專利名稱：治療乳腺增生的口服藥物的制作方法
技術領域：
發明屬于含有原料或其與不明結構之反應產物的醫用配制品技術領域，具體涉及到來源于植物的材料。
背景技術：
乳腺增生病是女性常見病及多發病，以中青年女性多發，尤以未婚或未生育、未哺乳及精神抑郁的女性最易罹患該病。臨床以乳房疼痛、腫塊等表現為主，且多與月經周期、情志變化、勞累過度等因素有夫。一般在生理周期出現前比較明顯，周期結束后可緩解或消
失。嚴重者可呈持續性疼痛，引起患側肩、腋窩、肋部、背部疼痛。目前市場上治療乳腺增生的藥物主要有乳寧顆粒、桂枝茯苓膠囊、平消膠囊等中成藥，這些中成藥針對性不強，多為治療婦科多種疾病甚或治療腫瘤的藥物，兼治乳腺增生，或者只針對乳腺增生病的某一癥狀或某一病理環節，且價格昂貴。

發明內容
本發明所要解決的技術問題在于克服上述藥物的缺點，提供一種針對乳腺增生的各個病理環節及癥狀、體征能夠使乳腺增生患者快速止痛、快速消除乳腺腫塊，臨床上使用方便、價格低廉、副作用小的治療乳腺增生的ロ服藥物。解決上述技術問題所采用的技術方案它是以下述質量份配比的中藥原料按常規制劑方法制成的ロ服藥劑
生牡蠣 40 70份海藻25 50份
白芍 25 50份莪術25 50份
柴胡 20 40份青皮20 40份
橘核 20 40份當歸20 40份
王不留行 20 40份延胡索5 20份浙貝母 5 20份制備本發明藥物的優選中藥原料質量份配比是
生牡蠣 40 60份海藻30 45份
白芍 30 45份莪術30 45份
柴胡 25 35份青皮25 35份
橘核 25 35份當歸25 35份
王不留行 25 35份延胡索7 10份浙貝母 7 10份
制備本發明藥物的最佳中藥原料質量份配比是
生牡蠣50份海藻 35份
白茍35份莪術 35份
柴胡30份青皮 30份
橘核30份當歸 30份 王不留行 30份延胡索 10份
浙貝母10份將上述各組分按常規方法制成的ロ服藥劑是制劑學上所說的片劑或顆粒劑或膠囊劑或ロ服液剤。本發明配比中的柴胡配白芍、當歸以疏肝養血，柴胡配青皮、延胡索，疏肝理氣止痛，浙貝母伍橘核、海藻、牡蠣、莪術，軟堅散結，消痰散結，莪術與當歸、延胡索、白芍、王不留行，活血化瘀而不忘養血補血。全方共同起到疏肝理氣，化痰散結，活血化瘀的功效。臨床用于乳腺增生病，癥見乳房腫塊、乳房脹痛、煩躁易怒、失眠多夢，胸脅脹滿，ロ苦等。本發明藥物膠囊劑的制備方法如下將本發明配比中的浙貝母與延胡索粉碎成細粉，備用；其余柴胡等九味加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次I. 5小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度I. 10 I. 20 (600C測)，加入こ醇使含醇量達50%，靜置24小時，取上清液，減壓回收こ醇至無醇味，繼續濃縮成稠膏，加入浙貝母與延胡索細粉，混勻，制粒，裝入膠囊，即得。每粒重0. 4g，每克含中藥原料 5. 85g。本發明藥物片劑的制備方法如下本發明藥物片劑所用的中藥原料以及質量配比與本發明藥物膠囊劑所用的中藥原料完全相同，中藥原料的提取エ藝步驟與本發明膠囊劑制備エ藝中藥原料的提取エ藝步驟相同，所用的輔料以及其它エ藝步驟按片劑的常規制備エ藝進行。每片重0. 4g，每克含生藥 4. 3875g。本發明藥物顆粒劑的制備エ藝如下本發明藥物顆粒劑所用的中藥原料以及質量配比與本發明藥物膠囊劑所用的中藥原料完全相同，中藥原料的提取エ藝步驟與本發明膠囊劑制備エ藝中藥原料的提取エ藝步驟相同，所用的輔料以及其它エ藝步驟按顆粒劑的常規制備エ藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料I. 404g。本發明藥物ロ服液的制備エ藝如下將本發明配比中的浙貝母、延胡索、柴胡等十一味加水煎煮兩次，第一次2小吋，第二次I. 5小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度I. 10 I. 20(60°C測)，加入こ醇使含醇量達50%，靜置24小時，取上清液，減壓回收こ醇至無醇味，繼續濃縮成稠膏，加入輔料，カロ水至1000ml，即得。