專利名稱：包含(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種包含(S) -4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物，該藥物組合物可以作為口服或者注射使用的藥物制劑。
背景技術：
奧拉西坦(oxiracetam)是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。本活性成分是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環狀衍生物，僅作用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶和學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。機理研究結果顯示，奧拉西坦可促進磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，提高血腦屏障對特異中樞神經道路的刺激作用，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加。 奧拉西坦于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg ;膠囊，800mg ;注射液，lg/5ml。目前國內只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。研究發現，與外消旋體比較，(S)-4-羥基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺(在本文中亦可稱為S-奧拉西坦或者左旋奧拉西坦)，具有更好的療效和更低的毒副作用。S-奧拉西坦構型其分子式與分子量分別為C6HltlN2O3, Mr. 158. 16 ;其結構式為
HOt-—
卷
B*
I υ CH2CONH2已經知道，原料藥物在配制成制劑時，需要有效地賦予制劑滿足藥品上市要求的性質，例如人體可接受、藥品穩定等。然而，左旋奧拉西坦尚不能應用于臨床。因此本領域技術人員期待有新的技術應用于左旋奧拉西坦例如將其制成制劑以使其適合臨床用藥。

發明內容
本發明的目的在于為臨床提供一種具有良好性能的左旋奧拉西坦的藥物組合物例如藥物制劑。本發明人發現在特定條件下配制成的組合具有良好的性能。本發明基于此發現而得以完成。在本發明的第一個方面，本發明提供一種藥物組合物，其中包含作為活性成分的左旋奧拉西坦，以及藥學可接受的輔料。根據本發明的藥物組合物，其在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8，例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8。
根據本發明的藥物組合物，其中含有用于調節該組合物酸堿度的物質。在一個實施方案中，該可用于調節本發明組合物酸堿度的物質的用量是，足以使該組合物酸堿度調節到所述組合物在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍。在一個實施方案中，該可用于調節本發明組合物酸堿度的物質選自酸堿調節劑、緩沖劑或其組合物。根據本發明的藥物組合物，其中所述用于調節該組合物酸堿度的物質選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙酸、乙酸鈉等。根據本發明的藥物組合物，其中所述藥學可接受的輔料包括溶劑。所述溶劑選自水、醇類溶劑、或其組合。在一個實施方案中，所述醇類溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇、分子量為200 600的聚乙二醇、或其組合。在一個實施方案中，所述溶劑選自水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為200 600的聚乙二醇、或其組合。
