專利名稱：膽木注射劑新的給藥途徑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉及中藥注射劑新的給藥途徑，特別是涉及膽木注射劑新的給藥途徑及其制備工藝。
背景技術：
急性扁桃體炎、急性咽喉炎、急性結膜炎、上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎等呼吸系統疾病為臨床的常見病、多發病。引起上呼吸道感染的病原體多數為病毒，目前對此還沒有特效藥，一般的抗生素對上呼吸道感染無明顯的治療作用。如果過多地或不必要地使用抗生素不僅會對人體產生一些毒副作用，更容易在體內發生“菌群失調”。而中醫中藥在這方面具有明顯的優勢。因此，自主的開發中藥具有非常重要的意義。
膽木注射液為茜草科植物膽木的莖、枝、樹皮提取而成。膽木中含有的多種黃酮有抑制細菌蛋白質合成、阻滯葉酸代謝的作用，同時對病毒蛋白質合成有抑制作用，具有廣譜抗菌、抗病毒作用，由于其抗菌、抗病毒有效成分復雜，細菌、病毒不易產生耐藥性。
但是，在臨床應用方面膽木注射液采用肌內注射方法，通過組織吸收，速度較慢，劑量較小，而且既增加患者的痛苦，還會造成注射局部硬結，甚至腫痛，繼發感染，經常打針還容易導致“臀肌攣縮癥”。該用藥方法明顯的限制其臨床應用。因此，針對此問題，我們開發了靜脈給藥途徑，克服了吸收慢、起效時間長的缺點。既增加了臨床有效劑量，又能夠較快吸收，血藥濃度較高，提高了生物利用度，為臨床應用更為方便，能夠更好為患者服務。

發明內容
本發明提供膽木注射液新的給藥途徑及其制備工藝。
本發明所涉及的給藥途徑，指膽木注射劑用于靜脈滴注、靜脈推注等多種靜脈注射。
本發明所涉及的制劑類型，包括小容量注射劑(注射用濃溶液)、大容量注射劑(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液)及特殊類型的注射劑(凍干粉、無菌粉末)等劑型。
本發明所述制劑中可以含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉、甘氨酸、乳糖等。
本發明所述的制劑類型，在制備過程中，必要時可加入適量的增溶劑，增溶劑選自poloxamer 188(F-68)、吐溫-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。優選poloxamer 188。
對中藥原料的提取、精制包括以下步驟a提取物的制備取膽木，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混勻，70～80℃減壓干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量達85％，攪拌提取三次，冷藏，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相對密度為1.02～1.03(50～60℃)，冷至室溫，用10％鹽酸溶液調節pH值至2.0～3.0，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0～7.2，冷藏，靜置12小時，濾過，得濾液90g，測定含量，計算。(含膽木提取物以蘆丁(C27H30O16)計，應不低于3.6mg/ml)b用以上步驟得到的提取物作為注射劑用的活性原料，經過制劑學常規技術制得注射劑；其中(1)注射液的制備取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得。
(2)菌粉末的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進行噴霧，制成無菌粉末，包裝，貼簽，即得。
(3)凍干粉的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，濾液加注射用水近全量，濾液灌裝于20ml的西林瓶中，每瓶裝5ml。而后置于冷凍干燥箱中預凍3～5小時后抽真空。冷凝溫度保持不變，24小時后，開箱，制成凍干品，壓蓋，蠟封，貼簽，即得。
(4)注射用濃溶液的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，濾液在無菌條件下減壓濃縮至適量，灌封，滅菌，即得。
(5)5％葡萄糖注射液的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，葡萄糖適量，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得。
(6)0.9％氯化鈉注射液的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，氯化鈉適量，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果為了證明新的給藥途徑和原來該藥途徑的療效是否等效，抑或是哪一種更有效，我們做了臨床前的動物實驗，具體方法與結果如下1.對小鼠腹部毛細血管通透性的影響小鼠30只，雌雄各半，體重(體質量)18～22g，隨機均分3組(1)對照組(給予等容積的蒸餾水)；(2)膽木注射液2.0g·kg-1肌內注射。(3)2.0g·kg-1尾靜脈給藥。各組每日給藥1次，連續3d，最后1次給藥后30min各鼠靜脈注射質量分數為1％的伊文思蘭生理鹽水溶液10ml·kg-1，隨即每日給質量分數為0.6％的HAc生理鹽水0.2ml，15min脫頸椎處死，每只小鼠用6ml生理鹽水數次沖洗腹腔并吸出洗滌液，合并后加生理鹽水至10ml，離心上清液于722分光光度計(590nm)測其光密度(OD)值，以OD值作組間統計學處理。結果膽木注射液兩組對冰醋酸所致的小鼠腹部毛細血管通透性增加有非常顯著的抑制作用，P＜0.01；尾靜脈給藥組作用相對于肌內給藥組明顯增強P＜0.05(見表1)。表明膽木注射液能夠抑制毛細血管的通透性，而且靜脈給藥療效更好。
