病人的升主動脈中的相對測試增強。圖17A示出對于第二病人的肺動脈中的相對測試增強。圖17B示出對于第二病人的升主動脈中的相對測試增強。圖18A示出對于一病人不用鹽水沖洗的測試注射的有效注射分布。圖18B示出對于一不同病人不用鹽水沖洗的測試注射的有效注射分布。圖19A示出本發明一般方法的流程圖。圖19B示出結合有例如圖7模型的本發明方法的一實施方式的流程圖。
具體實施例方式圖1示出使用血管的單相造影增強CT掃描獲得的典型時間增強曲線。單位HU是霍斯菲爾德單位(Hoimdsfield Unit)，即轉化成圖像中信號強度的X-射線吸收強度的量度。圖IA示出在約45秒時刻的峰值增強。在許多成像過程中，時間增強曲線較佳地在指定水平附近均勻(如圖IA中的粗黑線所示)。當該曲線不均勻或平坦時，非最佳圖像會在這種成像過程中導致誤差診斷。由于掃描技術的進步允許在更短的時間內獲取圖像，增強在更長時段上的均勻性在重要性方面會或多或少地降低，但是相對于造影劑注射對掃描的適當定時以及對過多造影劑或過少造影劑的避免依然重要。圖IB示出通過血管的雙相或二相造影增強CT掃描獲得的典型時間增強曲線。該增強曲線或多或少地更平坦或更均勻。然而，平坦度的量可隨病人而變化，因此仍然產生非最佳圖像。圖2A示出對測試注射的典型病人響應。圖2B和2C示出典型病人脈沖響應。圖 2B是時域的響應而圖2C是如上述D. Fleischmann和K. Hittmair公開的頻域中的h (η)。病人脈沖響應是通過例如頻域或時域中的傅立葉去卷積從病人對測試注射的響應導出的。在圖2C的注射曲線中，數據是用CT掃描儀每2秒捕捉一次。在本發明的一實施方式中，闡述了用于造影增強的模型預測控制(MPC)控制器架構。在圖3所示的實施方式中，控制過程使用因測試注射產生的增強曲線來例如在采取LTI 系統時估計病人系統的多極/零模型的參數，或在如果放寬時間不變的假設則導出適當的核函數。也可以很容易地放寬線性假設。時間變化系統的一模擬示例是具有其值相對于時間和可能其它獨立變量變化的電阻器和電容器的電路。通常，電路分析認為電阻和電容無論在什么時間都固定為單個值。然后，在測試注射步驟中識別的參數可被PK/PD (藥物-動態特性)模型使用，該模型用于在全注射步驟中更新控制器且目標終點是例如預定義的均勻增強值。如圖3所示，控制器也可接收有助于減少控制器誤差的來自掃描儀的反饋信號(即增強值(EV))、或來自觀察者的估計參數(即心率(HR)、血壓(BP)、呼吸速率&深度、病人體重)。來自掃描儀的控制注射器的反饋在例如授讓給本發明受讓人的美國專利No. 6，397，098中描述，該文獻通過引用結合于此。模型預測控制算法可例如實現成基于來自掃描儀的在一個時間步長中收集的瞬時增強數據來調節造影劑施用的輸入軌跡。如果實際增強值與由在識別步驟中產生的模型所預測的值不同(例如，就最小二乘而言)，則控制算法可調節輸入流速，以嘗試在隨后的時間步長中使瞬時增強值更接近由該模型預測的值。知道了根據心率監控器 (ECG)、脈沖血氧計或血壓監控器獲得的病人心率，可得到造影劑傳播的更高保真度模型。在圖3的一個實施方式中，本發明的模型通過零極點(pole-zero)建模(ARMA技術)產生對病人傳輸函數H(Z)的估計，并進行約束數值優化以確定將產生期望輸出響應 (例如平坦增強掃描-參見圖1)的輸入信號(即注射協議)。或者，在給定H(Z)的估計的情況下可使用極點配置算法(pole-placement algorithm)來更好地控制輸出響應。病人傳輸函數的結構可通過分析在臨床檢查期間收集的病人脈沖響應h (η)而得到確定。顯而易見，還沒有對病人傳輸函數的基礎光譜內容的公開分析。ARMA建模技術可例如用于產生以下形式的有理傳輸函數的系數
權利要求
1.一種對藥物液體在病人體內的傳播建模的方法，包括(a)將藥物液體注射到病人體內；(b)收集與病人血液中藥物液體濃度的測量和估計中的至少一個相對應的數據；以及(c)確定描述所述數據且針對所述病人的至少一個數學模型。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物液體是用于成像過程中的造影劑， 且所收集的所述數據對應于因所述造影劑的注射產生的時間增強輸出。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型是參數模型。
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型是移動平均或自動回歸移動平均的。
5.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型假設線性和時間恒定。
6.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型是通過光譜估算技術確定的非參數模型。
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述光譜估算技術是Welch法、Bartlett 法、多信號分類(MUSIC)法或周期圖法。
8.如權利要求2所述的方法，其特征在于，數據是在成像注射之前的至少一次測試注射期間收集的。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型用在所述成像注射期間收集的數據更新。
10.如權利要求8所述的方法，其特征在于，所述至少一次測試注射包括造影劑注射以及隨后的非造影劑液體注射。
11.如權利要求10所述的方法，其特征在于，所述非造影劑液體以與在注射所述非造影劑液體之前的造影劑流速基本上相同的體積流速注射。
12.如權利要求11所述的方法，其特征在于，所述非造影劑液體是鹽水。
