專(zhuān)利名稱(chēng)：：促動(dòng)力噁二唑類(lèi)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的促動(dòng)力(Prokinetic)噁二唑衍生物。另外還涉及含有這類(lèi)衍生物的藥物組合物、所述化合物及組合物的制備方法，它們的藥物用途，特別是在治療與結(jié)腸蠕動(dòng)降低有關(guān)的癥狀的藥物方面的用途。EP-0,076,530，EP-0,389,037和EP-0,445,862公開(kāi)了具有胃腸蠕動(dòng)刺激性能的N-(4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物。WO-94/12494描述了二甲基苯并呋喃和二甲基苯并吡喃的5-HT3拮抗劑用途。WO-93/02677記述了噁二唑作為5-HT4受體拮抗劑。WO94/08994記載了作為5-HT4受體拮抗劑的一系列1-丁基-4-哌啶基甲基取代的雙環(huán)苯甲酸酯衍生物。WO94/08995描述了作為5-HT4受體拮抗劑的一些其它1-丁基-4-哌啶基甲基取代的雙環(huán)苯甲酸酯衍生物。WO94/10174公開(kāi)了作為5-HT4受體拮抗劑的N-哌啶基(苯并二氧戊環(huán)和1，4-苯并二噁烷)羧酰胺衍生物。本發(fā)明的化合物通過(guò)直接與哌啶環(huán)鍵連的噁二唑部分的存在區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)化合物。本發(fā)明化合物顯示出出人意料的有益的腸蠕動(dòng)刺激性能。更具體地說(shuō)，它們顯示出增加結(jié)腸蠕動(dòng)效果。本發(fā)明涉及下式化合物，其N(xiāo)-氧化物、藥用酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體其中R1是氫或鹵素；R2是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R3是氫；或R2和R3一起構(gòu)成一個(gè)C2-3鏈烷二基，其中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-4烷基取代；R4是氫、羥基或C1-6烷氧基；X是下式的二價(jià)基團(tuán)；L是下式基團(tuán)；-Alk-R5(b)-Alk-O-R6(c)Alk是C1-12鏈烷二基；R5是氫、氰基、C1-6烷羰基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、芳基、芳羰基、四氫呋喃、二氧戊環(huán)、被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)、二噁烷、被C1-6烷基取代的二噁烷；R6是氫、芳基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷羰基；芳基的定義是苯基，或是至多被三個(gè)選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基。前述定義中鹵素通常指氟、氯、溴和碘，C1-4烷基是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基包括C1-4烷基及含有5或6個(gè)碳原子的類(lèi)似的基團(tuán)，例如戊基、己基等；C2-6鏈烯基是指具有一個(gè)雙鍵并含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；C2-6鏈炔基是指具有一個(gè)叁鍵并含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基等；C2-3鏈烷二基是指含有2-3個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基等；C1-12鏈烷二基是C2-3鏈烷二基、低級(jí)類(lèi)似基團(tuán)，即1，1-甲二基和高級(jí)類(lèi)似基團(tuán)，該類(lèi)似基團(tuán)含有4-12個(gè)碳原子，例如1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基及其支鏈異構(gòu)體。上文所述藥用酸加成鹽意指式(I)化合物可以形成的有治療活性的無(wú)毒酸加成鹽。后者可通過(guò)用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A制得。合適的酸包括，例如無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)-氨基水楊酸、Pamoic酸等。上文中術(shù)語(yǔ)“加成鹽”還指式(I)化合物及其鹽可形成的溶劑化物。這些溶劑的例子有水合物、醇化物等。相反的，也可用堿處理鹽將其轉(zhuǎn)化成游離堿的形式。上文術(shù)語(yǔ)“立體化學(xué)異構(gòu)體”是指式(I)化合物的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另有說(shuō)明或指示，化合物的化學(xué)含義是指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。