專利名稱：18種氨基酸藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及18種氨基酸藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
含18種氨基酸的藥物組合物是由18種氨基酸加輔料配制而成的滅菌水溶液，臨床用于非腸道營養劑。由于氨基酸在溶液中很不穩定，極易被氧化而產生一系列復雜的對人體有害的物質。自20世紀60年代復方氨基酸注射液投入生產使用起，為保證產品的穩定性，必須加入具有獨特抗氧化性質的亞硫酸鹽類化合物，如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。由于人們當時并不了解這類物質對人體的危害，因而生產企業為保證產品的穩定性，通常不加限制地大量加入。目前，我國大部分復方氨基酸注射液生產廠家均采用亞硫酸鹽作為抗氧化劑。由于產品中含有易被氧化的氨基酸如L-色氨酸等，因此抗氧化劑在其質量保證方面起著關鍵的作用。到目前為止，國家藥監局已批準上市銷售的復方氨基酸注射液類藥物許多品種的質量標準中，對亞硫酸鹽的用量高的達到100mg/L，低的為30mg/L.并且均無對亞硫酸鹽含量測定。藥品質量國家標準之所以不對亞硫酸鹽的含量作更嚴格的控制，根本原因是該物質無可替代的優越的抗氧化能力，在目前的技術條件下，還無法生產出不含亞硫酸鹽的復方氨基酸注射液。然而自20世紀80年代起，隨著臨床藥學、藥理學和醫學的發展，人們開始認識到亞硫酸鹽類物質的毒副作用，是在亞硫酸鹽的安全性方面進行了較為深入的研究后。同時， 西方發達國家的藥政當周也加緊收集有關臨床不良反應的報告。臨床上最常見的有關副反應是亞硫酸鹽過敏，癥狀是支氣管痙攣，喘鳴，呼吸困難，惡性喉部水腫、低血壓、休克、甚至死亡。對亞硫酸鹽類的藥理學、分子生物學、毒理學及藥物相互作用等方面的研究也證實了亞硫酸鹽類作為輸液產品抗氧化劑的現實與潛在的危險。亞硫酸鹽類在復方氨基酸注射液中有特殊的藥物相互作用。含亞硫酸鹽的復方氨基酸注射液能造成某些維生素的降解，降解的速度同亞硫酸鹽的濃度有密切關系。如在含 500mg/L亞硫酸氫鈉的復方氨基酸注射液中加入硫胺，室溫儲存M小時后，幾乎全部降解， VBl和葉酸在亞硫酸鹽濃度為100mg/L的靜脈全營養混合液中M小時后會明顯降解。在亞硫酸鹽存在時，色氨酸的含量大約降低到正常值的75%，人們尤其懷疑色氨酸的6種轉化產物對人體肝臟的毒性作用，因為試驗發現接受含有亞硫酸鹽的復方氨基酸注射液注射的大鼠的肝細胞組織發生了變化，其肝酶、膽紅素和門靜脈周脂肪浸潤均有增高。在人體上能觀察到的共同指征是血漿中膽紅素和氨基轉氨酶的下降。研究也發現了亞硫酸鹽對多種生命物質的影響。亞硫酸鹽與脫氧核糖核酸(DNA)、腺嘌呤核苷酸、維生素K-3、尿嘧啶、胞嘧啶及蛋白質中的雙硫鍵的不可逆反應可能是亞硫酸鹽副反應的原因，另外染色體與亞磺酸鹽的交聯反應也可能是其副反應的重要原因。至80年代中期，亞硫酸鹽類對人體的毒副作用已被較充分地認識。為此，世界各國紛紛限制其在藥品和食品中的應用。各國藥典對注射劑中附加劑的類型和用量雖有差異，但從安全性考慮，認為附加劑的用量越少越好。如食品中亞硫酸鹽的允許日攝入量 (ADI)在西方國家被限定為約0. 7mgS02/kg體重，相當于70公斤體重的人攝入80毫克亞硫酸氫鈉。國家食品藥品監督管理局國家藥品標準化WS1-(X-014)-2001Z-2002，對復方氨基酸注射液(18AA-II)中亞硫酸鹽含量的規定為每1000毫升產品中含30毫克，國際上的標準也基本相同。盡管標準中亞硫酸鹽含量低于允許日攝入量，但其毒副作用并未完全消除， 因此研制徹底消除亞硫酸鹽毒副作用的不含亞硫酸鹽的制劑十分必要。因此探索生產不含亞硫酸鹽類抗氧化劑的復方氨基酸注射液，值得研究。

發明內容
為了克服現有技術中制備的18種氨基酸藥物組合物的不良反應，本發明提供一種18種氨基酸藥物組合物及其制備方法。本品為復方制劑，由18種氨基酸與山梨醇配制而成的滅菌水溶液，其組分為每 IOOOml 含