13.如權利要求8所述的方法，其特征在于，進行一次以上的測試注射。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于，一次測試注射只包括造影劑注射，而另一次測試注射包括造影劑注射以及隨后的非造影劑液體注射。
15.一種在醫療過程中使用注射器控制藥物液體注射到病人體內的方法，包括(a)收集與因所述藥物液體的注射產生的病人響應曲線相對應的數據；(b)確定描述所述數據且針對所述病人的至少一個數學模型；以及(c)在所述醫療過程中控制所述注射器以控制所述藥物液體注射到所述病人體內，以至少部分地基于所述至少一個數學模型建立病人響應。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述醫療過程是使用成像掃描儀的醫療成像過程，所述藥物液體至少包括造影劑，且所收集的數據對應于因所述造影劑的注射產生的時間增強曲線，且所述注射器被控制以控制所述造影劑注射到所述病人體內，以至少部分地基于所述至少一個數學模型建立感興趣部位的圖像。
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型是參數模型。
18.如權利要求17所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型是移動平均或自動回歸移動平均的。
19.如權利要求18所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型假設線性或時間恒定。
20.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型是通過光譜估算技術確定的非參數模型。
21.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述光譜估算技術是Welch法、Bartlett 法、多信號分類(MUSIC)法或周期圖法。
22.如權利要求16所述的方法，其特征在于，數據在成像注射之前的至少一次測試注射期間收集。
23.如權利要求22所述的方法，其特征在于，所述至少一個數學模型使用在所述成像注射期間收集的數據更新。
24.如權利要求22所述的方法，其特征在于，所述測試注射包括造影劑注射以及隨后的非造影劑液體注射。
25.如權利要求M所述的方法，其特征在于，所述非造影劑液體以與所述非造影劑液體注射之前的造影劑流速基本上相同的體積流速注射。
26.如權利要求25所述的方法，其特征在于，所述非造影劑液體是鹽水。
27.如權利要求22所述的方法，其特征在于，進行一次以上的測試注射。
28.如權利要求27所述的方法，其特征在于，一次測試注射只包括造影劑注射，而另一次測試注射包括造影劑注射以及隨后的非造影劑液體注射。
29.如權利要求16所述的方法，其特征在于，在所述成像過程中所述注射器也至少部分地基于有關所述病人響應的信息而受到控制。
30.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述注射器也至少部分地基于關于所述病人的至少一個測量生理變量的信息而受到控制。
31.如權利要求30所述的方法，其特征在于，所述至少一個測量生理變量用于改變所述至少一個數學模型的輸出。
32.如權利要求16所述的方法，其特征在于，所述控制所述注射器的步驟包括在一時刻開始注射所述造影劑，且在至少部分地基于所述至少一個數學模型確定的第二時刻開始感興趣部位的圖像掃描。
33.如權利要求32所述的方法，其特征在于，所述第二時刻基于對達到由所述至少一個數學模型確定的預定增強水平的時刻預測而確定。
34.一種注射系統，包括(a)注射器，用于將液體注射到病人體內；以及(b)與所述注射器有效通信以控制所述注射器的控制器，所述控制器基于針對所述病人的至少一個數學模型控制液體的注射，所述至少一個數學模型通過收集與因對病人注射所述造影劑而產生的時間增強曲線相對應的數據來確定。
35.如權利要求34所述的注射系統，其特征在于，所述控制器包括含有至少一個處理單元和至少一個存儲器的計算機，所述至少一個存儲器將確定所述至少一個數學模型的計算機程序存儲其中。
36.一種影響醫療過程的系統，包括(a)檢測病人響應的感測系統；(b)適于注射藥物液體的注射器；以及(c)與所述注射器有效通信以控制所述注射器的控制器，所述控制器基于針對病人的至少一個數學模型控制藥物液體的注射，所述至少一個數學模型通過從所述感測系統收集與因對病人注射所述藥物液體而產生的時間響應曲線相對應的數據來確定。
37. 一種成像系統(a)成像器，建立病人感興趣部位的圖像；(b)注射器，適于注射造影劑；以及(c)與所述注射器有效通信以控制所述注射器的控制器，所述控制器基于針對病人的至少一個數學模型控制所述造影劑的注射，所述至少一個數學模型通過從所述成像器收集與因對病人注射所述造影劑而產生的時間增強曲線相對應的數據來確定。
全文摘要
公開了一種對病人體內的藥物傳播建模的系統和方法。一種對藥物液體在病人體內的傳播建模的方法包括(a)將藥物液體注射到病人體內；(b)收集與病人血液中藥物液體濃度的測量和估計中的至少一個相對應的數據；以及(c)確定描述所述數據且針對所述病人的至少一個數學模型。一種注射系統，包括(a)注射器，用于將液體注射到病人體內；以及(b)與所述注射器有效通信以控制所述注射器的控制器，所述控制器基于針對所述病人的至少一個數學模型控制液體的注射，所述至少一個數學模型通過收集與因對病人注射所述造影劑而產生的時間增強曲線相對應的數據來確定。
文檔編號A61B6/00GK102512187SQ20111027051
公開日2012年6月27日 申請日期2005年11月16日 優先權日2004年11月16日
發明者A·E·烏伯, J·F·卡拉伏特 申請人:梅德拉股份有限公司