表1膽木注射液對冰醋酸所致的小鼠腹部毛細血管通透性增加的影響

注兩組與對照組比較P＜0.01；肌內與靜脈給藥兩組比較P＜0.052.對二甲苯所致的小鼠耳腫脹炎癥的影響小鼠分組及給藥同1，于術次給藥后1h給小鼠右耳滴以二甲苯0.05ml·只-1，左耳做對照，15min后處死動物，用直徑6mm的打孔器將雙耳同部位等體積切下，在感量為1mg的精密分析天平上稱重，計出左右耳片重量之差值和各組腫脹度，求出腫脹抑制率(％)，并與對照組比較組間差異。

結果膽木注射液2.0g·kg-1和1.0g·kg-1組能明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳腫脹，P＜0.01(見表2)。
表2膽木注射液對二甲苯所致的小鼠耳腫脹的影響(x±s)

注兩組與對照組比較P＜0.05；肌內與靜脈給藥兩組比較P＜0.05由表中可以看出，膽木注射液能夠明顯抑制炎癥遞質的釋放，消除炎癥，而且靜脈給藥療效明顯強于肌內給藥。
3解熱作用 取家兔24只，分2批實驗，室溫24℃，實驗前2d，每天測肛溫4次，選體溫在39.0～39.8℃及每天體溫波動不超過0.3℃的動物供實驗用。實驗日晨測動物的基礎體溫后，隨機分成對照組(給予等容積的蒸餾水)，膽木注射液肌內給藥組1.5g·kg-1和膽木注射液靜脈給藥組1.5g·kg-1共3組，每組8只，以傷寒Vi多糖菌苗靜注后分別給藥1次，然后每隔1h測肛溫1次，以不同時間所測肛溫與基礎肛溫之差值為體溫變化的指標，并與對照組比較差異的顯著性。結果對照組及肌內和靜脈給藥組的基礎體溫分別為(39.4±0.3)℃、(39.4±0.4)℃和(39.5±0.3)℃，靜注菌苗后體溫上升，對照組顯示典型的雙峰曲線，第1高峰出現在菌苗注射后的1，平均升高1.05℃，第2高峰出現在第3h，平均升高1.02℃，第5h體溫開始恢復正常。靜脈給藥組體溫第1、2高峰比對照組下降0.8℃和0.9℃。基本上處在正常體溫范圍內波動。而肌內給藥組則下降0.55℃和0.57℃。膽木注射液兩組與對照組比較，具有明顯的統計學意義，表明其具有良好的解熱降溫作用。靜脈該藥組療效明顯優于肌內給藥組，說明膽木改變途徑能夠增加療效。
本研究用中藥實驗方法觀察了膽木注射液的解熱消炎藥理作用，同時比較了靜脈給藥和肌內給藥兩種給藥途徑的療效差異。結果表明膽木注射液對冰醋酸引起的小鼠腹部毛細血管通透性增加、二甲苯所致的小鼠耳腫脹均具有抑制作用，提示本品對炎癥動物可以抑制急性炎癥早期的滲出、腫脹，同時對傷寒Vi多糖菌苗引起的家兔體溫升高具有明顯保護作用，說明膽木注射液有解熱作用，同時尾靜脈給藥臨床療效明顯優于肌內給藥組，二者比較具有統計學意義。
4毒理學研究急性毒性試驗表明，大鼠尾靜脈注射膽木注射液未能測出LD50；長期毒性試驗大鼠分組，每日尾靜脈注射一次，連注90d，結果，給藥組大鼠與對照組小鼠在活動、采食、飲水、體重及實質臟器病理檢查和病理組織學等多項觀測指標進行檢測，試驗結果均未發現任何毒副反應；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，膽木注射液是一種較好的抗菌消炎藥，對呼吸道感染、泌尿系感染的治療具有重要的臨床意義，且改變原來的肌內給藥為靜脈給藥，能夠明顯增加其抗炎、消腫、解熱等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應用安全，因此，值得臨床進一步推廣應用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明，包括但不限于下列實施例。
實施例1
本發明注射液的制備方法取膽木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混勻，70～80減壓干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量達85％，攪拌提取三次，冷藏，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相對密度為1.02～1.03(50～60℃)，冷至室溫，用10％鹽酸溶液調節pH值至2.0～3.0，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0～7.2，冷藏，靜置12小時，濾過，得濾液90g，測定含量，計算。(含膽木提取物以蘆丁(C27H30O16)計，應不低于3.6mg/ml)。取膽木提取物溶液(含膽木提取物以蘆丁計為3.0g)加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至1000ml，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得500支(2ml/支)。