每瓶為10ml，每ml中含中藥原料0. 702g。本發明藥物經藥效試驗表明，本發明藥物具有明顯對大鼠乳腺增生的治療作用，本發明藥物對乳腺增生大鼠性激素水平無明顯影響；各給藥組能明顯降低大鼠乳頭高度；本發明藥物大劑量對大鼠増大的子宮指數顯著降低，大劑量組及中劑量組對大鼠增生的卵巢指數顯著降低；可改變大鼠乳腺增模型血液流變學指標，有一定的活血化瘀作用；對乳腺增生大鼠乳腺病理學的觀察結果顯示，本發明藥物大劑量組及中劑量組對模型大鼠乳腺病理變化均有不同程度的改善作用，用得分值比較均有顯著性差異，起效劑量0. 75g藥粉/kg。本發明藥物具有對小鼠乳腺增生模型的顯著治療影響作用，本發明藥物各劑量組對增大的子宮指數及卵巣指數具有顯著降低作用，本發明藥物大劑量組能使血清雌ニ醇含量顯著降低，大劑量組對血清孕酮含量有一定的升高趨勢，但無統計學差異；對乳腺增生小鼠乳腺病理學的觀察結果表明，本發明藥物各劑量組對模型小鼠乳腺病理變化均有不同程度的改善，用得分值比較均有顯著性差異，起效劑量I. 25g藥粉/kg。本發明藥物具有顯著的止痛作用，本發明藥物大劑量組能減低こ酸引起小鼠的扭體次數；本發明藥物大劑量組及中劑量組能延長小鼠熱痛刺激疼痛反應潛伏期。本發明藥物具有顯著的抗炎作用，本發明藥物大劑量組大鼠肉芽腫重量與對照組比較顯著降低，故本發明藥物具有抑制大鼠棉球肉芽腫形成的作用；本發明藥物大劑量組和中劑量組具有抑制ニ甲苯致小鼠耳腫脹作用；本發明藥物大劑量組和中劑量組具有抑制こ酸致小鼠腹腔毛細血管通透性增高的作用。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明進ー步詳細說明，但本發明不限于這些實施例。實施例I以生產本發明藥物膠囊劑產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為
生牡蠣360g
海藻252g
白芍252g
莪術252g
柴胡216g
青皮216g
橘核216g
當歸216g
王不留行216g
延胡索72g
浙貝母72g
淀粉加至400g其制備方法如下將本發明配比中的浙貝母與延胡索粉碎成細粉，備用；其余柴胡等九味加水煎煮兩次，第一次2小時，第二次I. 5小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度I. 10 I. 20 (60 0C測)，加入こ醇使含醇量達50%，靜置24小時，取上清液，減壓回收こ醇至無醇味，繼續濃縮成稠膏，加入浙貝母與延胡索細粉，混勻，制粒，裝入膠囊，制成1000粒，即得。每粒重0. 4g，每克含中藥原料5. 85g。以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的中藥原料和輔料及其配比為生牡蠣270g
海藻189g
白芍189g
莪術189g
柴胡162g
青皮162g 橘核162g
當歸162g
王不留行162g
延胡索54g
浙貝母54g
淀粉加至400g。其制備エ藝按本發明片劑的制備エ藝進行。每片重0.4g，每克含中藥原料
4.3875g0以生產本發明顆粒劑產品IOOOg為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為
生牡蠣216g
海藻151g
白芍151g
莪術151g
柴胡130g
青皮130g
橘核130g
當歸130g
王不留行130g
延胡索43g
浙貝母43g
蔗糖400g
糊精加至1000g。其制備エ藝按本發明顆粒劑的制備エ藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料
I. 404g。以生產本發明ロ服液產品IOOOmL為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為生牡蠣108g