根據本發明的藥物組合物，其中所述藥學可接受的輔料包括滲透壓調節劑。所述滲透壓調節劑例如但不限于葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合。在用于注射用藥物特別是直接靜脈注射給藥的情況下，本發明組合物中包括滲透壓調節劑是有利的。滲透壓調節劑的用量可以不作特別限定，一般而言可以根據所本配制的組合物本身所產生的滲透壓確定滲透壓調節劑添加的量，以達到與人體血液等滲或者稍高滲即可。根據本發明的藥物組合物，其中所述藥學可接受的輔料包括賦形劑，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合。這些賦形劑特別地可以作為冷凍干燥粉針劑中以賦予凍干產品基本固定的形態并且具有良好的溶解性。根據本發明的藥物組合物，其是呈液體狀態的藥劑。在一個實施方案中，該液體藥劑是注射液或者口服液。在一個實施方案中，該液體藥劑是大容量注射液或者小容量注射液。在一個實施方案中，該液體藥劑是小容量注射液。在一個實施方案中，該液體藥劑是小容量注射液，該注射液中活性成分的濃度為Ig : (2 50)ml，例如濃度為Ig : (2 25)ml，例如濃度為Ig : (2 20)ml,例如濃度為Ig : (2 10)ml。根據本發明的藥物組合物，其是呈液體狀態的藥劑，并且其中包含選自下列的溶劑水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為200 600的聚乙二醇、或其組合。在一個實施方案中，該液體藥劑是小容量注射液，該注射液中活性成分的濃度為Ig : (2 50)ml，例如濃度為Ig : (2 25)ml，例如濃度為Ig : (2 20)ml，例如濃度為Ig : (2 10)ml，并且包含選自下列的溶劑水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為200 600的聚乙二醇、或其組合。根據本發明的藥物組合物，其是呈固體狀態的藥劑。在一個實施方案中，該固體藥劑在用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8，例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8。在一個實施方案中，該固體藥劑是先將活性成分溶解于溶劑(特別是水)中，調節該藥液的酸堿度，然后再將水除去制備得到的。在一個實施方案中，該固體藥劑是注射用制劑。在一個實施方案中，該固體藥劑是注射用的冷凍干燥粉針劑。盡管本發明藥物組合物會因具體形態不同而與不同的輔料組合時有可能出現完全不同的組合，例如在配制成含水注射劑時，該藥物組合物中含有較大量的溶劑特別是水，例如左旋奧拉西坦與水的重量比可以是I :(2 50)，例如I :(2 25)，例如濃度為Ig (2 20)ml，例如濃度為Ig : (2 10)ml。而在配制成注射用的冷凍干燥粉針劑時，該粉針劑中可以只包含相對較少的凍干賦形劑例如甘露醇，例如左旋奧拉西坦與甘露醇的重量比可以是I :(0. I 2)，例如I : (O. I I. 5)，例如I :(0. I I)。在本發明的藥物組合物中，還可以含有調味劑，特別是當該組合物作為口服藥劑的情況下。調味劑例如甜味劑、芳香劑等。調味劑的用量可以根據本領域技術人員的經驗確定。在本發明的藥物組合物中，還可以含有防腐劑，特別是當該組合物作為口服藥劑特別是作為多劑量包裝的口服藥劑的情況下。防腐劑的種類和用量可以根據本領域技術人員的經驗確定。出人意料的是，本發明組合物在與防腐劑對羥基苯甲酸烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯)組合時，對于組合物中異構體純度的保持是不利的，因此在本發明的一些實施 方案中，本發明組合物中不包含對羥基苯甲酸烷基酯。根據本發明的藥物組合物，其是注射液。在一個實施方案中，該注射液中包括活性成分左旋奧拉西坦、注射用水、以及調節該組合物酸堿度的物質，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/ml O. 5g/ml (例如O. lg/ml O. 5g/ml),并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該注射液用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍。根據本發明的藥物組合物，其是注射用冷凍干燥粉針劑。在一個實施方案中，該注射用冷凍干燥粉針劑中包括I重量份的左旋奧拉西坦、O I重量份(例如O O. 5重量份)的賦形劑(例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合)、以及調節該組合物酸堿度的物質，并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該注射用冷凍干燥粉針劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍。根據本發明的藥物組合物，其是口服溶液劑。