專利名稱：葡萄糖酸鋅糖片制劑及其制備方法
專利說明本發明涉及一種治療感冒、減輕感冒的癥狀葡萄糖酸鋅糖片藥物制劑及其制備方 法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
感冒是世界上最常見的疾病之一，也是人類面臨的主要公共健康問題之一。據統 計感冒每年的發病率為10% _30%，全球各地每年都有成千上萬的人感染。人生幾乎沒有 人未曾患過感冒，癥狀是鼻塞、流鼻涕、打噴嚏、咳嗽、發熱、全身酸痛等。若治療不及時可 誘發咽炎、中耳炎、支氣管炎、肺炎、等疾病。在國內葡萄糖酸鋅制劑大量作為補鋅藥，用于治療感冒方面的產品很少，國內現 有兒家企業生產的葡萄糖酸鋅噴鼻劑，由于噴鼻劑對鼻粘膜刺激性較強，并且有關資料報 道，使用葡萄糖酸鋅噴鼻劑可能造成永久性失去嗅覺，臨床上患者接受困難。中國專利文件CN1091638A(CN93101972. 9)公開了一種抗感冒鋅可康，主藥為葡 萄糖酸鋅、布洛芬、撲爾敏，加工成片劑膠囊或沖劑，有關國內外報道葡萄糖酸鋅直接胃腸 道口服治療感冒療效不理想。中國專利文件CN1100306A(CN94103818. 1)公開了治療感冒的復方葡萄糖酸鋅制 劑及其制備方法，主藥為葡萄糖酸鋅、布洛芬、撲爾敏，將與適當的藥用輔料制成膠囊、片 齊U、顆粒沖劑或含片。該含片口感苦澀，由于葡萄糖酸鋅在口腔內迅速釋放鋅離子，具有一 種特殊味道，含化時味感差，不適應患者的使用。以上發明技術為復方制劑，含有撲爾敏，并有嗜睡等副作用；因此駕駛員、操縱機 器或高空作業人員需慎用。由于以上各種不足，使得現有的葡萄糖酸鋅感冒制劑產品在臨 床應用上受到很大限制。

發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種適于含化的治療感冒、減輕感冒癥狀的葡 萄糖酸鋅糖片制備方法。本發明的技術方案如下一種葡萄糖酸鋅糖片制劑，由以下原料按質量份制成A 葡萄糖酸鋅93. 24-160份；B 藥用輔料白糖1460-2500份，麥芽糖漿或葡萄糖漿(折固形物)2910-5000份、 純化水438-750份、甘氨酸30-52份、果味劑30-52份。優選的，一種葡萄糖酸鋅糖片制劑，由以下原料按質量份制成A 葡萄糖酸鋅93. 24-120份；B 藥用輔料白糖1460-1880份、麥芽糖漿或葡萄糖漿(折固形物)2910-3750份、 純化水438-565份、甘氨酸30-39份、果味劑適量30-39份。上述本發明的葡萄糖酸鋅糖片制劑的制備方法，步驟如下
(1)按處方量稱取葡萄糖酸鋅、甘氨酸、白糖、麥芽糖漿或葡萄糖漿、純化水以及調 味用的果味劑備用。(2)在溶解罐中加入白糖、麥芽糖漿或葡萄糖漿與純化水，開啟攪拌，加熱升溫至 80 90°C，使其完全溶解后；投入葡萄糖酸鋅、甘氨酸，繼續攪拌10分鐘，完全溶解后，開啟 真空泵，將溶解完全的糖液抽入真空熬糖蒸發器中，真空熬糖蒸發器先預熱90 100°C。(3)開啟真空熬糖蒸發器中的冷凝器循環水，開啟蒸汽閥門，蒸汽壓力控制在 0. 4 0. 6Mpa，升溫；真空度控制在30 41kp，真空濃縮糖液的水分，當真空熬糖溫度升至 125 128°C時，熬糖結束，糖膏水份控制在3wt%以下。(4)將熬制好的糖膏放入調和罐中，保溫100 105°C，加入調味果味劑，揉和均