..........l.OOg 1.05g ,
L-脯氨酸(C5H9N02)
L-絲氨酸(C3H7N03)
L-丙氨酸 O:3H7N02)
L-異亮氨酸(C6H13N02)
L-亮氨酸(C6H13N02)
L-門冬氨酸Κ4Η7Ν04)
L-酪氨酸(C9H11N03)
L-谷氨酸(C5H9N04)
L-苯丙氨酸(C9H11N02)
L-精氨酸鹽酸鹽(C6H14N402 · HCl)
L-賴氨酸鹽酸鹽(C6H14N202 · HCl)
L-纈氨酸(C5H11N02)
L-蘇氨酸(C4H9N03)
1.OOg 1. 05g
2.OOg 2. 3g
3. 52g^3. 75g
4.90g 5. Ig 2. 50g 2. 64g 0. 25g 0. 35g 0. 75g"0.. 8g
5.33g 5. 88g 5. OOg 5. 5g 4. 30g 4. 50g
3.60g 3. 90g 2. 50g 2. 70g
5L-組氨酸鹽酸鹽(C6H9N302 · HCl · H20) L-色氨酸(C11H12N202) L-甲硫氨酸(C5H11N02S) L-胱氨酸(C6H12N204S2) L-甘氨酸(C^H5N〇2) 山梨醇(C6H14N06) 亞硫酸氫鈉(NaHS03)
2. 50 2. 80g 0. 90g 1. 2g 2. 25g^2. 54g 0. IOg 0. 3g 7. 60g 7. 90g 50. OOg 55g 0. 5 g 0. 6g 0. 004 0· 006g 適量
EDTA-2NA 注射用水本品18種氨基酸藥物組合物，其配制過程為1、配制在濃配罐中通入純度為99. 9%的氮氣，并注入75萬ml注射用水，同時加入處方量的山梨醇、攪拌5分鐘，至完全溶解混勻，然后加入17種單體氨基酸，再加入0. 005g的 EDTA-2NA攪拌10分鐘，至完全溶解。再加入最終配制量0. 05%的活性炭，攪拌20min，回流 15min(同一批原輔料的第一次生產應檢測濃配液的細菌內毒素，應< 0. 5EU/ml，如不符合規定，應增加活性炭的投入量，再攪拌回流直至濃配液的內毒素符合規定)，將濃配液降溫至45°C左右；經鈦棒過濾器脫炭至澄清，將濃配液經鈦棒過濾至稀配罐(稀配罐應預先通入氮氣)，補加入適量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03。將藥液溫度降至45°C左右，加入處方量的色氨酸(配制前Ih領用，用少量注射用水先溶解)，補注射用水至配制量的最終體積。攪拌lOmin，用氫氧化鈉或鹽酸調節PH值至3. 8-4. 3，取樣檢測總氨基氮、色氨酸含量和藥液PH值，調整至含量和PH值再內控范圍內。PH值6. 2 6. 4 ；氨基氮0. 538 0. 541 ；色氨酸 95. O 105.0%。回流 20min，經 1 μ m、0. 45 μ m、0. 2 μ m 和 0. 05 μ m 折疊式過濾器過濾后灌裝。(注在稀配過程中，要求將藥液溫度控制在45°C左右)。2、灌裝、軋蓋灌裝前藥液回流至可見異物符合輸液要求。裝置好潔凈的N2過濾球，開啟N2 (灌裝過程中沖氮氣)，調好裝量至250-255ml，檢查玻瓶、滌膜、膠塞的潔凈度符合規定后，正式灌裝，蓋上滌膜，塞上膠塞，軋緊鋁蓋，搬上滅菌車，按規定操作。3、滅菌、燈檢清理滅菌柜內無上次生產遺留物，將裝有待滅菌藥液的滅菌車從前門推進柜內，， 進行濕熱滅菌。滅菌參數:110°C,30min,0. 05Mpa。滅菌方式升溫10_20min-恒溫110°C, 30min降溫(噴淋)15min-60min,待柜內溫度降至40°C以下，內室壓力為零時，從后門拉出滅菌車進一步降至室溫。掛上狀態標志牌，進行燈檢，燈檢合格的由輸送帶送包裝，燈檢不合格的歸入“不合格品庫”待處理。4、包裝每批產品的包裝，由生產車間下達《批包裝指令單》方可進行包裝。包裝時計數準確(包裝規格30瓶/箱)。按包裝指令打印批號，貼標，裝箱、投放產品說明書，合格證后封箱打包。當日移送至成品庫待驗區待驗。檢驗合格后辦理入庫。