更具體地說(shuō)，立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價(jià)飽和環(huán)基上的取代基可有順-或反-構(gòu)型。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體顯然也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式(I)化合物的N-氧化物是指其中的一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(I)化合物，特別是指其中的哌啶氮原子被N-氧化的那些N-氧化物。無(wú)論在下文何處使用，術(shù)語(yǔ)“式(I)化合物”均包括其N(xiāo)-氧化物形式，藥用酸加成鹽形式及所有立體化學(xué)異構(gòu)體形式。令人感興趣的化合物是R4是氫的式(I)化合物。另一組令人感興趣的化合物包括R1是鹵素，優(yōu)選氯的式(I)化合物。還有一些令人感興趣的化合物是其中R5優(yōu)選氰基或四氫呋喃，L是式(b)基團(tuán)；或其中R6優(yōu)選C1-6烷基、羥基C1-6烷基或被鹵原子取代的苯基，L是式(c)基團(tuán)的式(I)化合物。具體的化合物是其中R2和R3一起形成C2-3鏈烷二基，優(yōu)選乙二基、且一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-4烷基取代的那些式(I)化合物。還有一些具體的化合物是其中R2是C1-6烷基，較合適是甲基，和R3是氫的那些化合物。優(yōu)選的化合物是其中R1是氯；R2是甲基；R3和R4是氫；L是式(b)基團(tuán)且其中R5是四氫呋喃或L是式(c)基團(tuán)且其中R6是4-氟苯基的那些式(I)化合物。還有一些優(yōu)選化合物是其中R1是氯；R2和R3一起構(gòu)成被甲基二取代的乙二基；R4是氫；和L是式(b)基團(tuán)且R5是氰基的那些式(I)化合物。其它優(yōu)選化合物是其中R1是氯，R2和3一起構(gòu)成乙二基；R4是氫；和L是式(c)基團(tuán)且R6是甲基的那些式(I)化合物。最優(yōu)選的化合物是2-氯-5-甲氧基-4-〔3-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-5-基〕苯胺；5-氯-2，3-二氫-7-〔3-〔1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺；5-氯-2，3-二氫-7-〔5-〔1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-3-基〕-4-苯并呋喃胺；及其藥用酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。為了簡(jiǎn)化代表式(I)化合物及其某些起始物和中間體的結(jié)構(gòu)式，下述基團(tuán)在下文中用符號(hào)D表示在下述制備中可將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，并且如果需要，可按照本領(lǐng)域公知的方法，如萃取、蒸餾、結(jié)晶、研制及色譜法進(jìn)一步提純。式(I)化合物可用式(III)中間體，(其中W1是一個(gè)如鹵素，例如氯、溴或碘，或如甲磺酰氧基，4-甲苯磺酰氧基的磺酰氧基的適當(dāng)離去基團(tuán)及類(lèi)似的離去基團(tuán)；)將其中D定義同上的式(II)哌啶N-烷基化制得。(II)和(III)的N-烷基化反應(yīng)通常可按下述本領(lǐng)域公知的烷基化方法進(jìn)行也可通過(guò)將式(I)和合物互相轉(zhuǎn)換制得式(I)化合物。還可以按照將三價(jià)氮原子轉(zhuǎn)化為其N(xiāo)-氧化物形式的本領(lǐng)域公知方法將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物。通?？墒故?I)起始物與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行所述的N-氧化反應(yīng)。合適的無(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括如過(guò)氧化氫、堿金屬或堿土金屬過(guò)氧化物，如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀；合適的有機(jī)過(guò)氧化物包括過(guò)氧酸，如過(guò)氧苯甲酸(benzenecarboperoxoicacid)或鹵代過(guò)氧苯甲酸，如3-氯過(guò)氧苯甲酸；過(guò)氧鏈烷酸，如過(guò)氧乙酸；烷基氫過(guò)氧化物，如叔丁基過(guò)氧化氫。適宜的溶劑的例子有水，低級(jí)鏈烷醇，如乙醇等，烴，如甲苯；酮，如2-丁酮；鹵代烴，如二氯甲烷及這些溶劑的混合物。