專利名稱：：一種地塞米松磷酸鈉原料藥生產工藝的制作方法
技術領域：
：-本發明涉及一種皮質激素原料藥生產工藝，特別是地塞米松磷酸鈉的生產工藝。
背景技術：
：地塞米松磷酸鈉(DEXAMETHASONESODIUMPHOSPHATE,簡稱"地鈉")是一種腎上腺皮質激素類藥。具有抗炎、抗過敏、抗風濕、免疫抑制作用，廣泛的用于治療過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病、活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、潰瘍性結腸炎、急性白血病等，也用于某些嚴重感染及中毒、惡性淋巴瘤的綜合治療。常見的劑型為地鈉注射液。由于地鈉生產工藝有所不同，國內和國外的地鈉注射液的配方中應用的輔料也有所不同，例如國外10mg/ml規格的地鈉注射液中所用輔料為每ml注射液含有13.5mg二水檸檬酸鈉，10mg苯甲醇，以及可將pH調節到7.08.5的擰檬酸或氫氧化鈉(http:〃www.appdrugsxom/PIs/Dexamethasone一45955A.pdf)。然而，含有苯甲醇的注射液在肌肉注射尤其是給兒童使用時容易產生嚴重的不良反應如臀肌攣縮癥，國家食品藥品監督管理局發布的"關于加強苯甲醇注射液管理的通知"(國食藥監注[2005]263號)也要求凡是含有苯甲醇的注射液，應禁用于兒童肌肉注射。徐雪梅等(地塞米松磷酸鈉注射液的工藝改進，醫藥導報2005年7月第24巻第7期；621)指出采用國產原料的地鈉注射液，由于地鈉原料生產工藝的不同，在采用與國外注射劑相同的處方與工藝生產時，容易造成注射液析出白點、白塊，使得制劑的成品率很低，為克服上述問題，采用了地塞米松磷酸鈉5g，亞硫酸氫鈉2g，依地酸二鈉0.3g，磷酸二氫鈉0.39g，磷酸氫二鈉llg，丙二醇300mL，注射用水加至1000mL的配方可以使制劑的成品率達到96.2%。黃湘等(地塞米松磷酸鈉注射液的工藝探討，實用中西醫結合臨床2006年10月第6巻第5期；83)也指出由于國產產品的提煉、結晶工藝與國外有差異，采用國產原料制備的地塞米松磷酸鈉注射液滅菌后后會產生白點、白塊，成品率很低，為此改進工藝采用地塞米松磷酸鈉5g，丙二醇400mL，10%氫氧化鈉適量，注射用水加至1000mL的新處方可以防止藥液白點、白塊的產生，使得地塞米松磷酸鈉注射液的成品率有了很大的提高。而所述的丙二醇即藥用丙二醇，為l,2-丙二醇，又稱甲基乙二醇，分子式為C3Hs02，在地鈉注射液中起到助溶和穩定制劑的作用。雖然美國食品藥品管理局(FDA)及美國化妝品成分審核委員會，大致上都認定丙二醇安全性較高，并且中國藥典2005年版第896頁收載有丙二醇，但在丙二醇的物質安全資料表(MaterialSaftyDateSheets)上，則談到了丙二醇對皮膚具有原發性刺激作用，有可能會引起主觀上的灼熱感、刺痛感及癢感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶劑的特性，長期使用高濃度的丙二醇，對表皮皮脂結構會有影響；此外，由于丙二醇對皮膚和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在濃度較高，密封使用的情況下，更容易引起皮膚發紅、起紅疹、脫皮刺癢及粗糙的情形；約有15%的人會在接觸到丙二醇時產生局部皮膚過敏性濕疹反應即過敏性皮炎，而對于過敏性體制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或藥品會引起全身性皮膚過敏反應。事實上在國外,早在上世紀三十年代開始就著手對丙二醇安全性進行了深入的研究,積累了大量資料,目前已發表的相關安全性及臨床研究文獻有160多篇。上世紀70年代,GMartin在兒科雜志撰文指出,液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問題。1978年K.Arulananthan報道了丙二醇的中樞毒性。此后19851988年間,Demey及其合作者報道靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起高滲不良反應、溶血、乳酸性酸中毒以及中樞神經功能障礙。