海藻76g
白芍76g
莪術76g
柴胡65g
青皮65g
橘核65g
當歸65g
王不留行65g
延胡索22g
浙貝母22g
蔗糖400g
蒸餾水加至lOOOmL。其制備エ藝按本發明ロ服液的制備エ藝進行。每瓶IOmL,每毫升含中藥原料0. 702go在本實施例的配比中，中藥原料各組分的質量份為
生牡蠣50份海藻 35份
白芍35份莪術 35份
柴胡30份青皮 30份
橘核30份當歸 30份
王不留行30份延胡索 10份
浙貝母10份 實施例2以生產本發明藥物膠囊劑產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為生牡蠣416g
海藻260g
白芍260g
莪術260g
柴胡208g
青皮208g
橘核208g
當歸208g
王不留行208g
延胡索52g
浙貝母52g
輔料加至400g其制備エ藝與實施例I膠囊劑的制備エ藝相同。每粒重0.4g，每克含中藥原料
5.85g0以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的中藥原料和輔料及其配比為
生牡蠣312g
海藻195g
白芍195g
莪術195g
柴胡156g
青皮156g
橘核156g
當歸156g
王不留行156g
延胡索39g
浙貝母39g
淀粉加至400g。其制備エ藝按本發明片劑的制備エ藝進行。每片重0.4g，每克含中藥原料
4.3875g0以生產本發明顆粒劑產品IOOOg為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為生牡蠣250g
海藻156g
白茍156g
栽術156g
柴胡125g
青皮125g
橘核125g
當歸125g
王不留行125g
延胡索31g
浙貝母31g
蔗糖400g
糊精加至lOOOg。其制備エ藝按本發明顆粒劑的制備エ藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料
I.404g。以生產本發明ロ服液產品IOOOmL為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為
生牡蠣125g
海藻78g
白芍78g
莪術78g
柴胡62g
青皮62g
橘核62g
當歸62g
王不留行62g
延胡索16g
浙貝母16g
蔗糖400g
蒸飽水加至lOOOmL。其制備エ藝按本發明ロ服液的常規制備エ藝進行。每瓶10mL，每毫升含中藥原料
0. 702go在本實施例的配比中，中藥原料各組分的質量份為
生牡蠣40份海藻 25份
白芍25份莪術 25份
柴胡20份青皮 20份
橘核20份當歸 20份
王不留行20份延胡索5份
浙貝母5份實施例3以生產本發明藥物膠囊劑產品1000粒為例所用的中藥原料和輔料及其配比為
生牡蠣356g
海藻254g
白芍254g
莪術254g
柴胡203g
青皮203g
橘核203g
當歸203g
王不留行203g
延胡索102g
浙貝母102g
輔料加至400g。其制備エ藝與實施例I膠囊劑的制備エ藝相同。每粒重0.4g，每克含中藥原料
5.85g0以生產本發明藥物片劑產品1000片為例所用的中藥原料和輔料及其配比為
生牡蠣267g
海藻191g
白芍191g
莪術191g
柴胡153g
青皮153g
橘核153g
當歸153g
王不留行153g
延胡索76g
浙貝母76g
淀粉加至400g。其制備エ藝按本發明片劑的制備エ藝進行。每片重0.4g，每克含中藥原料4. 3875g0
以生產本發明顆粒劑產品IOOOg為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為
生牡蠣214g
海藻153g
白芍153g
莪術153g
柴胡122g
青皮122g 橘核122g
當歸122g
王不留行122g
延胡索61g
浙貝母61g
蔗糖400g
糊精加至lOOOg。其制備工藝按本發明顆粒劑的制備工藝進行。每袋重5g，每克含中藥原料