其中X是式(a-1)基團(tuán)的式(II)中間體，該中間體用H-D1(II-a-1)表示，可由被適當(dāng)取代的式(IV)哌啶與式(V)中間體羧酸酯，(其中R7是C1-6烷基，)按照本領(lǐng)域公知的環(huán)化方法，隨后再按本領(lǐng)域公知方法除去保護(hù)基團(tuán)P衍生物而得到。P代表易于去除的保護(hù)基，如C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基，苯甲基及類(lèi)似的本領(lǐng)域公知的N-保護(hù)基團(tuán)。其中X是式(a-2)基團(tuán)，以H-D2(II-a-2)表示的式(II)中間體可由被適當(dāng)取代的式(VI)哌啶，其中R7是C1-6烷基，與式(VII)中間體，按照本領(lǐng)域公知的環(huán)化方法，并隨后按本領(lǐng)域公知的方法脫去上文定義的保護(hù)基P衍生物而來(lái)。式(IV)中間體可通過(guò)使式(VIII)中間體與胲在反應(yīng)惰性的溶劑中，和在如甲醇鈉的強(qiáng)堿存在下反應(yīng)制得。還可按照對(duì)中間體(II-a-1)和(II-a-2)所述的類(lèi)似方法；經(jīng)噁二唑的生成制得式(I)化合物。式(V)中間體羧酸酯可從相應(yīng)的羧酸，按照該領(lǐng)域公知的成酯方法制得。所述相應(yīng)的羧酸在EP-0,076,530，EP-0,389,037和EP-0,445,862中公開(kāi)。式(VII)中間體可通過(guò)使用合適的脫水劑，如五氧化二磷，磷酰氯或亞磺酰氯使式(VIII)中間體脫水，隨后再在反應(yīng)惰性溶劑中及如甲醇鈉的強(qiáng)堿存在下使上述生成的腈與胲反應(yīng)制得。式(I)化合物的外消旋體，或其其它中間體的任一外消旋體也使用該領(lǐng)域公知方法被拆分它們的旋光異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體可用如選擇結(jié)晶的物理分離方法及如逆流分配的色譜技術(shù)進(jìn)行分離，對(duì)映體可通過(guò)將其與純的對(duì)映體酸或它們的純的對(duì)映體衍生物形成的非對(duì)映體鹽選擇性結(jié)晶互相分離。式(I)化合物，其N(xiāo)-氧化物，藥用酸加成鹽及其立體異構(gòu)體均具有有益的腸蠕動(dòng)刺激效能。具體而言，本發(fā)明化合物對(duì)大腸和小腸均表現(xiàn)出明顯的蠕動(dòng)增加作用。式(I)主題化合物對(duì)腸道蠕動(dòng)的刺激作用，具體而言是增加結(jié)腸蠕動(dòng)的作用，可由“有意識(shí)的狗的結(jié)腸蠕動(dòng)”實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)，該實(shí)驗(yàn)在下文中進(jìn)行描述。就其有用的增加腸蠕動(dòng)性能而言，主題化合物可被配制成用于各種治療目的的各種形式。作為合適的藥用組合物，可以需要提到所有通常作為系統(tǒng)給藥所使用組合物。為了制備本發(fā)明藥用組合物，可使用治療有效量的具體化合物，可以是酸加成鹽形式，作為活性成份與藥用載體以緊密摻和的形式混合。根據(jù)所需使用的制劑形式可采用多種方式。希望這些藥用組合物是適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃问剑瑑?yōu)選口服，直腸給藥或腸胃外注射。例如，在制備口服劑量形式組合物的時(shí)候，可使用任何有用的藥用介質(zhì)，例如水、乙二醇、油、醇等來(lái)制備口服液制劑，如懸浮液劑、糖漿、馳劑及溶液。或者在制備粉劑、丸劑、膠囊和片劑時(shí)使用如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等的固體載體。由于使用的簡(jiǎn)便宜行，片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然要使用固體藥用載體。對(duì)于腸胃外給藥組合物而言，載體通常包括無(wú)菌水，盡管還有其它成分，例如可包括增溶成分，但至少大部分是無(wú)菌水。注射液也可被制得，其中的載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合液。還可制得注射懸浮液，此時(shí)可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮使用的組合物中，載體還可以包括增滲劑和/或合適的濕潤(rùn)劑，另外還可以與小比例的任何性質(zhì)的適宜添加劑合并使用，該添加劑應(yīng)不造成對(duì)皮膚的明顯侵害。所述添加劑可利于適用于皮膚和/或有助于制得所需組合物。這些組合物可經(jīng)各種途徑使用，如經(jīng)透皮吸收途徑，以局部使用(spot-on)或軟膏形式使用。式(I)化合物的酸加成鹽由于其與相應(yīng)堿形式相比增加的水溶性，明顯更適用于含水組合物的制備中。將上述藥用組合物配制成單位劑量形式以便于使用和劑量的均勻是特別有利的。