Fligner報告了局部應用含有丙二醇磺胺嘧啶銀鹽于燒傷病員，由于丙二醇的透皮吸收,血中丙二醇峰濃度高達1059lig/ml，除由高滲造成的不良反應外，患者尚可出現呼吸、心跳停止。此后Keiner報告,5名患者接受含有丙二醇靜脈藥物治療時，35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6~711ug/ml和11599"g/ml,由于丙二醇的代謝，病員出現了乳酸性酸中毒。由此可見,作為輔料與溶劑，丙二醇具有潛在的危險性，可產生高滲透壓、乳酸性酸中毒、中樞神經系統抑制、溶血、局部靜脈炎以及呼吸、心臟毒性反應,其安全性令人堪憂。由此可以看出，雖然每支地塞米松磷酸鈉注射液的所用的丙二醇用量不大，但仍存在著一定的風險，尤其是在長期或大量使用時，對人體潛在的危害較大。
發明內容為克服現有技術中的國產地塞米松磷酸鈉原料的缺陷，我們提供了一種新的地塞米松磷酸鈉生產工藝。在研究中，我們驚奇的發現，采用該工藝制得地塞米松磷酸鈉原料藥制備的注射液可以顯著降低甚至避免了丙二醇的使用。本發明提供的生產工藝特征在于(1)將一定量地塞米松磷酸鈉溶于一定量注射用水中，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)進行噴霧干燥，噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.50.75nrVmin熱空氣入口溫度11013(TC熱空氣出口溫度8595°C熱空氣壓力100150kpa(表壓)藥液流速510ml/min所述的生產工藝，優選溶于1015倍(重量比)注射用水中，優選噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.70.75m3/min熱空氣入口溫度120130°C熱空氣出口溫度8595'C熱空氣壓力120150kpa(表壓)藥液流速510ml/min所述的生產工藝，優選將藥液(l)進行滅菌處理，并在整個工藝過程中采用無菌操作法，以制得無菌地塞米松磷酸鈉原料藥粉末。所述的滅菌處理方法和無菌操作法可以按照《藥劑學》(崔福德，2003年11月第五版)中公開的方法，如滅菌處理方法可以采用濕熱滅菌法、干熱滅菌法或過濾滅菌法、優選采用作為機械滅菌法的過濾滅菌法，如采用0.22nm的G6垂熔玻璃濾器，進行過濾滅菌。本發明還公開了按照所述的工藝制備的地塞米松磷酸鈉原料藥在制備治療人或哺乳動物疾病的藥物中的應用，特別優選用于制備注射劑、滴眼劑。我們驚奇的發現，本發明所述的工藝制得的地塞米松磷酸鈉原料藥在使用時，尤其是在制備制劑，尤其是地塞米松磷酸鈉注射液時，產生了意想不到的效果，不僅簡化了注射液的生產工藝步驟，并且克服了采用原有原料制備的注射液需要高達30%甚至更多的丙二醇作為助溶劑的缺點。使用本發明所述工藝制得的地塞米松磷酸鈉原料藥在制備注射液時，丙二醇的用量可以降至015%，特別優選丙二醇用量降至02%，注射液仍可以保持穩定并符合中國藥典2005版第二部的規定。從而克服了原有地塞米松磷酸鈉原料藥在制備注射液時，需要加入大量作為助溶劑和穩定劑的丙二醇，造成注射液使用時的高刺激性和潛在的容易引起過敏反應的風險和缺陷。我們認為，通過噴霧干燥法，改變了地塞米松磷酸鈉的晶型和含水量等物理性質，從而使其在溶液中的穩定性提高，是造成采用本發明所述工藝制備的地塞米松磷酸鈉制備的注射液與現有技術相比明顯減少丙二醇的原因。具體實施例方式具體實施方式中的實施例僅為更進一步說明發明的技術方案，不能解釋為對本發明實施方式的限制。在地塞米松原料藥的生產中，優選采用無菌操作法進行生產。具體實施方式中所述磷酸鹽緩沖液為pH=8.0的0.2mol/L的磷酸鈉緩沖液，即將0.2mol/L的磷酸二氫鈉溶液與0.2mol/L的磷酸氫二鈉溶液按53:947的體積比混和即得。上述溶液均用注射用水配制。以下實施例中所用地塞米松磷酸鈉均為天津天藥藥業股份有限公司生產，符合中國藥典2005版標準。在使用實施例制得的地塞米松磷酸鈉原料藥注射液配制封裝過程中優選采用充氮形式避免氧化的情況發生。