勻。
(5)將揉和均勻的糖膏溫度控制在70 80°C，送入保溫滾床機中滾成條狀，然后 進入均條機中拉制成均勻合適的糖條并進入沖壓機中，調節沖壓機的壓力及片重；沖壓成型。(6)將沖壓成型好的糖片冷卻至常溫后，進行分揀，去除外形缺損的糖片。最后，全檢、包裝、入庫。本發明的葡萄糖酸鋅糖片制劑的另一制備方法，步驟如下(1)稱取葡萄糖酸鋅、甘氨酸、白糖、麥芽糖漿或葡萄糖漿(折固形物)以及調味用 的果味劑。(2)在溶解罐中加入白糖、麥芽糖漿或葡萄糖漿與純化水，開啟攪拌，加熱升溫至 80 90°C，使其完全溶解后；投入葡萄糖酸鋅、甘氨酸，繼續攪拌10分鐘，完全溶解后；力口 入調味果味劑。開啟真空泵，將溶解完全的糖液抽入真空熬糖蒸發器中，真空熬糖蒸發器先 預熱90 100"C。(3)開啟真空熬糖蒸發器中的冷凝器循環水，開啟蒸汽閥門，蒸汽壓力控制在 0. 4 0. 6Mpa，升溫；真空度控制在30 41kp，真空濃縮糖液的水分，當真空熬糖溫度升至 125 128°C時，熬糖結束，糖膏水份控制在3wt%以下。(4)將熬制好液態的糖膏溫度控制在105 110°C定量澆注入模型中，通過冷卻隧 道；冷卻至常溫，定型。(5)將冷卻定型好的糖片進行分揀，去除外形缺損的糖片。最后，全檢、包裝、入庫。本發明的葡萄糖酸鋅糖片藥物制劑，采用葡萄糖酸鋅為有效成分，與精選配制的 藥用輔料通過高溫化糖、真空熬糖、調和、拉條、沖壓、成型或通過高溫化糖、真空熬糖、澆 注、冷卻、成型制成，所得產品劑型為半透明硬糖片，其中在本發明中，加入矯味劑甘氨酸， 甘氨酸與葡萄糖酸鋅中的鋅離子絡合，在口腔里緩慢釋放鋅離子，一方面避免了鋅離子的 金屬味感，另一方面臨床作用持續緩慢釋放鋅離子以達到延長藥效目的，所以口感好，使人 們更樂于服用。經過口腔含化給藥，糖片通過口腔含化，使鋅離子能夠滲入鼻、咽、和鼻竇部 敏感組織里與感冒病毒受體結合，使鼻、咽、鼻竇部粘膜里的鋅離子形成了一道屏障，阻止 感冒病毒在細胞間進一步擴散而達到治療感冒、減輕感冒的癥狀的目的。本發明的上述制備方法所得葡萄糖酸鋅糖片質量可控。本發明所述的制備方法中葡萄糖酸鋅糖片質量標準如下、但不限以下所述葡萄糖酸鋅糖片標準。葡萄糖酸鋅糖片質量標準
本品含葡萄糖酸鋅(C12H22O14Zn)應為標示量的93. 0% 107. 0%。性狀本品性狀為橙色或褐色半透明片，味甜。鑒別(1)取本品1片(約相當于葡萄糖酸鋅0.Ig)，加水50ml溶解后，加三氯化 鐵試液1滴，應顯深黃色。(2)本品的水溶液顯鋅鹽的鑒別反應，照《中國藥典2010年版二部(附錄III)》檢查含量均勻度取本品1片，置250ml錐形瓶中，加水100ml，微熱溶解，加 氨-氯化銨緩沖液(PH10. 0)5ml與氟化銨0. 5g，溶解，再加鉻黑T指示劑少許，用乙二胺四 醋酸二鈉滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自紫紅色轉變為純藍色。每Iml乙二胺四醋酸二 鈉滴定液(0. 05mol/L)相當于22. 78mg的C12H22O14Zru應符合規定《中國藥典2010年版二 部(附錄XE)》。