專利名稱：：阿德福韋酯口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種服用方便的藥品及其制備方法，特別涉及的是用于治療各種肝炎的阿德福韋酯口腔崩解片的制備方法及其應用。
背景技術：
：目前全球乙型肝炎患者已達到3.7億人，主要的患者分布在亞洲的東南亞地區、大洋州以及非洲等國。每年差不多有100萬人死于該病相關疾病。我國人群中慢性乙型肝炎病毒攜帶者有1.2億，慢性肝炎患者有3400萬，每年死于乙肝相關疾病有27萬，其中肝癌有15萬之多。乙型肝炎的治療藥物主要是干擾素以及核酸類似物拉米夫定。干擾素缺點是應答率低，可產生暫時性肝病加重，不適于嚴重進行性肝病及伴有其他內科疾病(感染、免疫抑制)患者，而且，其治療費用高。拉米夫定是Glaxo開發的新核苷酸類抗病毒藥，它可迅速抑制乙型肝炎病毒DNA的復制，改善肝組織學，口服方便，副反應輕，已被包括我國在內的5個國家批準使用，但本品主要缺點是停藥后易復發，并可引起乙肝病毒變異，產生耐藥性。阿德福韋酯是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韋的前藥，其分子式為C20H32N5O8P，分子量為501.48。口服后，在體內轉化為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，在體內通過細胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBVDNA多聚酶或逆轉錄酶作用機制包括(1)競爭脫氧腺苷三磷酸底物；(2)終止病毒dna鏈延長。國外的臨床研究資料表明，阿德福韋能有效地抑制hbvdna的復制，使hbvdna滴度迅速降低，而且在出現拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋能繼續有效地抑制變異株。口腔崩解片為一種新的藥物制劑形式，英文名為“Orallydisintegratingtables”。美國FDA已經批準該劑型上市，理由是方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環境下的病人用藥?？谇槐澜馄x系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。技術要求①應在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質量標準中性狀項下應規定在口腔內迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，并定入標準；③對難溶藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應符合片劑項下通則要求?？谇槐澜馄奶攸c①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應。該藥物已經有軟膠囊、滴丸、分散片、腸溶制劑等劑型申請專利，但目前未見口腔崩解片的相關報道和文獻資料。
發明內容阿德福韋酯的水溶性差，口味苦，普通口服劑型的生物利用度較低，片劑崩解慢，本發明的目的是提供一種崩解快、吸收迅速，能有效提高藥物的生物利用度和血藥濃度，同時改善苦味、服用方便、副作用少的阿德福韋酯口服劑型-阿德福韋酯口腔崩解片及其制備方法。本發明阿德福韋酯口腔崩解片除了主藥外，還含有輔料，以重量百分比計，為2-20％阿德福韋酯，80-98％的輔料。輔料為適合制成口腔崩解片的任何一種可利用的輔料，它們可以包括填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑或掩味劑、粘合劑、潤滑劑等。由于口腔崩解片要求在口腔內迅速崩解、口感良好、對口腔粘膜無刺激性。因此對輔料種類及其性能的選擇是制備口腔崩解片的關鍵。本發明經過選擇，找到了適合阿德福韋酯口腔崩解片的藥用輔料，其中填充劑選擇用來增加口腔崩解片的重量和體積，以便于制劑的成型和分劑量，本發明中填充劑優選的選自乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物。崩解劑的種類和用量的選擇對于本制劑能否在規定時間內完全崩解至關重要。本發明崩解劑選擇包括低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一或其中幾種的混合物。在口腔崩解片中可以適量加入一些泡騰劑，有助于片劑的崩解，并且適量的酸還可以調節口味。本發明選擇的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，或堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。當主藥在制劑中的重量百分比較高時，由于可能出現苦味，因此可以選擇加入適量的掩味劑以便于患者接受和服用，本發明的掩味劑包括丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、黃原膠、石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物。本發明使用的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、薄荷腦、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物。粘合劑和潤滑劑的加入是為了便于制劑的制備和成型。粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。本發明的口腔崩解片可以通過冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備。采用冷凍干燥法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)，可以將阿德福韋酯與各種輔料混合，加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形即可。