專利名稱：避孕植入劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種皮下或局部植入時在相當長時間內能釋放避孕劑的聚合物材料植入劑。更確切地說，本發明涉及一種如此小的植入劑，以致于它可用普通的皮下注射針進行皮下植入。
對于開發新的要求最少的醫學指導的長效避孕藥物有著廣泛的需求。對于世界上醫學基礎差和計劃生育組織工作不足的地方，這是特別需要的。
在至少2年，但最好是4到5年內，能以實際恒定量釋放避孕劑的這類植入劑是一種新的發展，它確實滿足了需求。然而，主要的問題是，為了保證4年內的釋放量，植入劑的聚合物材料必須經常含有大量的避孕劑，這即導致了只能用外科手術植入極大的植入劑，或必須被同時植入幾個較小的植入劑。
目前，對于多個(較小)植入劑的皮下植入的需要并未引起注意。
從理論上講，只要是生物相容的，任何聚合物材料都適于開發植入劑，具有孕酮作用的任何材料也一樣。在這方面可參見，例如美國專利No.3，279，996(Longetal.)，在此專利中所描述的植入劑含有一種被聚硅氧烷膜包封的活性物質，還可參見荷蘭專利167，850(Zaffaroni)，該專利描述的一種植入劑是將活性物質含在一個聚合物中，含活性物質的這種高聚物被一種完全控制釋放速度的聚合物膜所包封。然而，如果限定植入劑的大小，如果要求植入劑有一定剛度以便容易植入，而且，如果希望達到至少2年，最好是長達4到5年的避孕物質釋放期，那么所有可行的理論解決辦法看來都是失敗的。
本發明的植入劑可看作是一種已知的釋放體系，它本身是由調節釋放速度膜包封的活性物質的芯核所組成。然而，所用聚合物的選擇，避孕物質的選擇和植入劑的大小都要相互匹配，以便得到一種完全滿足上述規定要求的獨特的釋放體系。
本發明的植入劑是圓柱體或基本上是圓柱體，最大截面約2mm，最好是1.5和2.0mm，其長度可變。然而，為了實用，植入劑的長度不得超過5cm。長度最好是1到4cm。本發明植入劑的這些尺寸是如此小，以致于可用普通皮下注射針進行皮下植入。
本發明植入劑的特征是a)乙烯和醋酸乙烯酯共聚物(下稱EVA)的芯核材料的分子量要使其熔融指數高于10克/10分鐘，且醋酸乙烯酯的含量以重量計為20%或更高;這種芯核材料是作為活性避孕物質的3-酮-去氧孕烯、D-炔諾孕酮或gestodene的基體材料，避孕藥的量要足以長期持續恒量釋放，每天至少釋放15-30μg活性物質，和b)包封芯核材料的膜，厚度為50-25μm，也是由EVA材料構成，但具有熔融指數低于10克/10分鐘的分子量，且乙烯酯的重量含量低于20%，此植入劑是圓柱體或基本是圓柱體，最大外徑約為2mm，長度約小于5cm。
在本發明范圍內可采用的避孕活性物質是一類活性很強的孕激素，特別是3-酮-去氧孕烯、D-炔諾孕酮或gestodene。這些避孕物質已證明有孕酮作用，每天劑量約15-30μg。
這種芯核材料能含大約75%重量的活性物質，而對EVA芯核材料的效用無重大影響。然而，最好含有約50-60%的重量。
本發明使用的芯核材料是具有高于10克/10分鐘，并且最好是25到30克/10分鐘熔融指數的EVA聚合物。芯核材料中醋酸乙烯酯含量按重量計高于20%，最好是高于25%。
用作芯核材料的最宜的EVA聚合物是，例如，由ICI銷售的標號為28-150，28-399和28-400的Evalane
，由Atochem銷售的28，420，特別是28，25和33，25，以及由杜邦銷售的標號為310，250，230，220，和210的Elvax
。
膜聚合物也是一種EVA聚合物，但它的分子量比芯核材料的分子量高。這種膜材料的熔融指數低于10克/10分鐘，最好小于或等于8克/10分鐘;醋酸乙烯酯的含量按重量計低于20%。
用作膜的適宜的EVA聚合物是，例如，標號為501/502(熔融指數2，醋酸乙烯含量為7.5%)，554/555(4，12.5%)，540(10，18%)特別是571(8，15%)的Evatane
，標號為450，460，470，550，560，650，660，670，750，760和770的Elvax
和由Atochem銷售的1080VN5，特別是1040VN4的Evatane
。
(通過膜)釋放避孕物質的性能，很大程度是由EVA膜中醋酸乙烯酯的含量決定的。
本發明植入劑是借助于所謂同軸擠壓的方法獲得的。在這種方法中，借助于同軸擠壓頭，使這兩種EVA聚合物以予先調整的層厚度被同軸擠出。
這種同軸擠壓方法意味著，酯類聚合物均以熔融態通過同軸擠壓頭。在此同時，熔融的芯核材料中含有活性物質。