在一個實施方案中，該口服溶液劑中包括活性成分左旋奧拉西坦、水、調節該組合物酸堿度的物質、和任選的其它藥用輔料，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/ml O. 5g/ml (例如O. lg/ml O. 5g/ml),并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該口服溶液劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8 (例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍。根據本發明的藥物組合物，其中相對于左旋奧拉西坦而言右旋奧拉西坦的百分量低于5%，例如低于2%，例如低于1%，例如低于O. 5%，例如低于O. 2% ;低于1%是優選的，更優選低于O. 5%。根據本發明的藥物組合物，其在50° C下密封放置90天后，該組合物中右旋奧拉西坦的相對含量的變化值不超過1%，例如不超過O. 5%。根據本發明的藥物組合物，其在60° C下密封放置30天后，該組合物中右旋奧拉西坦的相對含量的變化值不超過1%，例如不超過O. 5%。在本文中，短語“右旋奧拉西坦的相對含量”，在本文可簡稱為“右旋體相對含量”，是指該組合物中右旋奧拉西坦的量除以該組合物中左旋奧拉西坦的量再乘以100%所得到的百分數；亦即，組合物中相對于左旋奧拉西坦而言右旋奧拉西坦的百分量；例如在一定量的組合物中，含有IOOOmg的活性成分左旋體,并且在該一定量的組合物中還含有5mg的作為雜質的右旋奧拉西坦，則該組合物中“右旋體相對含量”為5/1000 X 100%=0. 5%。在本文中，短語“右旋奧拉西坦的相對含量的變化值”，在本文可簡稱為“右旋體相對含量變化值”，是指與未經高溫處理(例如50° C下密封放置90天處理)樣品相比，該組合物中右旋奧拉西坦的相對含量的值；亦即，經高溫處理樣品的右旋體相對含量減去未經高溫處理樣品的右旋體相對含量所得的值(%);例如，如果某組合物中“右旋體相對含量”為O. 13%，該組合物經高溫處理后經測定，其中“右旋體相對含量”為I. 05%，則該組合物“右旋體相對含量變化值”為I. 05%-0. 13%=0. 92%。上述高溫處理可以是50° C下密封放置90天處理或者60° C下密封放置30天處理，或者也可以是其它高溫處理條件。本發明組合物中左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦的含量可以使用許多方法測定，并且隨著技術進步，測定方法還可以進一步改進，因此在本發明中對左旋體和右旋體的含量測定方法可以不作特別的限定。然而，在一個實例中，本發明左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦的含量可以照以下HPLC條件測定色譜柱手性色譜柱(Chiralpak AD-H, 4. 6*250mm);柱溫25° C ;流動相正己烷-乙醇(4 1);流速1. Oml/min ;檢測器UV檢測(波長215nm)； 系統適應性左旋奧拉西坦與作為雜質的右旋體二者分離度不得小于4. O?？梢允褂眉兌却笥?9. 5%的左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦作為對照品進行測定。在本發明中，如未特別說明，組合物或者原料藥中左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦的量或相對量是通過以上HPLC條件的方法測定的。由于本發明對現有技術貢獻的實質在于為左旋奧拉西坦制成的組合物提供了一種獨特地酸堿環境，因此調節酸堿性的物質的用量，以及其它物質的用量，可以不作特別的限定。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，其中除溶劑以外的其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100%，例如低于75%，低于50%，低于25%，低于20%，低于10%。在本發明藥物組合物的一個實施方案中，當該組合物為呈溶液狀態的藥劑時，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/ml O. 5g/ml (例如O. lg/ml O. 5g/ml),而除溶劑特別是水以外的其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100%，例如低于75%，低于50%，低于25%，低于20%，低于10%ο在本發明藥物組合物的一個實施方案中，當該組合物為呈固體狀態的藥劑時，其中，其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100%,例如低于75%,低于50%,低于25%，低于20%，低于10%ο本發明的第二個方面提供了制備本發明藥物組合物例如本發明第一方面的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟i)將活性成分左旋奧拉西坦用溶劑溶解；ii)加入調節酸堿度的物質，其用量為使得該組合物用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8 (例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍，任選地加入(除調節酸堿度的物質的)其他藥學可接受的輔料，得到組合物；以及任選進一步地，iii)將步驟ii)所得的組合物的溶劑除去，得到組合物。