具體實施例方式本品為復方制劑，由18種氨基酸與山梨醇配制而成的滅菌水溶液，其組分為每 IOOOml 含
い脯氨酸(C5H9N02)l.OOg 1.05g
L-絲氨酸(C3H7N03)1. OOg 1. 05g
L-丙氨酸(C3H7N02)2. OOg 2. 3g
L-異亮氨酸(C6H13N02)3. Mg 3. 75g
い亮氨酸(C6H13N02)4. 90g 5. Ig
い門冬氨酸(C4H7N04)2. 50g 2. 64g
L-酪氨酸(C9H11N03)0. 25g 0. 35g
L-谷氨酸(C5H9N04)0. 75g 0. . 8g
L-苯丙氨酸(C9H11N02)5. 33g 5. 88g
L-精氨酸鹽酸鹽(C6H14N402 HCl)5. OOg 5. 5g
L-賴氨酸鹽酸鹽(C6H14N202 HCl)4. 30g 4. 50g
L-纈氨酸(C5H11N02)3. 60g 3. 90g
L-蘇氨酸(C4H9N03)2. 50g 2. 70g
L-組氨酸鹽酸鹽(C6H9N302 HCl H20)2. 50 2. 80g
L-色氨酸(C11H12N202)0. 90g 1. 2g
L-甲硫氨酸(C5H11N02S)2. 25g 2. 54g
L-胱氨酸(C6H12N204S2)0. IOg 0. 3g
L-甘氨酸(C2H5N02)7. 60g 7. 90g
山梨醇(C6H14N06)50. OOg 55g
亞硫酸氫鈉(NaHS03)0. 5 g 0. 6g
EDTA-2NA0. 004 0.006g
注射用水適量本品18種氨基酸藥物組合物，其配制過程為1、配制
在濃配罐中通入純度為99. 9%的氮氣，并注入75萬ml注射用水，同時加入處方量的山梨醇、攪拌5分鐘，至完全溶解混勻，然后加入17種單體氨基酸，再加入0. 005g的 EDTA-2NA攪拌10分鐘，至完全溶解。再加入最終配制量0. 05%的活性炭，攪拌20min，回流 15min(同一批原輔料的第一次生產應檢測濃配液的細菌內毒素，應< 0. 5EU/ml，如不符合規定，應增加活性炭的投入量，再攪拌回流直至濃配液的內毒素符合規定)，將濃配液降溫至45°C左右；經鈦棒過濾器脫炭至澄清，將濃配液經鈦棒過濾至稀配罐(稀配罐應預先通入氮氣)，補加入適量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03。將藥液溫度降至45°C左右，加入處方量的色氨酸(配制前Ih領用，用少量注射用水先溶解)，補注射用水至配制量的最終體積。攪拌lOmin，用氫氧化鈉或鹽酸調節PH值至3. 8-4. 3，取樣檢測總氨基氮、色氨酸含量和藥液PH值，調整至含量和PH值再內控范圍內。PH值6. 2 6. 4 ；氨基氮0. 538 0. 541 ；色氨酸 95. O 105.0%。回流 20min，經 1 μ m、0. 45 μ m、0. 2 μ m 和 0. 05 μ m 折疊式過濾器過濾后灌裝。(注在稀配過程中，要求將藥液溫度控制在45°C左右)2、灌裝、軋蓋灌裝前藥液回流至可見異物符合輸液要求。裝置好潔凈的N2過濾球，開啟N2 (灌裝過程中沖氮氣)，調好裝量至250-255ml，檢查玻瓶、滌膜、膠塞的潔凈度符合規定后，正式灌裝，蓋上滌膜，塞上膠塞，軋緊鋁蓋，搬上滅菌車，按規定操作。3、滅菌、燈檢清理滅菌柜內無上次生產遺留物，將裝有待滅菌藥液的滅菌車從前門推進柜內，， 進行濕熱滅菌。滅菌參數:110°C,30min,0. 05Mpa。滅菌方式升溫10_20min-恒溫110°C, 30min降溫(噴淋)15min-60min,待柜內溫度降至40°C以下，內室壓力為零時，從后門拉出滅菌車進一步降至室溫。掛上狀態標志牌，進行燈檢，燈檢合格的由輸送帶送包裝，燈檢不合格的歸入“不合格品庫”待處理。4、包裝每批產品的包裝，由生產車間下達《批包裝指令單》方可進行包裝。包裝時計數準確(包裝規格30瓶/箱)。按包裝指令打印批號，貼標，裝箱、投放產品說明書，合格證后封箱打包。當日移送至成品庫待驗區待驗。檢驗合格后辦理入庫。以上所述的實施例，只是本發明較優選的具體實施方式