采用粉末直接壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)，將阿德福韋酯與各種輔料混合均勻后，粉末直接壓片即可。采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)將阿德福韋酯與部分輔料混合均勻，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。采用制粒壓片法制備口腔崩解片，輔料可以選取填充劑、崩解劑、泡騰劑、粘合劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑(如果必要的話)，主要方法步驟是可將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或將酸源與堿源混合，采用含無水乙醇粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即可。本發明的口腔崩解片，其基本處方組成如下，可以根據實際需要進行調節和刪減。其中填充劑選自乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物。崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一或其中幾種的混合物。泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物。掩味劑選自丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、黃原膠、石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物。粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物。潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物。矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物。本發明最優選的配方組成見實施例。采用本發明技術將阿德福韋酯制備成口腔崩解片，不僅拓展了阿德福韋酯的劑型應用范圍，特別是經過對本發明配方的選擇，得到了味覺好，崩解迅速、吸收快、服用方便、能提高藥物的生物利用度和血藥濃度，提高抗乙肝病毒作用的新制劑。具體實施例方式通過以下實例來對本發明的阿德福韋酯口腔崩解片做進一步具體說明，但并不僅限于以下實例。實施例1處方阿德福韋酯2％交聯聚維酮55％微晶纖維素30％乳糖25％蔗糖30％糖精鈉1％EudrgitL30D6.5％桔子香精0.5％制備方法將阿德福韋酯加入EudrgitL30D混懸液中，加入適量水，攪拌均勻后，加入交聯聚維酮、微晶纖維素、乳糖、蔗糖、糖精鈉、桔子香精，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注與適宜德模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。實施例2處方阿德福韋酯15％甘露醇10％預膠化淀粉10％瓜耳膠5％阿拉伯膠10％木糖醇30％微晶纖維素19.5％檸檬香精0.5％制備方法將阿德福韋酯加入瓜耳膠與阿拉伯膠混合液中，攪拌均勻后，加入甘露醇、預膠化淀粉、木糖醇、微晶纖維素、檸檬香精，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注與適宜德模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。實施例3處方阿德福韋酯10％明膠20％木糖醇20％微晶纖維素40％阿斯巴甜4.5％交聯羧甲基淀粉鈉5％水蜜桃香精0.5％制備方法將阿德福韋酯加入明膠液中，攪拌均勻后，加入木糖醇、微晶纖維素、阿斯巴甜、交聯羧甲基淀粉鈉、水蜜桃香精，邊加邊攪拌，成混懸液后，灌注與適宜德模具中，冷凍干燥，壓封，包裝。實施例4處方阿德福韋酯8％交聯羧甲基纖維素鈉5％淀粉25％山梨醇35％甜菊苷0.5％蔗糖25％草莓香精0.5％微粉硅膠1％制備方法將阿德福韋酯、淀粉、山梨醇、蔗糖、交聯羧甲基纖維素鈉、草莓香精、微粉硅膠等原輔料過80目篩后，混合均勻，粉末直接壓片，即可。實施例5處方阿德福韋酯5％硅酸鋁鎂10％L-HPC30％乳糖11.5％甘露醇40％蛋白糖1％菠蘿香精1％硬脂酸鎂1.5％制備方法將均過80目篩的阿德福韋酯、L-HPC、甘露醇、硅酸鋁鎂混合均勻，另取蛋白糖、菠蘿香精與以上混合物采用等量遞加法進行混合，加入硬脂酸鎂混合均勻，粉末直接壓片，即可。實施例6處方阿德福韋酯10％甘露醇35％微晶纖維素30％乳糖11.5％交聯聚乙烯吡咯烷酮3％碳酸氫鈉4％枸櫞酸5％滑石粉1％阿司帕坦1.5％制備方法將均過80目篩的阿德福韋酯、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、碳酸氫鈉、枸櫞酸混合均勻，另取交聯聚乙烯吡咯烷酮、阿司帕坦與以上混合物采用等量遞加法進行混合，加入滑石粉混合均勻，粉末直接壓片，即可。實施例7處方阿德福韋酯8％CMC-Ca6％甘露醇44％微晶纖維素32％阿斯巴甜2.5％檸檬香精1.0％滑石粉1.5％淀粉漿適量(約5％)制備方法將均過80目篩的阿德福韋酯、甘露醇、阿斯巴甜、檸檬香精、部分微晶纖維素，用淀粉漿制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纖維素、CMC-Ca、滑石粉，混合均勻，壓片，即可。實施例8處方阿德福韋酯10％微晶纖維素15％木糖醇30％蔗糖15％淀粉20.5％甜菊苷1.5％交聯羧甲基纖維素鈉3.5％桔子香精1.0％交聯聚維酮(50乙醇溶液)2％硬脂酸鎂1.5％制備方法將均過80目篩的阿德福韋酯、木糖醇、蔗糖、淀粉、阿斯巴甜、桔子香精、部分微晶纖維素混合均勻，用交聯聚維酮醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的微晶纖維素、CMC-Na、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即可。