溶出度取本品，照《中國藥典2010年版二部(附錄XC)第二法》，以水IOOOml為 溶出介質，轉速為每分鐘75轉士5轉，依法操作，經30分鐘時，取溶液適量，濾過，取續濾液 作為供試品溶液；另取干燥至恒重的葡萄酸鋅對照品約50mg，精密稱定，加水適量使溶解 并稀釋至1000ml，作為對照品溶液。精密量取供試品溶液3ml與對照品溶液5ml，分別置 50ml量瓶中，各加硼酸氯化鉀緩沖液(pH9. 0) IOml后，精密加入新配制的鋅試液(取鋅試劑 0. 13g，加lmol/L氫氧化鈉溶液2ml溶解后，加水使成100ml) 3ml，搖勻，用水稀釋至刻度，搖 勻，照《中國藥典2000年版二部(附錄IVA)》分光光度法，在620nm的波長處測定吸光度， 計算每片的溶出量，限度為標示量的75%，應符合規定。其他應符合片劑項下有關的各項規定《中國藥典2010年版二部(附錄I A)》。含量測定取本品20片，精密稱定，然后取其中任意3片(約相當于葡萄糖酸 鋅0. 3g)，再精密稱定，并加水100ml，微熱溶解，加氨-氯化銨緩沖液(ρΗΙΟ. 0) 5ml與氟化 銨0. 5g，再加鉻黑T指示劑少許，用乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液自 紫紅色轉變為純藍色。每Iml乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0. 05mol/L)相當于22. 78mg的
Cl2H220i4Zno本發明的葡萄糖酸鋅糖片制劑安全、高效，質量可控、使用方便，該糖片與已有葡 萄糖酸鋅感冒藥物相比不論是配方、劑型、還是在制備方法中都有顯著的獨到之處。具體 為1、本發明的葡萄糖酸鋅糖片制劑配方中不含撲爾敏，患者服用后無嗜睡性，適合 各種工作環境的人們使用。2、本發明中加入矯味劑甘氨酸，甘氨酸與葡萄糖酸鋅中的鋅離子絡合，在口腔里 緩慢釋放鋅離子，一方面避免了鋅離子的金屬味感，另一方面臨床作用持續緩慢釋放鋅離 子以達到延長藥效目的；葡萄糖酸鋅糖片制劑的劑型為半透明硬糖片，外形美觀、口感好、 順從性強、患者樂意接受，尤其適合于老人和兒童使用。3、本發明葡萄糖酸鋅糖片通過口腔含化，使鋅離子能夠滲入鼻、咽、和鼻竇部敏感 組織而與ICAM-I病毒受體結合，這樣鼻、咽、鼻竇部粘膜里的鋅離子形成了一道屏障，阻止 感冒病毒在細胞間進一步擴散而達到治療感冒、減輕感冒的癥狀的目的。


圖1是本發明的葡萄糖 酸鋅糖片與利巴韋林含片的臨床療效對照，葡萄糖酸鋅糖 片為實施例4的產品，參見實施例8。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步的說明，但不限于此。實施例中原輔料來源說明如下葡萄糖酸鋅上海德勝科技集團(安慶)制藥有限公司。白糖湖南爾康制藥有限公司。純化水山東司邦得制藥有限公司。甘氨酸晉州冀榮氨基酸有限公司，以上原輔料均符合中國藥典2010年版二部標 準。麥芽糖漿、葡萄糖漿魯洲生物科技(山東)有限公司。符合國家標準(GB/ T20883-2007)、 (GB/T 20885-2007)。果味劑北京寶得瑞食品有限公司，符合國家標準(GB2760-2007)。實施例中所涉及的裝置和設備均為硬水果糖生產通用設備，市場可購。說明如 下溶解罐200L 山東新華醫療器械有限公司。真空熬糖蒸發器(型號ELGA200)、調和罐(型號EYT150)、保溫滾床機(型號 GCH150)、均條機(型號DHJT40)寧波東海機械制造有限公司。沖壓機(型號CYJ1000)、澆注成型機(型號JH-880):寧波伊特賽機械制造有限公司。冷卻隧道(型號TLQ-WJD450)成都天旺食品工業公司。分揀機(型號FJ150)山東青州恒盛食品機械廠。