本發明活性成分左旋奧拉西坦可以用作腦血管病用藥，特別是可以用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。因此，本發明的第三個方面提供了本發明藥物組合物例如本發明第一方面的藥物組合物在制備用于預防或治療腦血管病的藥物中的用途，特別是可以制備用于預防或治療輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙的用途。例如可以通過使用本發明提供的較高濃度溶液，使用時用O. 9%氯化鈉注射液或者5%葡萄糖注射液稀釋后進行靜脈滴注，或者使用較高濃度的口服溶液，在使用時將其用飲料稀釋后服用。本發明任一方面的任一實施方案，可以與該方面或者其它方面的任一實施方案組合，只要這種組合物不會出現矛盾。在本發明中，短語“其在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時”，表示本發明組合物用雙蒸水溶解(在該組合物為固體狀態的情況下)或者稀釋(在該組合物為液體狀態的情況下)，形成每20ml溶液中含有Ig活性成分左旋奧拉西坦。在本文中，術語“雙蒸水”是指至少經過2次蒸餾得到的水。本發明使用雙蒸水的目的是因 其中離子含量低而不會影響本發明組合物酸堿度的表征；因此，為此目的，本發明雙蒸水還 可以用其它離子濃度低的水例如注射用水、超純水(例如MILLI-Q制純水；MILLIP0RE公司產)。因此，在本發明中，術語“雙蒸水”包括經過2次或更多次蒸餾得到的水、注射用水(例如符合中國藥典2010年版二部規定的注射用水)、超純水等的含義，它們均在本發明該術語“雙蒸水”的含義范圍內。另外，出于本發明對現有技術的特殊貢獻，本發明組合物還包括這樣的情況，即本發明組合物呈液體劑型，并且其中活性成分濃度為Ig 20ml或者更稀，例如濃度為Ig 25ml或者Ig :30ml，在此情況下，本發明組合物不經稀釋直接測定，其pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5.8)的范圍。因此在本發明的一些實施方案中，本發明的組合物為溶液，其中活性成分濃度為Ig 20ml或者更稀，該溶液的pH值為3 8(例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)的范圍本發明提供了一種以更高生物活性的S-奧拉西坦或其鹽為活性成分、穩定的注射用制劑。它是以S-奧拉西坦或其鹽為藥用活性成分，與藥學上可接受的輔料制成的可供注射用的組合物。由于S-奧拉西坦是一種左旋體，其制成藥物制劑時期待其有足夠的穩定性，例如異構體的量不會發生不可控的變化。旋光異構體在某些條件下(如酸堿、高溫、光暴露)可能發生消旋化。為得到穩定的S-奧拉西坦藥物制劑，需要采取相應措施，抑制S-奧拉西坦消旋化，從而維持S-奧拉西坦的穩定性以及相應的高藥理活性。出人意料地發現S-奧拉西坦藥物溶液的PH是一個與消旋化密切相關的因素。在制備S-奧拉西坦口服溶液、注射液或者注射用凍干粉針時，可以將藥液或者凍干前藥物溶液的pH調節至特定范圍(3 8，例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8)，隨后按照制劑學手段制備成制劑，有助于得到具有穩定S-構型的奧拉西坦藥物制劑，并維持其儲存期間的穩定性。本發明中所述所有的含有活性成分S-奧拉西坦的注射劑中，藥用輔料可以至少包括調節酸堿性的物質(例如PH調節劑)、鰲合劑中的一種或幾種。其中，所述pH調節劑為水溶性調節劑，可以是鹽酸、磷酸、氫溴酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、硼酸、枸櫞酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、酒石酸、酒石酸氫鹽、氨基酸及其鹽中的一種或幾種，酸性調節劑優選為鹽酸，堿性調節劑優選為氫氧化鈉。對于注射制劑中所使用的金屬螯合劑，優選使用乙二胺四乙酸鈉鈣。