在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所使用的單位劑量形式是指適于單一劑量的物理分立單元，每個(gè)單元含有根據(jù)計(jì)算可產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量活性成份及所需的藥用載體。這些單位劑量形式的實(shí)例是片劑(包括有凹痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉盒、糯米紙囊劑，注射溶液或懸浮液，茶匙劑，湯匙劑等，及其隔離的多重體。鑒于本發(fā)明化合物刺激腸道蠕動(dòng)的能力，特別是其增加結(jié)腸蠕動(dòng)的能力，可使用主題化合物改善腸道排空或是使腸道排空正常，以免受蠕動(dòng)紊亂，如小和/或大腸蠕動(dòng)降低之苦。鑒于式(I)化合物的使用，本發(fā)明還提供治療溫血?jiǎng)游锬c道蠕動(dòng)紊亂，如假性梗阻，特別是結(jié)腸傳送受損的方法。所述方法包括給溫血?jiǎng)游锵到y(tǒng)使用有效腸道刺激量的式(I)化合物。此外還提供了式(I)化合物的藥物用途，具體而言是式(I)化合物制造治療與結(jié)腸蠕動(dòng)降低有關(guān)的癥狀方面的藥物用途。治療這類(lèi)蠕動(dòng)紊亂的本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員從下文的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中可確定有效刺激量。有效量應(yīng)為約0.01mg/kg～約10mg/kg體重，約0.1mg/kg～約5mg/kg體重較為優(yōu)選。治療方法還包括每天兩至四次給用活性組分的方式。下述實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明舉例說(shuō)明而不是對(duì)本發(fā)明范圍的限定。下文中“DIPE”是指二異丙醚，“RT”指室溫。實(shí)驗(yàn)部分A中間體化合物的制備實(shí)施例1將硫酸(18ml)滴加至冷卻的甲醇(90ml)中。再將4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(20g)加至該混合物中，隨后將其攪拌和回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物并用CH3OH/NH3堿化。蒸去溶劑并在水中攪拌殘余物。濾出沉淀并用水和DIPE洗滌。干燥殘余固體，得到17.2g(81％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸甲酯(中間體1；mp.135.4℃)。實(shí)施例2將乙醇(150ml)加至鹽酸胲(17.25g)的水(48ml)溶液中。加入4-氰基-1-哌啶羧酸乙酯(45g)并使混合物冷卻。RT下滴加甲醇鈉(44.4g)并于60℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物、過(guò)濾并將濾液蒸干。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的部分并蒸去溶劑，得到25g(40％)4-〔氨基肟基甲基〕-1-哌啶羧酸乙酯。將這一成份再次溶于2-丙酮中，并將其用HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。濾出沉淀并將其干燥，得到22g(35％)4-(氨基肟基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽(中間體2)。實(shí)施例3a)將中間體2(10.07g)，乙醇鈉(5.42g)和分子篩(45g)在乙醇(150ml)中的混合物于室溫下攪拌30分鐘。將中間體1(9.1g)加入，并將該反應(yīng)混合物回流攪拌10小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的部分并蒸去溶劑，得到11.6g(74％)4-〔5-(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕-1-哌啶羧酸乙酯(中間體3；mp162.4℃)。b)將中間體3(10g)和氫氧化鉀(14g)在2-丙醇(200ml)中的混合物攪拌回流6小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并蒸去溶劑。將水加至殘余物中并再蒸發(fā)。將殘余物在水中攪拌并濾除所得沉淀，用水洗滌并用硅膠柱色譜純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)。收集各純組分并蒸去溶劑，得到5.14g(64％)5-氯-2，3-二氫-7-〔3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺(中間體4；m.p.219.0℃)。