專利名稱：：固體活性化合物制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及固體制劑，通過同時熔融擠出如下組分制得A)一種或多種活性化合物，B)一種如下組分的混合物B1)10至90wt％的至少一種熱塑性可加工水溶性聚合物，和B2)10至90wt％的低取代的水不溶性羥丙基纖維素，和C)0至50wt％的一種或多種藥物助劑(按制劑總重量計)。本發明進一步涉及生產這些制劑的方法，和其作為藥物的用途。通過熔融擠出生產的含活性化合物的制劑通常是已知的。擠出含活性化合物的水溶性聚合物(優選乙烯基吡咯烷酮共聚物)熔體描述于EP-A240904和EP-A240906中。JP-A58-192817和JP-A58-79915公開了熔融擠出基于熱塑性聚合物如羥丙基纖維素作為粘合劑的含活性化合物的制劑。通過纖維素與環氧丙烷部分醚化制備的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)不溶于水，但與水接觸時溶漲。考慮到這種溶漲性，L-HPC被用作崩解劑以加速片劑的崩解。L-HPC還可用作片劑的粘合劑以提高片劑的硬度。Kawashima等人(藥物化學公報，41(1993)，1827-31)描述了在將L-HPC粒子用于壓片時一方面非常取決于L-HPC的顆粒尺寸，另一方面活性化合物的釋放特性非常受壓實過程中壓力的影響。然而，與具有高取代度的羥丙基纖維素相比，L-HPC不顯示可熱塑加工性。本發明的一個目的是發現可通過聚合物-活性化合物熔融擠出生產活性化合物制劑并可具體調節活性化合物的釋放。我們已發現，本發明目的可通過開始定義的制劑、其生產方法和其作為藥物的用途實現。適合作為組分A)的活性化合物是在熔融擠出過程中的加工條件下不分解的那些化合物。合適的活性化合物是，例如醋丁酰心安、乙酰半光氨酸、乙酰水楊酸、開糖環烏苷、三唑安定、白蛋白、1α-羥維生素D3、尿囊素、別嘌呤醇、溴環己胺醇、丁胺卡那霉素、氨氯吡脒、氨基乙酸、乙胺碘呋酮、阿米替林、amlodipine、羥氨基芐青霉素、氨芐青霉素、抗壞血酸、天冬酰苯丙氨酸甲酯、芐苯哌咪唑、氨酰心安、氯地米松、羥芐絲肼、氫氧化芐烷銨、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、降脂苯酰、生物素、雙環哌丙醇、bisoprolol、溴吡二氮卓、溴己胺、溴麥角環肽、丁地去炎松、丁苯乙肟、甲氧吡丁苯、丁螺旋酮、咖啡因、樟腦、巰甲丙脯酸、氨甲酰氮卓、甲基多巴肼、carboplatin、頭孢氯、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、cefixime、頭孢氨噻、ceftazidine、頭孢三嗪噻肟、頭孢氨呋肟axetil、氯霉素、洗必太、氯苯吡胺、氯噻酮、膽堿、ciclosporin、cilastatin、甲氰咪胍、ciprofloxacin、cisapride、順氯氨鉑、clarithromycin、棒酸、氯丙咪嗪、氯硝安定、氯壓定、克霉唑、氯氮平、可待因、消膽胺、色甘酸、維生素B12、去乙酰環丙氯地孕酮、甲烯甲炔諾、地塞米松、泛醇、右甲嗎喃、右旋丙氧芬(dextroproxiphene)、安定、雙氯高滅酸、地高辛、二氫可待因、二氫麥角胺、硫氮卓酮、苯海拉明、潘生丁、安乃近、雙異丙吡胺、哌雙咪酮、多巴胺、enalapril、麻黃堿、腎上腺素、維生素D2、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌烯醇、鬼臼乙叉甙、桉葉球劑、famotidine、felodipine、降脂異丙酯、酚丙喘寧、芬太尼、鹽酸吖啶黃單苷酸、fluconazole、氟苯桂嗪、氟尿嘧啶、氟苯氧丙胺、氟聯苯丙酸、亞葉酸、速尿、二甲苯氧庚酸、慶大霉素、Ginkgobiloba、優降糖吡磺環己脈、光果甘草、愈創木酚甘油醚、氟哌啶醇、肝素、玻璃[糖醛]酸、雙氫氯噻嗪、二氫可待因酮、氫化可的松、二氫嗎啡酮、氫化異丙托品、異丁苯丙酸、imipenem、消炎痛、碘酞六醇、碘異酞醇、異山梨醇二硝酸酯、異山梨醇一硝酸酯、13-順維生素A酸、甲哌噻庚酮、酮哌惡咪唑、苯酮苯丙酸、ketorolac、柳胺心定、乳果糖、卵磷脂、左旋肉堿(levocarnitine)、左旋多巴、左旋谷酰胺、左旋18-甲基炔諾酮、左旋甲狀腺素、利多卡因、脂肪酶、lisinopril、氯苯哌酰胺、氯羥去甲安定、lovastatin、6α-甲-17-羥孕酮、薄荷醇、甲氨喋呤、甲基多巴、甲強