特別是，當所述的S-奧拉西坦注射劑為注射用S-奧拉西坦凍干粉針時，其中還可含有或不含藥用載體(填充劑)，可以是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、蔗糖、乳糖、甘氨酸、環糊精及其衍生物中的一種或幾種，優選為甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或組合物。但是，本發明人發現與其它的左旋或右旋結構化合物一樣，如未良好控制S-奧拉西坦注射用制劑的處方和生產工藝參數，S-奧拉西坦容易發生外消旋化，形成消旋體，從而導致S-奧拉西坦的藥理學活性優勢喪失。通過實驗研究，我們發現，當制備本活性成分的注射用粉針劑時，只有當S-奧拉西坦藥物溶液的pH在3 8，例如為4 7，例如為5 6，例如為5. 2 5. 8，可能生產得到高純度S-奧拉西坦藥物溶液，并且使得最終凍干品具有可接受的長期穩定性。
具體實施方式

通過以下實例來對本發明作進一步具體說明，包括但并不僅限于以下實例。在下文的例子中，使用的原料左旋奧拉西坦，如未另外特別說明，其中奧拉西坦“右旋體相對含量”為 O. 13%。試驗例I :酸堿性對左旋奧拉西坦藥物溶液的影響用注射用水配制含左旋奧拉西坦濃度為lg/17ml的溶液，作為預制液，然后以如下方式使用調節酸堿度的物質調節溶液的PH值到規定的pH值(I)酸堿對使用IM鹽酸溶液與IM氫氧化鈉溶液，直接對所配制的預制液調節pH值到目標值，再用注射用水定容成左旋奧拉西坦濃度為lg/20ml的溶液；必要時校驗pH值是否與目標值吻合，如吻合則可以使用，如不吻合則重配。(2)磷酸緩沖對向預制液中加入適量磷酸二氫鈉或者磷酸二氫鈉(必要時可用磷酸或磷酸鈉)，使溶液PH值調到規定的pH值，并且終溶液中磷酸根的濃度控制在O. 02 O. 025mol/L的范圍內，再用注射用水定容成左旋奧拉西坦濃度為lg/20ml的溶液；必要時校驗PH值是否與目標值吻合，如吻合則可以使用，如不吻合則重配。(3)枸櫞酸緩沖對向預制液中加入適量枸櫞酸或者枸櫞酸鈉,使溶液pH值調到規定的PH值，并且終溶液中枸櫞酸根的濃度控制在O. 02 O. 025mol/L的范圍內，再用注射用水定容成左旋奧拉西坦濃度為lg/20ml的溶液；必要時校驗pH值是否與目標值吻合，如吻合則可以使用，如不吻合則重配。(4)醋酸緩沖對向預制液中加入適量醋酸或者醋酸鈉，使溶液pH值調到規定的PH值，并且終溶液中醋酸根的濃度控制在O. 02 O. 025mol/L的范圍內，再用注射用水定容成左旋奧拉西坦濃度為lg/20ml的溶液；必要時校驗pH值是否與目標值吻合，如吻合則可以使用，如不吻合則重配。在使用以上每種酸堿調節劑時，調節溶液目標pH值分別為3. 5、4.0、4. 25、4. 5、
4.75,5. 0,5. 2,5. 4,5. 6,5. 8,6. 0,6. 25,6. 5,6. 75,7. 0,7. 5，即用每種酸堿調節劑分別配成16種pH值的溶液，共64個溶液。分別取以上配制的64種藥液，熔封到無色安瓿瓶中，每瓶5ml，得到64種溶液樣品，作為溶液進行高溫處理試驗。分別取以上配制的64種藥液，分裝到西林瓶中，每瓶5ml，然后進行冷凍干燥以除盡其中的水(至水分含量低于4%)，密封，得到64種干粉樣品，作為干粉進行高溫處理試驗。
將以上64種溶液樣品和64種干粉樣品置于60° C高溫條件下放置30天，然后測定各樣品相對于未經高溫處理樣品而言其中“右旋體相對含量變化值”，以％表示，結果如下

權利要求
1.一種藥物組合物，其中包含作為活性成分的左旋奧拉西坦，以及藥學可接受的輔料。
2.根據權利要求I的藥物組合物，其在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8。
3.根據權利要求I至2的藥物組合物，其中含有用于調節該組合物酸堿度的物質；進一步地，該可用于調節本發明組合物酸堿度的物質的用量是，足以使該組合物酸堿度調節到所述組合物在用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig :20ml的溶液時，該溶液的PH值為31 ;進一步地，其中所述用于調節該組合物酸堿度的物質選自鹽酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙酸、乙酸鈉等。
4.根據權利要求I至3的藥物組合物，其中 所述藥學可接受的輔料包括溶劑；進一步地，所述溶劑選自水、醇類溶劑、或其組合；例如，所述醇類溶劑選自乙醇、甘油、丙二醇、分子量為20(Γ600的聚乙二醇、或其組合； 所述藥學可接受的輔料包括滲透壓調節劑；所述滲透壓調節劑例如但不限于葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合；和/或 所述藥學可接受的輔料包括賦形劑，例如葡萄糖、蔗糖、甘露醇、乳糖、果糖、氯化鈉、或其組合。