如從中間體1制備中間體4的類(lèi)似方法，由4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸乙酯制得5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-〔3-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺(中間體5；m.p.198.8℃)；和由4-〔5-94-氨基-5-氯-2-甲氧苯基-1，2，4-噁二唑-3-基〕-1-哌啶羧酸乙酯制得2-氯-5-甲氧基-4-〔3-(4-哌啶基)1，2，4-噁二唑-5-基〕苯胺(中間體6；m.p.160.2℃)。實(shí)施例4a)在低于10℃的溫度下，將三乙胺(0.16mol)加入到4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(0.16mol)在氯仿(600ml)中的溶液中。然后加入氯甲酸乙酯(15.3ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，同時(shí)在冰浴上冷卻。將氨氣鼓泡通過(guò)該混合物，并將反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時(shí)。濾除沉淀，并用水、5％NaOH溶液、水洗滌、干燥，得到23.5g(69％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃甲酰胺(中間體7)。b)將中間體7(0.12mol)加入到磷酰氯(120ml)中，并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻并蒸去溶劑。殘余物加至冰中并用CH2Cl2和甲醇萃取該混合物。有機(jī)相用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99/1)。收集純的成分并蒸去溶劑，得到14.5g(63％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃腈(中間體8)。c)將鹽酸胲(5.3g)的甲醇(80ml)溶液加至鈉(1.75g)的甲醇(80ml)溶液中。將該反應(yīng)混合物于RT下攪拌30分鐘。濾出沉淀并用甲醇(80ml)洗滌。將中間體8(14.5g)分份加至濾液中。將該反應(yīng)混合物攪拌回流7小時(shí)。將該混合物冷卻并蒸去溶劑再將殘余物溶于2-丙酮中，并用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。先使該混合物沸騰，此后再將其冷至0℃。濾出沉淀并干燥，得到14g(70％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N′-羥基-7-苯并呋喃甲脒一鹽酸鹽(中間體9)。d)將中間體9(13.5g)，乙醇鈉(7.5g)和分子篩4(30g)在乙醇(120ml)中的混合物于RT下攪拌30分鐘。加入4-哌啶羧酸乙酯(5.2g)并將反應(yīng)混合物攪拌和回流6小時(shí)。將該混合物冷卻、過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集純的成分并蒸去溶劑。將1g樣品用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀并使其干燥，得到0.5g(19.4％)5-氯-2，3-二氫-7-〔5-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕-4-苯并呋喃胺(中間體10)。按照從4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸制備中間體10相同的方法，從4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸酯制備5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-〔5-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕-4-苯并呋喃胺(中間體11，mp.230.8℃)。從4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N′-羥基-7-苯甲脒一鹽酸鹽(公開(kāi)在WO93/02677中)，按照與實(shí)施例4d)相同的方法制備2-氯-5-甲氧基-4-〔5-(4-哌啶基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕苯胺(中間體12；mp.174.2℃)。B.式(I)化合物的制備實(shí)施例5將甲基(3-氯丙基)醚(1.6g)，中間體4(3.9g)，三乙胺(5ml)和碘化鉀(催化量)在二甲基甲酰胺(60ml)中的混合物于60℃下攪拌48小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并蒸去溶劑。殘余物在CH2Cl2和飽和NaCl水溶液之間分配。分出有機(jī)相并用MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH90/10)。收集所需成份并蒸去溶劑。殘余物在DIPE中固化，濾出并溶于2-丙醇中，用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。