包裝機(型號JH-880)溫嶺市金鴻食品機械有限公司。實施例1、葡萄糖酸鋅糖片的制備1、原輔材料投料量配比葡萄糖酸鋅白糖麥芽糖漿甘氨酸果味劑純化水= 93.24 1460 2910 (折固形物)30 30 438(質量比 W/W)2、制備方法，步驟如下(1)按處方量稱取葡萄糖酸鋅1. 865kg、甘氨酸0. 6kg、白糖29. 2kg、麥芽糖漿 58. 2kg (折固形物)、純化水8. 76kg以及調味用的果味劑0. 6kg備用。(2)在溶解罐中加入已稱取白糖、麥芽糖漿與純化水，開啟攪拌，加熱升溫至80 90°C，使其完全溶解后；投入備用的葡萄糖酸鋅、甘氨酸，繼續攪拌10分鐘，完全溶解后。開 啟真空泵，將溶解完全的糖液抽入真空熬糖蒸發器中(已先預熱90 100°C )。(3)開啟真空熬糖蒸發器中的冷凝器循環水，開啟蒸汽閥門，蒸汽壓力控制在 0. 4 0. 6Mpa，升溫；真空度控制在30 41kp，真空濃縮糖液的水分，當真空熬糖溫度升至 125 128°C時，熬糖結束，糖膏水份控制在3% (W/W)以下。(4)將熬制好的糖膏放入調和罐中，保溫100 105°C，加入調味果味劑，揉和均勻。(5)將揉和均勻的糖膏溫度控制在70 80°C，送入保溫滾床機中滾成條狀，然后 進入均條機中拉制成均勻合適的糖條并進入沖壓機中，調節沖壓機的壓力及片重為4. 5g/ 片(含葡萄糖酸鋅93. 24mg/片)；沖壓成型。(6)將沖壓成型好的糖片冷卻常溫后，進入分揀機中，去除外形缺損的糖片。最后，進行全檢、包裝、入庫。產品批號20100301。實施例2、葡萄糖酸鋅糖片的制備
1、原輔材料投料量配比葡萄糖酸鋅白糖麥芽糖漿甘氨酸果味劑純化水= 93.24 1880 3750 (折固形物)39 39 565(質量比 W/W)2、制備方法，步驟如下1)按處方量稱取葡萄糖酸鋅1. 865kg、甘氨酸0. 78kg、白糖37. 6kg、麥芽糖漿 75kg(折固形物)、純化水11. 3kg以及調味用的果味劑0. 78kg備用。2)在溶解罐中加入已稱取白糖、麥芽糖漿與純化水，開啟攪拌，加熱升溫至80 90°C，使其完全溶解后；投入備用的葡萄糖酸鋅、甘氨酸，繼續攪拌10分鐘，完全溶解后；力口 入調味果味劑。開啟真空泵，將溶解完全的糖液抽入真空熬糖蒸發器中(已先預熱90 IOO0C )。3)開啟真空熬糖蒸發器中的冷凝器循環水，開啟蒸汽閥門，蒸汽壓力控制在 0. 4 0. 6Mpa，升溫；真空度控制在30 41kp，真空濃縮糖液的水分，當真空熬糖溫度升至 125 128°C時，熬糖結束，糖膏水份控制在3% (W/W)以下。4)將熬制好液態的糖膏溫度控制在105 110°C定量澆注入模型中，片重為5. Sg/ 片(含葡萄糖酸鋅93. 24mg/片)，通過冷卻隧道；冷卻常溫定型。5)將冷卻定型好的糖片進入分揀機中，去除外形缺損的糖片。