5.根據權利要求I至4的藥物組合物，其特征在于 其是呈液體狀態的藥劑，并且其中包含選自下列的溶劑水、乙醇、甘油、丙二醇、分子量為20(Γ600的聚乙二醇、或其組合；進一步地，該液體藥劑是小容量注射液，該注射液中活性成分的濃度為Ig (2 50)ml ;和/或 其是呈固體狀態的藥劑；進一步地，該固體藥劑在用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8 ;進一步地，該固體藥劑是先將活性成分溶解于溶劑(特別是水)中，調節該藥液的酸堿度，然后再將水除去制備得到的；進一步地，該固體藥劑是注射用制劑；進一步地，該固體藥劑是注射用的冷凍干燥粉針劑。
6.根據權利要求I至5的藥物組合物，其特征在于 其是注射液；進一步地，該注射液中包括活性成分左旋奧拉西坦、注射用水、以及調節該組合物酸堿度的物質，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/mr0. 5g/ml，并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該注射液用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的PH值為3 8 ； 其是注射用冷凍干燥粉針劑；進一步地，該注射用冷凍干燥粉針劑中包括I重量份的左旋奧拉西坦、(Tl重量份的賦形劑、以及調節該組合物酸堿度的物質，并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該注射用冷凍干燥粉針劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8 ;和/或 其是口服溶液劑；進一步地，該口服溶液劑中包括活性成分左旋奧拉西坦、水、調節該組合物酸堿度的物質、和任選的其它藥用輔料，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/πιΓΟ. 5g/ml，并且調節該組合物酸堿度的物質的量是可以使該口服溶液劑用雙蒸水溶解制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8。
7.根據權利要求I至6的藥物組合物，其特征在于 其中除溶劑以外的其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100% ； 當該組合物為呈溶液狀態的藥劑時，其中左旋奧拉西坦的濃度為O. 05g/mr0. 5g/ml,而除溶劑特別是水以外的其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100% ;和/或當該組合物為呈固體狀態的藥劑時，其中，其它藥用輔料的量相對于活性成分的量而言低于100%。
8.根據權利要求I至7的藥物組合物，其特征在于 其中相對于左旋奧拉西坦而言右旋奧拉西坦的百分量低于5% ;和/或 其在60° C下密封放置30天后，該組合物中右旋奧拉西坦的相對含量的變化值不超過1%。
9.制備權利要求I至8的藥物組合物的方法，該方法包括如下步驟 i)將活性成分左旋奧拉西坦用溶劑溶解； )加入調節酸堿度的物質，其用量為使得該組合物用雙蒸水溶解或者稀釋制成活性成分濃度為Ig 20ml的溶液時，該溶液的pH值為3 8的范圍，任選地加入除調節酸堿度的物質的其他藥學可接受的輔料，得到組合物；以及任選進一步地，iii)將步驟ii)所得的組合物的溶劑除去，得到組合物。
10.權利要求I至8的藥物組合物在制備用于預防或治療腦血管病的藥物中的用途，特別是可以在制備用于預防或治療輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙的用途。
全文摘要
本發明涉及包含(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物。具體地，本發明涉及包含呈左旋形式的(S)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的藥物組合物，其中包含活性成分，以及藥學可接受的輔料。本發明藥物組合物具有良好的性質。
文檔編號A61K9/19GK102872011SQ201210363950
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月26日 優先權日2012年5月31日
發明者不公告發明人 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司