濾出沉淀并干燥，得到1.14g(22.1％)5-氯-2，3-二氫-7-〔3-〔1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺一鹽酸鹽半水合物(化合物1，mp.244.3℃)。實(shí)施例6將中間體5(4g)，4-溴丁腈(2.2g)和三乙胺(4.2ml)在三甲基酰胺(70ml)中的混合物于70℃攪拌2小時(shí)。冷卻該混合物并蒸去溶劑。將殘余物在CH2Cl2和NH3/H2O之間分配。分配有機(jī)相，MgSO4干燥，過(guò)濾并蒸去溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的成分并蒸去溶劑。殘余物于0℃在DIPE中固化，過(guò)濾并干燥，得到1.89g(38％)4-〔5-(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基)-1，2，4-噁二唑-3-基〕-1-哌啶丁腈(化合物3；mp.151.4℃)。實(shí)施例7將甲磺酸四氫糠酯(2.34g)，中間體12(2.7g)和碳酸鈉(2.8g)在4-甲基-2-戊酮(180ml)中的混合物攪拌回流24小時(shí)。再加入1g甲磺酸四氫糠酯并將反應(yīng)混合物攪拌回流24小時(shí)。冷卻該混合物并用水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并使濾液蒸發(fā)。殘余物用硅膠柱色譜提純(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)。收集純的成分并蒸去溶劑。殘余物用CH3CN結(jié)晶。濾出沉淀并干燥，得到1.34g(39％)2-氯-5-甲氧基-4-〔5-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-3-基〕苯胺(化合物7，mp.148.5℃)。表</tables>C.藥物實(shí)施例實(shí)施例8有意識(shí)的狗的結(jié)腸蠕動(dòng)于通常麻醉和無(wú)菌條件下給雌性小獵兔犬體內(nèi)植入等距力傳送器，犬的體重為7-17KG。為了研究結(jié)腸的蠕動(dòng)，將傳送器縫合在距回盲腸瓣8，16，24和32cm的結(jié)腸處。給犬至少兩個(gè)星期的恢復(fù)期。實(shí)驗(yàn)在禁食±20個(gè)小時(shí)后開(kāi)始，在此期間水的喂給沒(méi)有限制。實(shí)驗(yàn)期間借遙側(cè)(無(wú)繩)系統(tǒng)之便狗可在其籠中自由行動(dòng)。這些籠子構(gòu)筑在一個(gè)特殊的房間中，該房間是單向透光的玻璃，即觀察者可以看到狗，但狗看不到觀察者。經(jīng)該系統(tǒng)可看到狗的行為及確認(rèn)狗的排便。來(lái)自傳送器的信號(hào)被一個(gè)特殊內(nèi)置的小傳感器盒轉(zhuǎn)換成數(shù)字形式。該盒放置在狗穿的外套中。該信號(hào)被每個(gè)籠子上的麥克風(fēng)接收并被傳送至中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中。該實(shí)驗(yàn)的參數(shù)之一是狗的排便。在服用該試驗(yàn)化合物的第一個(gè)三小時(shí)內(nèi)觀察并確定狗是否和任何時(shí)排便。在第一個(gè)三小時(shí)內(nèi)，化合物1，2和8引起60％或更多的試驗(yàn)動(dòng)物排便，使用劑量為0.31mg/kg。D.組合物實(shí)施例下述配方給出了根據(jù)本發(fā)明對(duì)于溫血?jiǎng)游锶砘虿糠质褂盟m用的單位劑量形式的典型藥用組合物實(shí)例。貫穿這些實(shí)施例的“活性成份”(A.I.)是指式(I)化合物，藥用酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體。實(shí)施例9口服液將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1g4-羥基苯甲酸丙酯溶于41沸騰純水中。在3l該溶液中先溶解10g2，3-二羥基丁二酸，隨后再加入20gA.I.。將后一溶液與前一溶液剩余部分合并，并將12L1，2，3-丙三醇和3L70％山梨糖醇加入其中。再將40g糖精鈉溶于0.51水中，并將2ml覆盒子香精和2ml鵝莓香精加入其中。將該溶液與前一溶液合并，加入適量的水至20l體積得到一口服液，該口服液含有5mgA.I./茶匙(5ml)。將所得溶液注入合適的容器中。實(shí)施例10膠囊將20gA.I.，6g月桂基硫酸鈉，56g淀粉，56g乳糖，0.8g膠體二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂在一起劇烈攪拌。隨近將所得混合物注入1000個(gè)合適的硬明膠膠囊中，每個(gè)膠囊含有20mgA.I.。實(shí)施例11包衣片劑片劑芯的制備將100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，隨后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯基吡咯酮在約200ml水中的溶液潤(rùn)濕。