實施例2本發明無菌粉末的制備方法取膽木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混勻，70～80減壓干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量達85％，攪拌提取三次，冷藏，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相對密度為1.02～1.03(50～60℃)，冷至室溫，用10％鹽酸溶液調節pH值至2.0～3.0，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0～7.2，冷藏，靜置12小時，濾過，得濾液90g，測定含量，計算。(含膽木提取物以蘆丁(C27H30O16)計，應不低于3.6mg/ml)。取膽木提取物溶液(含膽木提取物以蘆丁計為15.0g)加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進行噴霧，制成無菌粉末，包裝，貼簽，即得500瓶。(以蘆丁計，不得低于30mg/瓶)實施例3本發明凍干粉的制備方法取膽木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混勻，70～80減壓干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量達85％，攪拌提取三次，冷藏，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相對密度為1.02～1.03(50～60℃)，冷至室溫，用10％鹽酸溶液調節pH值至2.0～3.0，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0～7.2，冷藏，靜置12小時，濾過，得濾液90g，測定含量，計算。(含膽木提取物以蘆丁(C27H30O16)計，應不低于3.6mg/ml)。取膽木提取物溶液(含膽木提取物以蘆丁計為15.0g)加普流羅尼F-68及活性炭2g，同時加甘露醇200g攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，濾液加注射用水近全量，濾液灌裝于20ml的西林瓶中，每瓶裝5ml。而后置于冷凍干燥箱中預凍3～5小時后抽真空。冷凝溫度保持不變，24小時后，開箱，制成凍干品，壓蓋，蠟封，貼簽，即得500支。(以蘆丁計，不得低于30mg/支)。
實施例4本發明注射用濃溶液的制備方法取膽木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混勻，70～80減壓干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量達85％，攪拌提取三次，冷藏，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相對密度為1.02～1.03(50～60℃)，冷至室溫，用10％鹽酸溶液調節pH值至2.0～3.0，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0～7.2，冷藏，靜置12小時，濾過，得濾液90g，測定含量，計算。(含膽木提取物以蘆丁(C27H30O16)計，應不低于3.6mg/ml)。取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至1000ml，攪勻，濾過，濾液在無菌條件下減壓濃縮至適量，灌封，滅菌，即得。
實施例5本發明5％葡萄糖注射液的制備方法取膽木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混勻，70～80減壓干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量達85％，攪拌提取三次，冷藏，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相對密度為1.02～1.03(50～60℃)，冷至室溫，用10％鹽酸溶液調節pH值至2.0～3.0，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0～7.2，冷藏，靜置12小時，濾過，得濾液90g，測定含量，計算。(含膽木提取物以蘆丁(C27H30O16)計，應不低于3.6mg/ml)。取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，葡萄糖適量，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至1000ml，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得。