由于這種同軸擠壓方法在兩種聚合物界面上產生了一個接觸層。該接觸層可能全部或部分地決定了同軸擠出物的優良的藥物釋放性質，但不管怎樣，由于活性物質在芯核聚合物中消失，它防止了兩種聚合物層在一段時期后彼此松開。兩種聚合物層松開會從根本上干擾釋放方式。
同軸擠壓方法本身是已知工藝，因此將不進一步描述它。
具有最大外徑約2mm，最好是約1.5-2.0mm粗的同軸細絲是用同軸擠壓方法得到的。然后用常規技術把細絲切斷，最長約5cm。
如果需要的話，植入劑的園型末端可用惰性聚合物如聚乙烯、聚丙烯或制膜用的EVA聚合物，或還可用如(醫用級)聚硅氧烷粘合劑再保護起來，不過，這顯然是不必要的。例如，此保護層可以通過將其表面浸入特定聚合物的熔融體或溶液中而獲得。如果必要，該末端也可微燒或捏壓密封。
除上述組合外，本發明的植入劑的另一實例是上述植入劑整個外表面用聚硅氧烷薄層包住。所選擇的聚硅氧烷應使釋放方式不受到任何明顯的影響。這并不是打算用此形成第二個釋放速度調節層。因之該層是極其纖薄的，甚至約為20-50μm的數量級，不過稍微厚些也是允許的。
此保護層可通過將植入劑浸沒在聚硅氧烷的細管中而獲得。
本發明的植入劑在上述每種情況下均應含有足夠量的活性物質。當在人體中使用時，植入劑可含有實際上恒定釋放的期限最少一年的活性物質。這大致意味著，芯核材料必須含有5-15mg的3-酮-去氧孕烯、D-炔諾孕酮或gestodene。植入劑每增加一年的釋放期，必須追加活性物質的數量約5-15mg。因之，對于5年的釋放期而言，需要25-75mg的活性物質。
本發明的植入劑最好用作皮下植入劑，但也可用于局部植入，例如用于子宮或子宮頸部。
實例1在一可加熱的混磨機中，于80℃將1∶1(重量比)的活性物質3-酮-去氧孕烯和EVA芯核材料(熔融指數400g/10min，醋酸乙烯酯含量按重量計為28%)-Evatane
28-400相混合。將含有3-酮-去氧孕烯的聚合物片按尺寸壓延，然后用擠壓機及所謂切斷機加工成粒料。
將予定作為芯核的含3-酮-去氧孕烯的粒料和予定作為膜的EVA粒料Evatane
-571(熔融指數8g/10min，醋酸乙烯酯含量依重量計15%)分別放入同軸擠壓機的兩個加料斗中，于約100℃下擠出同軸細絲。當正確選擇和調整噴絲頭的形狀、芯核及外皮材料加入噴絲頭的進料速度，以及絲的卷繞速度時，即可以得到外徑為1.9mm及表皮厚度為150μm的同軸細絲。在水浴中冷卻被擠出的同軸細絲，然后以0.25N的拉伸速度卷繞在滾筒上，細絲的擠出速度為2.3米/秒。典型的制備條件為溫度(℃)壓力(巴)擠壓機(模筒)10060-173擠壓機(模芯)805-46噴絲頭100
然后將擠出的細絲切成所需的長度。若需要的話再將切斷的細絲包于聚硅氧烷中，其方法是使聚硅氧烷管材(尺寸內/外徑為1.57/2.41mm)先在環己烷中溶脹，然后將所需長度的同軸細絲填入，最后于真空中干燥。將所得到的植入劑的兩端用聚硅氧烷粘合劑(醫用級)封閉。有聚硅氧烷外層的植入劑的外徑為2.5mm，無聚硅氧烷外層的植入劑的外徑為1.9mm。
于37℃下，在250ml去離子水中檢驗這種植入劑離體對3-酮-去氧孕烯的釋放。將其放入300ml的錐形瓶中并以150次/分振搖，振幅2.5cm。
結果
表1從有及沒有聚硅氧烷外層的3cm的植入劑中離體釋放出的3-酮-去氧孕烯。
釋放量(微克/日.厘米)天數無聚硅氧烷外層有聚硅氧烷外層110.06.7210.79.7311.310.0410.39.7710.39.3910.09.71010.09.71410.39.7實際上聚硅氧烷外層對釋放廢水并無影響。
表2用這種方法制備的有聚硅氧烷外層的植入劑(3cm)離體釋放出的3-酮-去氧孕烯。該植入劑用熱處理的方法消毒(20分鐘，120℃)天數釋放量(微克/日.厘米)2 57.0＊514.71010.32011.33010.34010.05010.0909.01009.32008.73008.33768.34007.74717.75008.05507.76008.06507.07006.37506.08006.3
＊因熱處理消毒，3-酮-去氧孕烯的釋放量增大。
表3離體釋放皮下植入用此方法制備的植入劑(見表2的植入劑)后，3-酮-去氧孕烯在血漿中的平均濃度(3只狗)天數血漿中的濃度(pmol/ml.)12.11＊20.8130.6270.66140.46210.53280.49350.56420.56510.56560.54630.59700.60770.59840.59910.63＊因熱處理消毒，3-酮-去氧孕烯的釋放量增大。
實例2在一個10mm的擠壓機中于100℃將活性物質3-酮-去氧孕烯和Evatane
28-400以重量比1∶1摻混。