龍、滅吐靈、甲氧乙心安、雙氯苯并唑、咪唑二氮、二甲胺四環素、長壓定、misoprostol、嗎啡、多種維生素和礦物質(mineral)、制霉菌素、N-甲基麻黃堿、萘呋胺酯(naftidrofuril)、甲氮萘丙酸、新霉素、硝吡胺甲酯、麥角溴煙酯、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯吡啶、硝苯吡酯、硝吡乙甲酯、nizatidine、炔諾酮、norfloxacin、右旋甲基炔諾酮、去甲替林、ofloxacin、omeprazole、ondansetron、胰酶、泛醇、泛酸、撲熱息痛、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可堿、苯福林、苯丙醇胺、phenytoin、吡氧噻嗪、多粘菌素B、聚烯吡酮碘、prarastatin、哌唑嗪、強的松龍、苯丙酰苯心安、萘心胺、假麻黃素、吡哆醇、奎尼丁、ramipril、糖硝烯二胺、利血平、維生素A、核黃素、利福平、蘆丁、糖精、舒喘寧、salcatonin、水楊酸、丙炔苯丙胺、simvastatin、somatropin、甲磺胺心定、安寧舒通、硫糖鋁、sulbactam、磺胺甲基異噁唑、止嘔靈、三苯氧胺、呋氟尿嘧啶、teprenone、terazosin、叔丁喘寧、丁苯哌丁醇、茶堿、硫胺、氯卡噻啶、噻嗎心定、凝血酸、全反維生素A酸、丙炎松、氨苯喋啶、甲氧卡氨嘧啶、維生素P4、尿嘧啶、丙戊酸、萬古霉素、戊脈安、維生素E、zidovudine。此外，合適的活性化合物還可以為維生素，如維生素C、β-胡蘿卜素和其它類胡蘿卜素或作物保護劑。活性化合物A優選以固體溶液形式存在，即以分子分散形式分布于基體中，或以固體分散體形式存在。活性化合物組分A)在總的制劑中的量可根據活性和釋放速率在寬范圍內變化。因此活性化合物的含量可為0.1至90wt％，優選0.5至60wt％(按制劑總量計)。唯一的條件是制劑仍可熱塑加工。作為聚合物組分B)，本發明的制劑可含有如下組分的混合物B1)10至90wt％，優選20至80wt％水可溶熱塑性聚合物，和B2)10至90wt％，優選20至80wt％水不溶低取代羥丙基纖維素，用量數據按B1)和B2)的總重量計。可提及的水溶性聚合物B1)是-烷基纖維素，如甲基纖維素，-羥烷基纖維素，如羥甲基-、羥乙基-、羥丙基-和羥丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素，如羥乙基甲基-和羥丙基甲基纖維素，-聚乙烯基吡咯烷酮，-N-乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物(含至多50wt％乙酸乙烯酯)，-羧烷基纖維素，如羧甲基纖維素，-多糖類，如藻酸和其堿金屬和銨鹽，及這些水溶性聚合物的混合物。在所有組分的總混合物中的組分B1)應在50至180℃，優選60至150℃范圍內軟化或熔化，這樣物料是可擠出的。因此聚合物的玻璃轉化溫度應低于180℃。水溶性是指至少0.5g，優選至少2g聚合物溶于100g20℃的水中，若合適甚至為膠體形式。所用的聚合物組分A)優選為摩爾取代度3.0至4.4的羥丙基纖維素。根據本發明，組分B2)為摩爾取代度0.5至2，優選1.5至1.8的低取代羥丙基纖維素，如在美國藥典/NFXVII和日本藥典JPXL.中描述的羥丙基纖維素(L-HPC)。這種L-HPC是水不溶的，但在水中溶漲，并且不具有熱塑性。在上述范圍內，所用組分B2)的量優選取決于活性化合物所需的釋放速率。在快速釋放的情況下，推薦使用較少的量，例如5至30wt％，而在需要活性化合物緩慢釋放的情況下，推薦使用30至90wt％的B2)。根據本發明，所用L-HPC的顆粒尺寸并不重要。對于組分C)，本發明的制劑可含有慣用藥物助劑，如填料、潤滑劑、脫模劑、流動調節劑、成形劑、著色劑和穩定劑，其用至多約50wt％。這些用量和下面給出的用量都按制劑的總重量計(＝100％)。可提及的填料是，例如鎂、鋁、硅和鈦的氧化物以及乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、季戊四醇和其衍生物，填料的用量為約0.02至約50，優選0.2至約20wt％。可提及的流動調節劑為，例如長鏈脂肪酸如C12-、C14-、C16-和C18-脂肪酸的單、二和三甘油酯，石蠟如巴西棕櫚蠟以及卵磷脂，其用量為約0.1至約30，優選0.1至約5wt％。