的一種，本領域的技術人員在本發明技術方案范圍內進行的通常變化和替換都應包含在本發明的保護范圍內。
權利要求
1. 18種氨基酸藥物組合物，其特征在于由如下重量份數的藥效成分制成其組分為每IOOOml含L-脯氨酸(C5H9N02)L-絲氨酸(C3H7N03)L-丙氨酸 K3H7N02)L-異亮氨酸(C6H13N02)L-亮氨酸(C6H13N02)L-門冬氨酸(C4H7N04)L-酪氨酸(C9H11N03)L-谷氨酸(C5H9N04)L-苯丙氨酸(C9H11N02)L-精氨酸鹽酸鹽(C6H14N402 · HCl)L-賴氨酸鹽酸鹽(C6H14N202 · HCl)L-纈氨酸(C5H11N02)L-蘇氨酸(C4H9N03)L-組氨酸鹽酸鹽(C6H9N302 · HCl · H20)L-色氨酸(C11H12N202)L-甲硫氨酸 0:5H11N02S)L-胱氨酸(C6H12N2(MS2)L-甘氨酸(αΗ5Ν02)山梨醇(C6H14N06)亞硫酸氫鈉(NaHS03)EDTA-2NA注射用水1.OOg 1. 05g l.OOg 1.05g2.OOg 2. 3g3. 52g 3. 75g4.90g 5. Ig 2. 50g 2. 64g 0. 25g 0. 35g 0. 75g 0.. 8g5.33g"5. 88g 5. OOg 5. 5g 4. 30g^4. 50g3.60g"3. 90g 2. 50g 2. 70g2. 50 2. 80g 0. 90g 1. 2g 2. 25g~2. 54g 0. IOg 0. 3g 7. 60g 7. 90g 50.00g^55g 0. 5 g 0. 6g 0. 004 0. 006g 適量。
2.制備權利要求1所述的18種氨基酸藥物組合物，其特征在于其配制過程為在濃配罐中通入純度為99. 9%的氮氣，并注入75萬ml注射用水，同時加入處方量的山梨醇、攪拌5分鐘，至完全溶解混勻，然后加入17種單體氨基酸，再加入0. 005g的EDTA-2NA 攪拌10分鐘，至完全溶解，再加入最終配制量0. 05%的活性炭，攪拌20min，回流15min，將濃配液降溫；經鈦棒過濾器脫炭至澄清，將濃配液經鈦棒過濾至稀配罐，補加入適量的注射用水，加入配制量0. 05%的NaHS03，將藥液降溫，加入處方量的色氨酸，補注射用水至配制量的最終體積，攪拌lOmin，用氫氧化鈉或鹽酸調節PH值至3. 8-4. 3，取樣檢測總氨基氮、色氨酸含量和藥液PH值，調整至含量和PH值再內控范圍內。
3.制備權利要求2所述的18種氨基酸藥物組合物，其特征在于其配制過程中藥液溫度控制在42 V 47 °C。
4.根據權利要求1和2所述的18種氨基酸藥物組合物，其特征在于其配制過程中藥液中添加EDTA-2NA。
全文摘要
本發明涉及一種18種氨基酸藥物組合物通過在濃配罐中通入純度為99.9％的氮氣，并注入75萬ml注射用水，同時加入處方量的山梨醇、攪拌5分鐘，至完全溶解混勻，然后加入17種單體氨基酸，攪拌10分鐘，至完全溶解，再加入最終配制量0.05％的活性炭，攪拌20min，回流15min，將濃配液降溫；經鈦棒過濾器脫炭至澄清，將濃配液經鈦棒過濾至稀配罐，補加入適量的注射用水，加入配制量0.05％的NaHSO3，將藥液降溫，加入處方量的色氨酸，補注射用水至配制量的最終體積，攪拌10min，用氫氧化鈉或鹽酸調節PH值至3.8-4.3，取樣檢測總氨基氮、色氨酸含量和藥液PH值，調整至含量和PH值再內控范圍內，克服現有技術中制備的不良反應。
文檔編號A61P3/02GK102357094SQ20111023791
公開日2012年2月22日 申請日期2011年8月19日 優先權日2011年8月19日
發明者徐廣鑫, 楊威, 秦懷國, 鄧志平, 鄧志明, 鄧志清 申請人:福建天泉藥業股份有限公司