將該濕的粉末混合物過(guò)篩、干燥并再次過(guò)篩。再加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將其充分混合后壓成片，制得10,000片，每片含10mg活性成份。包衣向10g甲基纖維素的75ml變性乙醇液中加入5g乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化并溶于75ml二氯甲烷中。并將后一溶液加至前一溶液中，然后再加入2.5g十八烷酸鎂，5g聚乙烯基吡咯烷酮和30ml濃的顏料懸浮液，將其均化。用由此得到的混合物在包衣機(jī)中將片劑芯包衣。權(quán)利要求1.下式化合物，其N(xiāo)-氧化物，藥用酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體其中R1是氫或鹵素；R2是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；R3是氫；或R2和R3一起構(gòu)成一個(gè)C2-3鏈烷二基，其中的一個(gè)或兩個(gè)氫原子可被C1-4烷基取代；R4是氫、羥基或C1-6烷氧基；X是下式的二價(jià)基團(tuán)；L是下式基團(tuán)；-Alk-R5(b)-Alk-O-R6(c)Alk是C1-12鏈烷二基；R5是氫、氰基、C1-6烷羰基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、芳基、芳羰基、四氫呋喃、二氧戊環(huán)、被C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)、二噁烷、被C1-6烷基取代的二噁烷；R6是氫、芳基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷羰基；芳基的定義是苯基，或是至多被三個(gè)選自鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基團(tuán)取代的苯基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯；R2是甲基；R3和R4是氫；L是式(b)基團(tuán)，其中R5是四氫呋喃，或L是式(c)基團(tuán)，其中R6是4-氟苯基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯，R2和R3一起形成乙二基；R4是氫；且L是其中R6為甲基的式(c)基團(tuán)。6.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自2-氯-5-甲氧基-4〔3-〔1-〔(四氫-2-呋喃基)甲基〕-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-5-基〕苯胺；5-氯-2，3-二氫-7-〔3-〔1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-5-基〕-4-苯并呋喃胺；5-氯-2，3-二氫-7-〔5-〔1-(3-甲氧丙基)-4-哌啶基〕-1，2，4-噁二唑-3-基〕-4-苯并呋喃胺；其N(xiāo)-氧化物，藥用酸加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體。7.組合物，該組合物含有藥用載體及作為活性成份的治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所要求的化合物。8.權(quán)利要求6組合物的制備方法，其中的藥用載體與治療有效量的權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所要求的化合物緊密混合。9.權(quán)利要求1-6中所要求化合物的藥物用途。10.下式中間體，其立體化學(xué)異構(gòu)體，或其藥用酸加成鹽，其中R1，R2，R3和R4和X同權(quán)利要求1中定義11.權(quán)利要求1化合物的制備方法，其特征在于用式(III)中間體使式(II)中間體烷基化，并且還可以任選通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)將式(I)化合物互相轉(zhuǎn)換；并且如果需要，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成藥用酸加成鹽，或相反的，用堿將酸加成鹽轉(zhuǎn)換成游離堿形式；和/或制得其立體化學(xué)異構(gòu)體。全文摘要本發(fā)明涉及新的式(Ⅰ)噁二唑衍生物,其N(xiāo)－氧化物,藥用酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體,其中的R文檔編號(hào)A61P1/00GK1177352SQ96192300公開(kāi)日1998年3月25日申請(qǐng)日期1996年2月21日優(yōu)先權(quán)日1995年3月1日發(fā)明者J·P·R·M·A·博斯曼斯申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司