可提及的成形劑是，例如，除低分子量聚烯化氧如聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞乙基丙二醇外，還有多元醇如丙二醇、甘油、季戊四醇和山梨糖醇以及二乙基硫代丁二酸鈉、甘油的單-、二-和三乙酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯。在這種情況下成形劑的用量為約0.5至約15，優選0.5至約5wt％。可提及的潤滑劑為，例如鋁或鈣的硬脂酸鹽以及滑石和硅油，其用量為約0.1至5，優選0.1至3wt％。可提及的穩定劑為，例如光穩定劑、抗氧劑、游離基清除劑和抗微生物進攻的穩定劑，其用量優選為約0.01至0.05wt％。為了生產本發明的制劑，可將活性化合物直接以物理混合物形式與聚合物B熔融或與已存在的聚合物熔體混合。此外，組分A)與熔體的混合可按本身已知的方式在擠出機，優選單或雙螺桿擠出機中在溫度50至200℃下進行。為得到本發明的制劑，可(例如)通過按照EP-A240906中描述的方法壓延擠出物，并根據DE-A3830355中公開的方法用旋轉刀將擠出物切成仍可形變的具有固化表面的等體積片狀物，隨后在慣用的制片機中壓成片劑的方式，進行含活性化合物的聚合物熔體的成型。可將助劑混入活性化合物和聚合物B的熔體或溶液中。還可將助劑與活性化合物一起加入聚合物熔體中。此外，也可將助劑、活性化合物和聚合物B的混合物直接熔化。通常，一般都是將助劑、活性化合物和聚合物B的物理混合物一起熔化。本發明的制劑可用作藥物，并可以片劑、藥丸、藥粒或膠囊形式使用。優選用本發明的制劑生產緩釋活性化合物的藥物形式。若需要，還可在固體藥物形式上提供慣用的包衣以改進其外觀和/或味道(包衣片劑)或起到輔助緩釋活性化合物的作用。對于具有緩釋活性化合物性能的口服片劑，為使其浮在胃里并使殘余物停留時間更長，若按照一種已知工藝生產閉殼多孔形式的片劑，則是有利的。本發明可以簡單形式具體調節本發明的固態藥物形式，特別是生產的具有緩釋藥物活性化合物性能的固態藥物形式的活性化合物釋放過程。令人吃驚的是，這種調節與L-HPC的顆粒尺寸和成型過程中的方法參數無關。實施例1至3將表中所給量的活性化合物及聚合物B1)和B2)混合，加入雙螺桿擠出機(ZSK30，Werner&amp;Pfleiderer公司)并經5個溫度段中擠出。每一情況下各溫度段的溫度(1-5組)在表I中給出。將經擠出機噴嘴邊緣擠出的熔融擠出物用切刀輥造粒機通過空氣冷卻降熱造粒。借助攪拌漿方法(按照USPXXI，美國藥典的槳葉方法)測量活性化合物的釋放。用這種在玻璃試管內的方法測定含活性化合物的成型制品(如片劑、藥丸等)的溶解速率。為此，將900mlpH為6.8的磷酸鹽緩沖劑與1升圓底容器中的0.1wt％月桂基硫酸鈉控溫至37℃并加入300g顆粒尺寸1.25至1.60mm的藥丸。在每一情況下經1、2、3、4、5、6、7和8小時后在槳葉旋轉速度100轉/分鐘下用UV光譜測定從藥丸中釋放出的活性化合物。此試驗的結果示于表II中。表I1)摩爾取代度3.0至4.4的羥丙基纖維素(KlucelEF，Hercules，USA)2)摩爾取代度1.5至1.8的羥丙基纖維素(LH31，Shin-EtsuChemicalComp.Ltd.，Japan)表II</tables>權利要求1.一種固體制劑，通過同時熔融擠出如下組分制得A)一種或多種活性化合物，B)一種如下組分的混合物B1)10至90wt％的至少一種熱塑性可加工水溶性聚合物，和B2)10至90wt％的低取代的水不溶性羥丙基纖維素，和C)0至50wt％的一種或多種藥物助劑(按制劑總重量計)。2.如權利要求1的制劑，含有摩爾取代度為1.5至1.8的羥丙基纖維素作為組分B2)。3.如權利要求1或2的制劑，含有水溶性羥丙基纖維素作為組分B1)。4.一種生產如權利要求1至3的制劑的方法，包括將活性化合物A)與聚合物組分B)和若合適助劑C)一起加工為熔體，擠出該熔體和成型加工。5.如權利要求1至3的制劑作為藥物的用途。6.一種由權利要求1至3的制劑制備的固體藥物形式。全文摘要一種固體制劑,通過同時熔融擠出如下組分制得:A)至少一種活性化合物,B)一種如下組分的混合物:B1)10至90wt%的一種熱塑性水溶性聚合物,和B2)10至90wt%的低取代羥丙基纖維素,和C)0至50wt%的慣用藥物助劑(按制劑總重量計)。文檔編號A61K9/20GK1174503SQ96191928公開日1998年2月25日申請日期1996年2月1日優先權日1995年2月14日發明者S·格拉伯斯基,J·布里坦巴克,J·羅森伯格,A·桑納申請人:巴斯福股份公司