最后，進行全檢、包裝、入庫。產品批號20100302。實施例3、葡萄糖酸鋅糖片的制備1、原輔材料投料量配比葡萄糖酸鋅白糖葡萄糖漿甘氨酸果味劑純化水= 93.24 1670 3330 (折固形物)35 35 502(質量比 W/W)2、制備方法，步驟如下(1)按處方量稱取葡萄糖酸鋅1. 865kg、甘氨酸0. 7kg、白糖33. 4kg、葡萄糖漿 66. 6kg (折固形物)、純化水IOkg以及調味用的果味劑0. 7kg備用。(2) (4)的操作與實施例1的相應步驟(2) (4)相同。(5)將揉和均勻的糖膏溫度控制在70 80°C，送入保溫滾床機中滾成條狀，然后 進入均條機中拉制成均勻合適的糖條并進入沖壓機中，調節沖壓機的壓力及片重為5. 2g/ 片(含葡萄糖酸鋅93. 24mg/片)；沖壓成型。(6)將沖壓成型好的糖片冷卻常溫后，進入分揀機中，去除外形缺損的糖片。最后，進行全檢、包裝、入庫。產品批號20100303。實施例4、葡萄糖酸鋅糖片的制備1、原輔材料投料量配比
葡萄糖酸鋅白糖葡萄糖漿甘氨酸果味劑純化水= 93.24 1565 3120 (折固形物)33 33 470(質量比 W/W)。2、制備方法，步驟如下
(1)按處方量稱取葡萄糖酸鋅1. 865kg、甘氨酸0. 66kg、白糖31. 3kg、葡萄糖漿 62. 4kg(折固形物)、純化水9. 4kg以及調味用的果味劑0. 66kg備用。(2) (3)的操作與實施例2的相應步驟(2) (3)相同。(4)將熬制好液態的糖膏溫度控制在105 110°C定量澆注入模型中，片重為 4. Sg/片(含葡萄糖酸鋅93. 24mg/片)，通過冷卻隧道；冷卻至常溫定型。(5)將冷卻定型好的糖片進入分揀機中，去除外形缺損的糖片。最后，進行全檢、包裝、入庫。產品批號20100304。實施例5、葡萄糖酸鋅糖片口腔黏膜刺激性試驗1、試驗材料(1)藥物葡萄糖酸鋅糖片，實施例1制備的葡萄糖酸鋅糖片(批號20100301)，每 片重量4. 5g(含葡萄糖酸鋅93. 24mg/片)；置于研缽中研成細顆粒；待用。賦形劑(空白糖片)用實施例1的輔料，按實施例1的制備方法，不加葡萄糖酸 鋅，制得的半透明空白糖片，置于研缽中研成細顆粒，待用。(2)動物金黃地鼠，等級為普通級，由山東大學實驗動物中心提供，24只雄性，體 重 120g士20g。2、口腔黏膜刺激性試驗方法分組取禁食12h金黃地鼠24只，按體重隨機分成葡萄糖酸鋅糖片完整黏膜組，葡 萄糖酸鋅糖片破損黏膜組，賦形劑(空白糖片)完整黏膜組，賦形劑(空白糖片)破損黏膜 組，每組6只。自身左右側黏膜對照，左側給藥，右側作為空白對照。給藥前24h無菌大頭 針劃破黏膜組金黃地鼠左右兩側口頰黏膜。給藥將金黃地鼠取仰臥位固定，葡萄糖酸鋅糖片組取準確稱量葡萄糖酸鋅糖片 16mg放入其口腔左側頰囊內，賦形劑(空白糖片)組取賦形劑16mg放入其口腔左側頰囊 內。每日給藥3次，連續3d，葡萄糖酸鋅糖片對金黃地鼠口腔黏膜的刺激性，觀察評價和組 織學評價。光學鏡下觀察組織形態學改變按表1進行評分；觀察并記錄與藥物接觸的粘膜有無紅斑、糜爛和水腫等按表2進行評分；表1. 口腔組織反應顯微鏡評分標準
權利要求