本發明所述實施例中噴霧干燥所用的設備為日本EYELA生產的SD1000型噴霧干燥器。實施例1地塞米松磷酸鈉10g注射用水100g(1)將處方量的地塞米松磷酸鈉溶于處方量的注射用水中，攪拌至全溶得到藥液(l)。(2)將藥液(1)進行噴霧干燥，得到地塞米松磷酸鈉原料藥。噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.55m3/min熱空氣入口溫度ll(TC出口溫度85°C熱空氣壓力(表壓)120kpa藥液流速5ml/min(3)經檢驗步驟(2)所得的地塞米松磷酸鈉原料藥將步驟(2)得到地塞米松磷酸鈉原料藥分包裝。實施例2地塞米松磷酸鈉10g注射用水150g(1)將處方量的地塞米松磷酸鈉溶于處方量的注射用水中，攪拌至全溶得到藥液(l)。(2)將藥液(1)進行噴霧干燥，得到地塞米松磷酸鈉原料藥。噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.65m3/min熱空氣入口溫度115°C出口溫度90°C藥液流速5ml/min熱空氣壓力(表壓)130kpa(3)將步驟(2)得到地塞米松磷酸鈉原料藥分包裝。實施例3地塞米松磷酸鈉10g注射用水150g(1)將處方量的地塞米松磷酸鈉溶于處方量的注射用水中，攪拌至全溶得到藥液(l)。(2)將藥液(1)用G6玻璃垂熔漏斗進行過濾滅菌，除熱原處理。(3)將藥液(1)進行噴霧干燥，得到地塞米松磷酸鈉原料藥粉末。噴霧干燥條件如下:熱空氣流量0.75m3/min熱空氣入口溫度120°C出口溫度90°C藥液流速lOmin/L熱空氣壓力(表壓)MOkpa(4)將步驟(3)得到的地塞米松原料藥粉末進行無菌分包裝。實施例4地塞米松磷酸鈉10g注射用水150g(1)將處方量的地塞米松磷酸鈉溶于處方量的注射用水中，攪拌至全溶得到藥液(1)。(2)將藥液(1)用G6玻璃垂熔漏斗進行過濾滅菌，熱原處理。(3)將藥液(1)進行噴霧干燥，得到地塞米松磷酸鈉原料藥粉末。噴霧干燥條件如下:熱空氣流量0.75m3/min熱空氣入口溫度130°C出口溫度95°C藥液流速lOml/L熱空氣壓力(表壓)MOkpa(4)將步驟(3)得到的地塞米松原料藥粉末進行無菌分包裝。實施例5制備注射液本實施例下制備的各種注射液制成安瓿瓶包裝形式，但不能理解為對注射液包裝形式的限制。實施例5-1實施例1制得地塞米松磷酸鈉原料藥5gpH=8.0的磷酸鹽緩沖液100ml將處方量地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水中，加入處方量的磷酸鹽緩沖液，攪拌均勻，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉5mg。實施例5-2實施例2制得地塞米松磷酸鈉原料藥2gpH二8.0的磷酸鹽緩沖液50ml藥用丙二醇2ml將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇攪拌均勻，加注射用水至1000ml,過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉2mg。實施例5-3實施例3制得地塞米松磷酸鈉原料藥5gpH=8.0的磷酸鹽緩沖液20ml藥用丙二醇5ml將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇攪拌均勻，加注射用水至1000ml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉5mg。實施例5-4實施例4制得地塞米松磷酸鈉原料藥2gpH=8.0的磷酸鹽緩沖液15ml藥用丙二醇10ml將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇攪拌均勻，加注射用水至lOOOml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉2mg。實施例5-5實施例4制得地塞米松磷酸鈉原料藥5gpH=8.0的磷酸鹽緩沖液10ml藥用丙二醇15ml將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、藥用丙二醇攪拌均勻，加注射用水至lOOOml，過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉5mg。