實施例6本發明0.9％氯化鈉注射液的制備方法取膽木3000g，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混勻，70～80減壓干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量達85％，攪拌提取三次，冷藏，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相對密度為1.02～1.03(50～60℃)，冷至室溫，用10％鹽酸溶液調節pH值至2.0～3.0，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0～7.2，冷藏，靜置12小時，濾過，得濾液90g，測定含量，計算。(含膽木提取物以蘆丁(C27H30O16)計，應不低于3.6mg/ml)。取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，氯化鈉適量，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得。
權利要求
1.一種新的膽木注射劑，其特征在于由膽木提取物為原料加工制備而成。
2.權利要求1的給藥途徑，指膽木注射劑用于靜脈滴注、靜脈推注等多種靜脈給藥。
3.權利要求2的制劑類型，包括小容量注射劑(注射用濃溶液)、大容量注射劑(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液)及特殊類型注射劑(凍干粉、無菌粉末)等劑型。
4.權利要求3所述制劑中可以含有賦形劑，賦形劑選自甘露醇、右旋糖苷、氯化鈉、甘氨酸、乳糖等。
5.權利要求4所述的制劑類型，在制備過程中，必要時可加入適量的增溶劑，增溶劑選自poloxamer 188(F-68)、吐溫-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。優選poloxamer 188。
6.權利要求1-5任何一項注射劑的制備方法，其特征在于，經過以下步驟a提取物的制備取膽木，切片，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.18～1.19(50～60℃)的清膏，加4倍量的熟石膏粉，混勻，70～80減壓干燥，粉碎成50目粉，加乙醇使含醇量達85％，攪拌提取三次，冷藏，靜置24小時，取上清液，回收乙醇，加注射用水至相對密度為1.02～1.03(50～60℃)，冷至室溫，用10％鹽酸溶液調節pH值至2.0～3.0，冷藏，靜置24小時，濾過，濾液用20％氫氧化鈉溶液調節pH值至7.0～7.2，冷藏，靜置12小時，濾過，得濾液90g，測定含量，計算。(含膽木提取物以蘆丁(C27H30O16)計，應不低于3.6mg/ml)。b用以上步驟得到的提取物作為注射劑用的活性原料，經過制劑學常規技術制得注射劑。
7權利要求6的制備方法，其特征在于，其中(1)注射液的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得。(2)無菌粉末的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，濾液用無菌條件下的噴霧干燥塔進行噴霧，制成無菌粉末，包裝，貼簽，即得。(3)凍干粉的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，濾液加注射用水近全量，濾液灌裝于20ml的西林瓶中，每瓶裝5ml。而后置于冷凍干燥箱中預凍3～5小時后抽真空。冷凝溫度保持不變，24小時后，開箱，制成凍干品，壓蓋，蠟封，貼簽，即得(4)注射用濃溶液的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，濾液在無菌條件下減壓濃縮至適量，灌封，滅菌，即得。(5)5％葡萄糖注射液的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F-68及活性炭2g，葡萄糖適量，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得。(6)0.9％氯化鈉注射液的制備步驟如下取膽木提取物溶液加普流羅尼F～68及活性炭2g，氯化鈉適量，攪勻，加熱煮沸10分鐘，濾過，濾液調節pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，攪勻，濾過，灌封，滅菌，即得。
全文摘要
本發明涉及一種治療急性扁桃腺炎、急性咽喉炎、急性結膜炎上呼吸道感染等疾病的中藥注射劑新的給藥途徑及其制備工藝。該注射劑以膽木提取物為原料；本發明注射用濃溶液、凍干粉、無菌粉末、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化鈉注射液，是將膽木提取物溶液加普流羅尼F－68及活性炭(同時可根據制劑需要加入藥物可接受的賦型劑)攪拌，濾過，濾液調pH值至7.5～8.0，加注射用水至規定量，用微孔濾膜(0.22μm)濾至澄明，按照制劑學的常規技術制成；新的給藥途徑供靜脈注射用。
文檔編號A61K9/19GK1742849SQ20051008773
公開日2006年3月8日 申請日期2005年8月8日 優先權日2005年8月8日
發明者劉露 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司