一種葡萄糖酸鋅糖片制劑，其特征在于由以下原料按質量份制成A葡萄糖酸鋅93.24 160份；B藥用輔料白糖1460 2500份、麥芽糖漿或葡萄糖漿2910 5000(折固形物)份、甘氨酸30 52份、純化水438 750份、果味劑30 52份。
2.如權利要求1所述的葡萄糖酸鋅糖片制劑，其特征在于由以下原料按質量份制成A 葡萄糖酸鋅93. 24-120份;B 藥用輔料白糖1460-1880份、麥芽糖漿或葡萄糖漿2910-3750 (折固形物)份、甘氨 酸3039份、純化水438-565份、果味劑30-39份。
3.權利要求1或2所述的葡萄糖酸鋅糖片制劑的制備方法，步驟如下(1)稱取葡萄糖酸鋅、甘氨酸、白糖、麥芽糖漿或葡萄糖漿以及果味劑備用；(2)在溶解罐中加入白糖、麥芽糖漿與純化水，開啟攪拌，加熱升溫至80 90°C，使其 完全溶解后；投入葡萄糖酸鋅、甘氨酸，繼續攪拌10分鐘，完全溶解后；開啟真空泵，將溶解 完全的糖液抽入已先預熱90 100°C的真空熬糖蒸發器中；(3)開啟真空熬糖蒸發器中的冷凝器循環水，開啟蒸汽閥門，蒸汽壓力控制在0.4 0. 6Mpa，升溫；真空度控制在30 41kp，真空濃縮糖液的水分，當真空熬糖溫度升至125 128°C時，熬糖結束，糖膏水份控制在3% (W/W)以下；(4)將熬制好的糖膏放入調和罐中，保溫100 105°C，加入調味果味劑，揉和均勻；(5)將揉和均勻的糖膏溫度控制在70 80°C，送入保溫滾床機中滾成條狀，然后進入 均條機中拉制成均勻合適的糖條并進入沖壓機中，調節沖壓機的壓力及片重；沖壓成型；(6)將沖壓成型好的糖片冷卻常溫后，進行分揀。
4.權利要求1或2所述的葡萄糖酸鋅糖片制劑的制備方法，步驟如下1)按稱取葡萄糖酸鋅、甘氨酸、白糖、麥芽糖漿或葡萄糖漿以及果味劑備用。2)在溶解罐中加入白糖、麥芽糖漿與純化水，開啟攪拌，加熱升溫至80 90°C，使其完 全溶解后；投入葡萄糖酸鋅、甘氨酸，繼續攪拌10分鐘，完全溶解后；加入調味果味劑。開啟 真空泵，將溶解完全的糖液抽入已先預熱90 100°C的真空熬糖蒸發器中；3)開啟真空熬糖蒸發器中的冷凝器循環水，開啟蒸汽閥門，蒸汽壓力控制在0.4 0. 6Mpa，升溫；真空度控制在30 41kp，真空濃縮糖液的水分，當真空熬糖溫度升至125 128°C時，熬糖結束，糖膏水份控制在3% (W/W)以下；4)將熬制好液態的糖膏溫度控制在105 110°C定量澆注入模型中，通過冷卻隧道；7令 卻常溫定型；5)將冷卻定型好的糖片進行分揀。
全文摘要
本發明涉及一種葡萄糖酸鋅糖片制劑及其制備方法。該糖片組分按質量配比為葡萄糖酸鋅93.24-160份；藥用輔料白糖1460-2500份、麥芽糖漿或葡萄糖漿2910-5000份、甘氨酸30-52份、純化水438-750份、果味劑30-52份。通過高溫化糖、真空熬糖等步驟制成，其劑型為半透明硬糖片，經過口腔含化給藥，糖片通過口腔含化，使鋅離子能夠滲入鼻、咽、和鼻竇部敏感組織里與感冒病毒受體結合，阻止感冒病毒在細胞間進一步擴散而達到治療感冒、減輕感冒的癥狀的目的。
文檔編號A61K9/20GK101961321SQ20101028520
公開日2011年2月2日 申請日期2010年9月17日 優先權日2010年9月17日
發明者喬敏, 滕學厚 申請人:山東居仁生物醫藥技術研究所