I.404g。以生產本發明口服液產品IOOOmL為例所用的中藥原料和輔料及其質量配比為
生牡蠣107g
海藻76g
白芍76g
莪術76g
柴胡61g
青皮61g
橘核61g
當歸61g
王不留行61g
延胡索31g
浙貝母31g
蔗糖400g
蒸餾水加至lOOOmL。其制備工藝按本發明口服液的常規制備工藝進行。每瓶10mL，每毫升含中藥原料
O.702go在本實施例的配比中，中藥原料各組分的質量份為生牡蠣70份海藻 50份
白芍50份莪術 50份
柴胡40份青皮 40份
橘核40份當歸 40份
王不留行 40份延胡索 20份
浙貝母20份為了驗證本發明藥物對乳腺增生的治療效果，申請人西安洲良明康生物醫藥科技 有限公司采用本發明實施例I配比制備的本發明藥物膠囊劑(試驗時名稱為圣乳靈膠囊)，委托陜西省中醫藥研究院中藥研究所進行了藥效學試驗，各種試驗情況如下I實驗目的通過藥理試驗觀察本發明藥物的藥理作用，為其進一步用于臨床提供試驗依據。2實驗材料2. I藥品與試劑2. I. I本發明藥物膠囊，由西安洲良明康生物醫藥科技有限公司提供，批號20100801，功能主治舒肝理氣、化痰散結、活血化瘀。用于肝郁氣滯、痰凝血瘀所致的乳腺增生病，癥見乳房腫塊、乳房脹痛、煩躁易怒等。本品為棕褐色至黑褐色粉末，Ig藥粉相當于5.85g生藥。每粒膠囊含O. 4g藥粉，相當于生藥2. 34克。人臨床擬用法用量口服，每次3-4粒，每日3次。人體重按60kg計，人用量為3X3. 5XO. 4/60 = O. 07g藥粉/kg.日，相當于O. 4095g原藥材/kg.日。2.1.2乳康片，安康正大制藥有限公司生產。批號20100409，有效日期至2013年3月，功能主治舒肝解郁，理氣止痛、活血破瘀、消積化痰、軟堅散結、補氣健脾。用于乳腺增生病。用法用量口服，一次2-3片，一日3次，飯后服用。規格0.3g/片。人體重按60kg 計，人用量為 3 X 3 X O. 3/60 = O. 045g/kg.日。2.1.3苯甲酸雌二醇注射液，由天津金耀氨基酸有限公司生產，國藥準字H12020529。規格lmg :1ml，批號:0906091,有效期至:2013 年 05 月。2. I. 4其他試劑黃體酮注射液，由浙江仙居制藥股份有限公司生產，國藥準字H33020829。規格:1ml :20mg，批號090604，有效期至:2013年05月。雌二醇(E2)放射免疫藥盒，批號RG61102 ;孕酮(P)放射免疫藥盒，批號RG51102 ;催乳素素(PRL)放射免疫藥盒，批號RG31102。放射免疫藥盒均由天津九鼎醫學生物工程有限公司生產。二甲苯批號20070108，天津市化學試劑二廠生產。冰醋酸批號930617，天津市醫藥工業技術研究所生產。伊文思藍批號1621125，上海新中化學廠生產。氯化鈉注射液批號100109112，西安京西雙鶴藥業有限公司生產。鹽酸嗎啡注射液批號080415-1，規格10mg/ml，東北制藥有限公司沈陽第一制藥廠生產。阿司匹林片沈陽奧吉娜藥業有限公司生產，批號100804。2. 2動物及儀器2. 2. I動物ICR小鼠，體重18_22g，SD大鼠，180g_220g，雌性，由西安交通大學醫學院實驗動物中心提供，許可證號SCXK(陜)2007-001號。2. 2. 2儀器電子天平梅特勒-托利多AL104萬分之一天平，上海托利多儀器有限公司生產。離心機型號LXJ--II型，上海醫用分析儀器廠生產。分光光度計型號UV1700-1800型，上海鳳凰光學科儀有限公司生產。YL 6B智能熱板儀；山東省醫學科學院設備站生產。ZL9000自動血液流變測試儀，北京眾馳偉業科技發展有限公司生產。DFM-型放射免疫r計數器，中國科技大學眾成公司生產。YXQGOl型蒸汽消毒器，山東新華醫療器械廠。2.3試驗條件室溫22_24°C，相對空氣濕度45-65%，空調調溫，排氣扇通風，雌雄分籠喂養，保持整潔，每2-3天打掃一次鼠舍，光/暗時間為12/12小時。3試驗方法和結果3.1本發明藥物對大鼠乳腺增生的治療作用。 