實施例6，滴眼液(以1000ml計)實施例4制得地塞米松磷酸鈉原料藥0.25gpH二8.0的磷酸鹽緩沖液10ml氯化鈉調節至等滲尼泊金乙酯O.lg，亞硫酸氫鈉0.2g將處方量的地塞米松磷酸鈉原料藥溶于適量的注射用水加入處方量的磷酸鹽緩沖液、加入其它處方量的輔料，加注射用水至1000ml,過濾、分裝、滅菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸鈉0.25mg。穩定性對比實施例按照中國藥典2005版中穩定性實驗的要求，分別取實施例5-1至實施例5-5制得地塞米松磷酸鈉注射液各三批，每批取5支，取市售地塞米松磷酸鈉注射液(lml:5mg，天津金耀氨基酸有限公司生產，測得該產品丙二醇含量為30%)三批，每批取5支所有樣品避光包裝，在賈(60士2)。C，(75±5)%濕度的恒溫容器中避光保存3個月。分別于0，1，2，3個月取樣測定，檢査pH值、澄明度、含量等。結果見下表。(X±s，n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從上述穩定性實施例可以看出采用本發明所述的方法制得的地塞米松磷酸鈉原料藥，在制備最常見的注射劑時，與現有技術相比，意想不到的僅需要015%，甚至低至02%的藥用乙二醇即可達到與現在市售的丙二醇含量高達30%的地塞米松磷酸鈉注射劑相同的穩定性。權利要求1.一種地塞米松磷酸鈉原料藥生產工藝，其特征在于(1)將一定量地塞米松磷酸鈉溶于注射用水中，攪拌至全溶得到藥液(1)；(2)將藥液(1)進行噴霧干燥，噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.5～0.75m3/min熱空氣入口溫度110～130℃熱空氣出口溫度85～95℃熱空氣壓力100～150kpa(表壓)藥液流速5～10ml/min。2.如權利要求1所述的生產工藝，其特征在于，噴霧^燥條件如下熱空氣流量0.70.75m3/min熱空氣出口溫度8595°C熱空氣壓力120150kpa(表壓)藥液流速510ml/min。熱空氣入口溫度120130°C。3.如權利要求1或2所述的生產工藝，其特征在于噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.55m3/min熱空氣入口溫度ll(TC出口溫度85°C熱空氣壓力(表壓)120kpa藥液流速5ml/min。4.如權利要求1或2所述的生產工藝，其特征在于噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.65m3/min熱空氣入口溫度115°C出口溫度90°C藥液流速5ml/min熱空氣壓力(表壓)130kpa。5.如權利要求1或2所述的生產工藝，其特征在于噴霧干燥條件如下熱空氣流量0.75m3/min熱空氣入口溫度120°C出口溫度90°C藥液流速10min/L熱空氣壓力(表壓)140kpa。6.如權利要求1或2所述的生產工藝，其特征是優選將藥液進行滅菌處理，并在整個工藝中采用無菌操作法。7如權利要求1或2所述的生產工藝制得的地塞米松磷酸鈉原料藥，用于制備治療人或哺乳動物疾病的藥物。8.如權利要求1或2所述的生產工藝制得的地塞米松磷酸鈉原料藥，用于制備注射劑。9.如權利要求1或3所述的生產工藝制得的地塞米松磷酸鈉原料藥所制得的注射劑，其特征是所述的注射劑中含有015%重量百分比的丙二醇。10如權利要求1或2所述的生產工藝制得的地塞米松磷酸鈉原料藥，用于制備滴眼劑。全文摘要一種地塞米松磷酸鈉原料藥生產工藝，將一定量地塞米松磷酸鈉溶于適量注射用水中并進行噴霧干燥得到地塞米松磷酸鈉原料藥，該地塞米松磷酸鈉原料藥可以用于制備治療人或哺乳動物疾病的藥物，優選制成注射劑或滴眼劑。文檔編號A61K9/14GK101623265SQ200810053768公開日2010年1月13日申請日期2008年7月7日優先權日2008年7月7日發明者王淑麗,彤鄭申請人:天津金耀集團有限公司