實施例9處方阿德福韋酯10％木糖醇40％微晶纖維素20％蔗糖14％檸檬酸3％碳酸氫鈉4％薄荷香精1.5％PVP-K30(無水乙醇)5％CMS-Na1.5％滑石粉1％制備方法將均過80目篩的阿德福韋酯、蔗糖、微晶纖維素、檸檬酸、碳酸氫鈉混合均勻，用PVP-K30無水乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，加入CMS-Na、滑石粉，混合均勻，壓片，即可。實施例10處方阿德福韋酯10％甘露醇32.5％微晶纖維素40％低-取代羥丙基纖維素3％碳酸鈉4％碳酸氫鈉0.5％酒石酸5.5％阿司帕坦2％硬脂酸鎂1.5％微粉硅膠1.0％制備方法將均過80目篩的阿德福韋酯、微晶纖維素、碳酸氫鈉、碳酸鈉混合均勻，用L-HPC50％乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒；另取甘露醇，加入酒石酸，混合均勻，用L-HPC50％乙醇液制軟材，制粒，干燥、整粒，兩種顆粒混合均勻后，外加入阿司帕坦、硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻后壓片，即可。權利要求1.一種阿德福韋酯口腔崩解片，含有阿德福韋酯活性成分和適合制成口腔崩解片的藥物輔料，其中阿德福韋酯的重量百分比為2-20％，輔料的重量百分比為80-98％。2.權利要求1的所述的口腔崩解片，其特征在于，所述適合制成口腔崩解片的藥物輔料選自填充劑、崩解劑、泡騰劑、矯味劑、掩味劑、粘合劑或潤滑劑。3.權利要求2所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下阿德福韋酯2-20％填充劑10-60％崩解劑5-30％泡騰劑2-20％矯味劑1-15％掩味劑3-20％粘合劑1-5％潤滑劑0.5-5％。4.權利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、甘露醇、預膠化淀粉、山梨醇、木糖醇中的一種或幾種的混合物；所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基淀粉鈉、玉米淀粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉中之一種或其中幾種的混合物；所述的泡騰劑中酸源選自枸櫞酸、酒石酸、四己酸、賴氨酸、精氨酸中的一種或幾種的混合物，堿源選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等其中的一種或幾種的混合物；所述的掩味劑選自丙烯酸樹脂共聚物、硅酸鋁鎂、明膠、瓜兒膠、阿拉伯膠、黃原膠、石蠟、巴西棕櫚蠟中的一種或幾種的混合物；所述的粘合劑選自糖漿、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉溶液、聚維酮溶液中的一種或幾種的混合物；所述的潤滑劑選自微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物。5.權利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下阿德福韋酯2％交聯聚維酮55％微晶纖維素30％乳糖25％蔗糖30％糖精鈉1％EudrgitL30D6.5％桔子香精0.5％阿司帕坦1.5％。6.權利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下阿德福韋酯5％硅酸鋁鎂10％L-HPC30％乳糖11.5％甘露醇40％蛋白糖1％菠蘿香精1％硬脂酸鎂1.5％。7.權利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下阿德福韋酯10％微晶纖維素15％木糖醇30％蔗糖15％淀粉20.5％甜菊苷1.5％交聯羧甲基纖維素鈉3.5％桔子香精1.0％交聯聚維酮(50乙醇溶液)2％硬脂酸鎂1.5％。8.權利要求3所述的口腔崩解片，其特征在于，配方組成如下阿德福韋酯10％甘露醇35％微晶纖維素30％乳糖11.5％交聯聚乙烯吡咯烷酮3％碳酸氫鈉4％枸櫞酸5％滑石粉1％。9.權利要求1的口腔崩解片的制備方法，其特征是，采用冷凍干燥法或粉末直接壓片法或制粒壓片法制備，其中冷凍干燥法的制備步驟是將阿德福韋酯與填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑加適量水稀釋，混合均勻后，置于適宜的片形模具中，冷凍干燥，至物料凍干成形；其中粉末直接壓片法制備步驟是將阿德福韋酯與填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑和掩味劑混合均勻后，粉末直接壓片；其中制粒壓片法制備步驟是將阿德福韋酯與部分填充劑、崩解劑、矯味劑和掩味劑，加入粘合劑制軟材，制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片。10.權利要求9所述的制備方法，其特征是，其中加入泡騰劑的步驟是，將泡騰劑中的酸源與堿源分開制粒，或將酸源與堿源混合，采用含無水乙醇粘合劑制粒，干燥、整粒，加入余量的崩解劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片。全文摘要本發明涉及一種阿德福韋酯口腔崩解片及其制備方法，其基本處方組成如下，可以根據實際需要進行調節和刪減；組成重量百分比阿德福韋酯2－20％填充劑10－60％崩解劑5－30％泡騰劑2－20％矯味劑1－15％掩味劑3－20％粘合劑1－5％潤滑劑0.5－5％。文檔編號A61K31/675GK1709268SQ200510075288公開日2005年12月21日申請日期2005年6月10日優先權日2005年6月10日發明者嚴軼東,蔡金巧申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司