用切粒機將所得擠出物切成粒料，然后真空下于135℃加熱一小時。
按照和實例1中所述的相同的方法，使用上述含3-酮-去氧孕烯粒料作芯核材料及不含3-酮-去氧孕烯的Evatane
571粒料作膜材料，擠出同軸細絲。同軸絲的膜厚度為135μm，植入劑的外徑為1.65mm。聚硅氧烷管材的尺寸為1.47(內徑)×1.95mm(外徑)。4cm長的植入劑的兩端用醫用級聚硅氧烷粘合劑密封。有聚硅氧烷外層的植入劑的外徑為2.05mm。
該同軸絲的典型的制備條件為溫度(℃)壓力(巴)擠壓機(模筒)80-10050-160擠壓機(模芯)70-8560-70噴絲頭100
表4這種4cm長的植入劑離體釋放出的3-酮-去氧孕烯，該植入劑用X射線消毒(25KGY)天數釋放量(微克/日.厘米)110.0＊27.837.847.5108.0207.8307.3407.3507.31006.01506.52006.02505.53005.83505.34005.04504.65004.35504.0＊用r-射線消毒代替熱消毒時，3-酮-去氧孕烯的增值小。
實例3類似于實例2制出同軸細絲，但此時膜厚度是90μm，植入劑的外徑也是約為1.65mm。為包上聚硅氧烷外層仍是使用聚硅氧烷管材(1.47×1.95mm)。并且兩端仍用醫用級聚硅氧烷粘合劑密封。有聚硅氧烷外層的植入劑的外徑為2.05mm。
同軸細絲的典型制備條件為溫度(℃)壓力(巴)擠壓機(模筒)75-100160-150擠壓機(模芯)60-100150-110噴絲頭125植入劑的長度是3cm。
表5在玻璃器皿中從這種未消毒的植入劑中釋放出的3-酮-去氧孕烯天數釋放量(微克/日.厘米)113.769.799.71010.72010.7309.3409.0508.7609.7709.3809.0909.31008.31109.0實例4
實例4按照實例2所述的方法制備同軸細絲。
細絲組成為Evatane 28.25作芯核材料及Evatane 1040VN4作膜材料。
其它數據為膜厚度75μm;
芯核材料含按重量計60%的3-酮-去氧孕烯;
植入劑外徑1.7mm;
植入劑長度3.0cm;
包括聚硅氧烷外層的外徑2.05mm。
植入劑兩端用聚硅氧烷粘合劑密封。
表6未消毒的植入劑的體外釋放量天數釋放量(微克/日.厘米)124.7522.01013.72012.83012.34011.05011.36011.37011.08011.09010.710010.311010.31208.313010.01408.71508.31609.3
實例5使用和例4所述的同樣的方法和材料。
詳細規格芯核材料Evatane
28.25;
膜材料Evatane
1040 VN4膜厚度60μm芯核含60%(按重量計)3-酮-去氧孕烯;
外徑2.0mm;
長度4.0cm;
無聚硅氧烷外層;
植入劑兩端不封閉。
表7體外的釋放量天數釋放量(微克/日.厘米)143.9527.81024.92021.33021.14018.95019.16017.47015.48016.19018.510016.811016.512016.權利要求
1.具有避孕作用的用于皮下或局部植入的植入劑，其特征為a)乙烯/醋酸乙烯酯共聚物(以下稱EVA)的芯核材料的分子量為熔融指數高于10克/10分鐘及按重量計醋酸乙烯酯含量為20%或更多；該芯核材料的作用是作為活性避孕物3-酮-去氧孕烯、D-炔諾孕酮或gestodene的基體，其數量為足以維持長時期的每天至少恒定地釋放約15-30μg的活性物質，和b)包封芯核材料的厚度為50-250μm的膜，該膜材料也是EVA，但其分子量為熔融指數低于10克/10分鐘，按重量計醋酸乙烯酯含量少于20%；這種植入劑最大外徑為約2mm及長度小于5cm的的圓柱體或基本上是圓柱體。
2.權利要求1的植入劑，其特征為它是采用兩種EVA聚合物用同軸擠壓的方法得到。
3.權利要求1及2的植入劑，其特征為用作芯核材料的EVA聚合物的熔融指數為25-30克/10分鐘，及以重量計醋酸乙烯酯含量高于25%。
4.權利要求1及2的植入劑，其特征為用作膜材料的EVA聚合物的熔融指數小于或等于8克/10分鐘，醋酸乙烯酯含量按重量計小于20%。
5.權利要求1及2的植入劑，其特征為3-酮-去氧孕烯作為避孕藥。
全文摘要
本發明為一種由a)含避孕藥的EVA聚合物的芯核材料和b)包封芯核材料的EVA聚合物的膜組成的用于皮下或局部植入的避孕植入劑。
文檔編號A61K9/00GK1031323SQ8810489
公開日1989年3月1日 申請日期1988年8月6日 優先權日1987年8月8日
發明者享德里克·德·尼思 申請人:阿克佐公司