3. I. I實驗方法取SD雌性未孕大鼠60只，體重為180 220g，除陰性對照組10只夕卜，其余50只各鼠均肌肉注射苯甲酸雌二醇O. 5mg/kg, I次/d、連續25d后，給黃體酮4mg/kg肌肉注射，每天I次共5d，陰性對照組肌肉注射生理鹽水O. 5ml/kg 30天。造模型的50只大鼠按體重隨機分5組模型組、本發明藥物膠囊大、中及小劑量組(3g藥粉/kg、l. 5g藥粉/kg、0. 75g藥粉/kg)，乳康片組(2.0g/kg)，按劑量每天灌胃給藥I次，連續給藥30d。陰性對照組及模型組給予等量水，末次給藥或給水后24小時進行實驗。觀察指標為1.肉眼觀察造模期間和給藥期間大鼠乳頭的變化。2.頸總動脈插管取血，測血液流變學指標，并取血分離血清，用放射免疫法測定血清雌二醇(E2)、孕酮(P)、催乳素(PRL)含量。3.各組大鼠脫頸椎處死，測量第2、第3對乳頭高度。4.對大鼠部分臟器稱重并計算臟器指數。5.病理檢測取下第2對完整的乳腺，10%福爾馬林固定。取左側乳腺，石蠟包埋，切片，HE染色后光鏡觀察。乳腺組織根據病理增生狀況分為四級，并計分。如下表1，數據以Y ±s表示，采用組間t測驗，判斷藥物的作用。表I乳腺增生病理分級
評級__鏡下病理改變__計分
- 乳腺小葉無增生，腺泡較少，體積小，腺泡導管不擴張，處于靜止狀態O
+ 乳腺小葉無明顯增生，個別腺泡和導管輕度增生，無擴張__I
++ 乳腺小葉增生、體積變大，腺泡數增多；部分腺泡和導管處于明顯擴張狀態 2乳腺小葉明顯增生，部分腺泡和導管處于極度擴張狀態，腺上皮細胞呈扁平狀，腺泡內及導管內有大量的分泌物_ 33. I. 2實驗結果3. I. 2. I肉眼觀察觀察造模期間，大鼠乳頭出現紅、腫和增大，并有部分乳暈出現，乳頭明顯高于陰性水對照組。3. 1.2. 2頸總動脈插管取血分離血清，用放射免疫法測定血清E2、P、PRL含量。本品對大鼠性激素水平無明顯影響。詳見表2。表2本發明藥物膠囊對乳腺增生大鼠血清性激素含量的影響(I 土S)
權利要求
1.一種治療乳腺增生的ロ服藥物，其特征在于它是由下述重量份配比的中藥原料按常規制劑方法制備的藥劑生牡蠣 40 70份海藻25 50份白芍 25 50份莪術25 50份柴胡 20 40份青皮20 40份橘核 20 40份當歸20 40份王不留行 20 40份延胡索5 20份浙貝母 5 20份。
2.按照權利要求I所述的治療乳腺增生的ロ服藥物，其特征在于其中各中藥原料的重量份配比是生牡蝸 40 60份海藻30 45份白芍 30 45份莪術30 45份柴胡 25 35份青皮25 35份橘核 25 35份當歸25 35份王不留行 25 35份延胡索7 10份浙貝母 7 10份。
3.按照權利要求I所述的治療乳腺增生的ロ服藥物，其特征在于其中各中藥原料的重量份配比是生牡蠣 50份海藻35份白芍 35份莪術35份柴胡 30份青皮30份橘核 30份當歸30份 王不留行 30份延胡索10份 浙貝母 10份。
4.按照權利要求1-3任一項所述的治療乳腺增生的ロ服藥物，其特征在于所說的ロ服藥物是制劑學上所說的膠囊劑、片劑、顆粒劑或ロ服液劑。
全文摘要
一種治療乳腺增生的口服藥物，它是由生牡蠣40～70份、海藻25～50份、白芍25～50份、莪術25～50份、柴胡20～40份、青皮20～40份、橘核20～40份、當歸20～40份、王不留行20～40份、延胡索5～20份、浙貝母5～20份重量份配比的中藥原料按常規制劑方法制備的藥劑。本發明藥物經藥效試驗表明，本發明藥物具有明顯對大、小鼠乳腺增生的治療作用，能明顯降低乳腺增生模型大、小鼠乳頭高度，對乳腺增生模型大、小鼠增大的子宮卵巢指數顯著降低，對乳腺增生模型大、小鼠乳腺病理變化均有不同程度的改善作用；本發明藥物對乳腺增生模型大鼠具有顯著的活血化瘀作用；本發明藥物具有顯著的止痛、抗炎作用。
文檔編號A61P15/14GK102641478SQ20121014673
公開日2012年8月22日 申請日期2012年5月11日 優先權日2012年5月11日
發明者張博 申請人:西安洲良明康生物醫藥科技有限公司